CC BY
519
615.03: 616.36-005.8
и.г. набережнова, с.д. маянская
Казанская государственная медицинская академия
Проблемы догоспитального тромболизиса при инфаркте миокарда и их решение
I
Ирина Геннадиевна набережнова
ассистент кафедры кардиологии и ангиологии
420034, г. Казань, ул. Ленская, д. 10, кв. 44, тел. 8-987-296-90-08, e-mail: [email protected]
Существуют два метода реперфузии миокарда — тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга. Определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Фармакологическая реперфузия наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Дополнительную ценность методу придает возможность использования на догоспитальном этапе. Сегодня активно развивается инвазивная кардиология. В этих условиях догоспитальный тромболизис приобретает новую окраску и является лишь первым шагом на пути к полной реперфузии миокарда или ограничению зоны инфаркта миокарда. К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждая бригада скорой медицинской помощи (СМП), включая фельдшерскую.
Ключевые слова; инфаркт миокарда, догоспитальный тромболизис, ПЧКВ (первичные чрескожные коронарные вмешательства), коронароангиография, скорая медицинская помощь, ТЛТ (тромболитическая терапия), ДГТЛ (догоспитальный тромболизис).
I.G. NABEREZHNovA, S.D. MAYANSKAYA
Kazan State Medical Academy
Problems of prehospital thrombolysis at myocardial infarction and their solutions
There are two methods of reperfusion infarction — thrombolytic therapy (TLT) and angioplasty followed by stenting of coronary arteries. These methods are not mutually exclusive and can complement each other. The determining factor is the time of reperfusion, but no way. Pharmacological reperfusion is the simplest and fastest way to restore blood flow in myocardial infarction. Additional value method gives the possibility of using the pre-hospital. Today is actively developing invasive cardiology. In these circumstances, prehospital thrombolysis gets new color and is only a first step towards a complete reperfusion of the myocardium or restricted areas of myocardial infarction. To thrombolysis in myocardial infarction should be ready to every brigade ambulance (SMP), including a paramedic.
Keywords: myocardial infarction, prehospital thrombolysis, (PPCI) primary percutaneous coronary intervention, coronary angiography, medical emergency assistance, TLT (thrombolytic therapy), PHTL (prehospital thrombolysis).
Эпидемиология и патогенез инфаркта миокарда
По данным Американской ассоциации сердца (AHA), ишемическая болезнь сердца является самой частой причиной смертности и составляет 52% в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний [1 ]. Инфаркт миокарда чаще всего развивается при повреждении поверхности атероматозной бляшки в коронарной артерии, что обнажает субэндоте-лиальный слой, выделяются факторы активации и агрегации тромбоцитов и формируется тромб на разрушенной бляшке. Когда тромб, связанный нитями фибрина, полностью перекрывает артерию, быстро растет очаг некроза миокарда. Инфаркт
миокарда, вызванный полной окклюзией коронарной артерии, развивается через 15-30 минут тяжелой ишемии, а при продолжительности окклюзии более 30 минут возникает необратимое повреждение миокарда [2]. Доказано, что скорость восстановления кровотока при окклюзии инфаркт-связанной артерии — основной фактор, определяющий конечный размер инфаркта миокарда и развитие осложнений. В значительно меньшей степени на эти показатели влияет развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику при полной окклюзии коронарной артерии — достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзированного сосуда, что позволит
сохранить миокард или уменьшить распространение зоны некроза и предупредить развитие сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда.
Фактор времени — ключевой фактор успеха
Существуют два метода реперфузии миокарда — тромбо-литическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга. Во французских регистрах обнаружили, что у пациентов, которым проводился ранний тромболизис на догоспитальном этапе, наблюдаются результаты, сравнимые с первичной ангиопластикой и стентированием. Следовательно, определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Чем раньше начата реперфузионная терапия, тем более эффективным может оказаться результат. Ангиопластика и стентирование требуют значительной технической оснащенности и профессиональной подготовки, этот метод возможен только в специализированных центрах. Существуют данные, которые позволяют констатировать, что если при равных условия по времени первичные чрескожные коронарные вмешательства (ПЧКВ) имеют преимущества перед ТЛТ, то каждые 10 мин. отсрочки ПЧКВ снижают преимущества в выживаемости на 1% [3]. Таким образом, выживаемость после позднего ПЧКВ сравнивается с выживаемостью после ранней ТЛТ. Сокращение времени начала ТЛТ на 1 ч сопровождается снижением 30-дневной летальности на 17% [4].
Фармакологическая реперфузия — использование тром-болитических препаратов — наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Дополнительную ценность методу придает возможность использования на догоспитальном этапе. В условиях активного развития инвазивной кардиологии догоспитальный тромбо-лизис (ДГТЛ) приобретает новую окраску и является лишь первым шагом на пути к полной реперфузии миокарда или ограничению зоны инфаркта. В стационаре в случае неполного восстановления кровотока, по результатам коронаро-ангиографии, в интервале 3-24 часа после начала ДГТЛ необходимо провести коронарное стентирование. При таком подходе ДГТЛ позволяет уменьшить зону нежизнеспособного миокарда, предупредить развитие жизнеугрожающих осложнений и снизить летальность.
Мета-анализ 22 исследований по тромболизису (Boersma et al., 1996), включивший 50 246 пациентов, продемонстрировал очевидную необходимость раннего лечения инфаркта миокарда. Относительное снижение 35-дневной смертности было наибольшим при введении тромболитика в 1 час от появления симптомов и составило 48%. Тромболизис, проведенный на 2-м часу, снижал смертность на 44%, а более позднее растворение тромба давало лишь 20% снижения летальности. Количество спасенных жизней на 1000 пролеченных пациентов при ТЛТ в первые 30-60 минут от появления симптомов составило 6580, ТЛТ к концу 2-го часа спасла 37 пациентов, к концу 3-го часа — 26 пациентов [5].
По данным национального французского регистра по острым инфарктам миокарда FAST-MI [6] (п=1713), ранний ДГТЛ снижал 30-дневную смертность от инфаркта миокарда до 3,0%. При госпитальном тромболизисе и ПЧКВ смертность была 7,3 и 5,0% соответственно. ЧКВ на сроке 3-24 часа после ДГТЛ позволили снизить смертность до рекордно низких значений в 1,4%. Преимущество такого фармакоинвазивного подхода имеет долгосрочные результаты: достоверная разница в снижении риска смерти сохраняется через 6 месяцев и через 1 год наблюдения (регистр USIC 2000). Регистры FAST-IM и USIC 2000 показали, что ранний тромболизис на скорой помощи
с последующим ЧКВ в стационаре позволили снизить также и внутригоспитальную летальность до 3,0%, которая на фоне госпитального тромболизиса или ПЧКВ была в 1,5-2,5 раза выше. Очевидно, это объясняется тем, что ангиопластика и стентирование проходили в группе пациентов, имеющих меньшее количество осложнений и меньшую зону нежизнеспособного миокарда после предварительного раннего тромбо-лизиса, а интервал времени между процедурами не менее 3 часа позволяет избежать геморрагических осложнений.
Результаты Европейских исследований показывают, что среднее время задержки между догоспитальной и госпитальной реперфузией составляет около 1 часа. По данным венского регистра VIENNA [7], в первые 2 часа ПЧКВ получают только 14,6% пациентов, а догоспитальный тромболизис удается выполнить у 50,5% пациентов. Во французском регистре FAST-MI в первые 2-3 часа после появления симптомов частота ПЧКВ составила 8-22%, госпитальный тромболизис — 24-47%, а частота догоспитального тромболизиса — 59-82%. Крупный американский регистр NRMI [8] отразил влияние задержки времени на смертность у различных категорий пациентов: всего 40 мин. задержки реперфузии у пациентов моложе 65 лет с передним инфарктом миокарда и появлением симптомов менее 2 часов назад повышают риск смерти. Считается, что каждые 10 мин. отсрочки ЧКВ снижают выживаемость на 1%, а задержка реперфузии на 60 мин. повышает риск смерти на 17% [11].
В реальной российской практике достичь реперфузии в стационаре методом ПЧКВ или ТЛТ в первые 2 часа практически невозможно из-за задержек, связанных с транспортировкой, состоянием дорог, погодными условиями, загруженностью автомагистралей в часы пик, отсутствием свободной рентгенла-боратории или бригады, трудностей с сосудистым доступом, неопытностью хирургической бригады и т.п. Количество пациентов, которым в первые 90 мин. после развития симптомов можно успеть раскрыть артерию методом ангиопластики, даже по данным западных регистров, не превышает 15%. Ранний догоспитальный тромболизис становится неотъемлемой частью алгоритма оказания помощи пациентам в первые 3-4 часа после появления симптомов как за рубежом, так и в условиях российского здравоохранения.
С появлением фибринспецифичных тромболитиков и стремлением сократить время до реперфузии в медицинскую практику вошло понятие «прерванный инфаркт миокарда» — полное восстановление кровотока. Этот показатель составил 25% для пациентов, получивших лечение тромболитиками в течение 1-го часа, 17-20% в течение 2-го часа, к концу 3-го часа он снижался до 10%. Т.е. тромболизис на догоспитальном этапе приводит к аббортивному течению инфаркта миокарда у каждого 4-5 пациента. Смертность за 30 дней у таких пациентов в 5-6 раз меньше по сравнению со всеми остальными пациентами [9, 10]. К признакам восстановления кровотока относят прямые признаки, по данным коронароангиографии, и косвенные признаки восстановления кровотока. Оценивают проходимость коронарных артерий во время коронароангиографии по классификации TIMI от 0 до III степени. TIMI II-III соответствует восстановлению коронарного кровотока. Из косвенных методов оценки перфузии миокарда наиболее простым и эффективным является контроль динамики комплекса QRST. Быстрое снижение сегмента ST свидетельствует о реперфузии миокарда. Оценивают динамику сегмента ST через 90 и 180 минут. О степени коронарной реперфузии можно судить по скорости и выраженности снижения сегмента ST на 30%, 50% или 70%. При полноценной реперфузии вольтаж зубцов R может сохраниться на прежнем уровне («абортивный» инфаркт миокарда). Другие косвенные признаки восстановления кровотока, как реперфузионные аритмии, динамика биохимических маркеров
некроза миокарда, дают менее достоверное представление о реперфузии [11].
У некоторых больных может наблюдаться восстановление кровотока по крупной магистральной артерии, снабжающей пораженную область, но при этом остается нарушенной микроциркуляция и отсутствует снижение сегмента ST. Это связано с тем, что при реперфузионной терапии (ТЛТ или ЧКВ) микро-эмболы могут забивать периферическое сосудистое русло, потенцировать спастические реакции мелких сосудов и/или продолжающаяся ишемия усиливает интерстициальный отек, неспецифическое воспаление и способствует образованию множественных мелких некрозов миокарда. Возникает так называемый феномен no-reflow — отсутствие снижения сегмента ST при удовлетворительном кровотоке по магистральной артерии (TIMI II-III), снабжающей пораженную область. Вероятность развития осложнений и смертность у таких пациентов сравнимы с пациентами, у которых не проводилась реперфузия. Замечено, что феномен no-reflow реже возникает и менее выражен при раннем восстановлении коронарного кровотока. Каждый час задержки реперфузии, даже в случае успешного открытия артерии, на 16% увеличивает риск «блокады» миокарда на капиллярном уровне (p=0,0005, Gibson, JACC 2004) [12]. Это дополнительный аргумент в пользу раннего тромболизиса на скорой помощи, т.к. ПЧКВ, выполненное через 2-4 часа в стационаре, может восстановить кровоток по магистральной артерии, но это не приведет к клиническому улучшению, если к тому времени миокард заблокирован отеком, воспалением и некрозом.
Догоспитальный тромболизис:
соотношение пользы и риска
Для решения вопроса о применении тромболитиков необходимо поставить диагноз инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ продолжительностью 6-12 часов и оценить противопоказания абсолютные и относительные к проведению ТЛТ. Возможность дистанционной передачи ЭКГ для получения квалифицированной консультации значительно облегчает постановку диагноза на этапе скорой помощи и снимает барьеры перед проведением тромболизиса бригадой скорой помощи любого уровня, включая линейные и фельдшерские бригады.
Абсолютными противопоказаниями к проведению тромбо-лизиса являются внутричерепные кровоизлияния или инсульт неизвестной этиологии любой давности, диагностированные опухоль ЦНС, изменения внутричерепных сосудов или ишемический инсульт за последние полгода, черепно-мозговая травма, серьезная травма или операции за последние 3 недели, желудочно-кишечное кровотечение за последний месяц, подозрения на расслоение аорты и заболевания свертывающей системы. Относительными противопоказаниями являются рефрактерная артериальная гипертензия (систолическое АД более 180 мм рт. ст., диастолическое — более 110 мм рт. ст.), транзиторная ишемическая атака за последние полгода, травматичные реанимационные мероприятия и реанимация, продолжавшаяся более 10 мин., постоянный прием непрямых антикоагулянтов, беременность или первая неделя после родов, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, инфекционный эндокардит, серьезное заболевание печени. Иногда относительными противопоказаниями к тромболизису можно пренебречь в стационаре, где польза перевешивает риск и больше возможностей интенсивной терапии в случае возникновения кровотечения. На догоспитальном этапе значительно меньше возможностей для выхода из экстремальной ситуации и нужно внимательнее относиться к относительным противопоказаниям. При принятии решения о проведении тромболизиса специально разработанные опро-
сники для оценки абсолютных и относительных противопоказаний помогают не забыть ряд факторов, влияющих на риск возникновения кровотечений и принять правильное решение как врачу, так и фельдшеру.
Вторым ограничением к проведению тромболизиса на скорой помощи часто является страх медицинских работников перед реперфузионными аритмиями. Этот страх сильно преувеличен, так как такие аритмии чаще всего непродолжительны, разрешаются самостоятельно, не оказывают существенного влияния на гемодинамику и не являются основанием для ограничения метода. Аритмия, которая возникает по причине тяжелой ишемии миокарда при полной окклюзии коронарной артерии, протекает значительно более злокачественно, часто является жизнеугрожающей, оказывает существенное влияние на гемодинамику, не купируется самостоятельно и усугубляет тяжесть состояния.
Таким образом, для всех пациентов инфарктом миокарда время является важнейшим прогностическим критерием, который подчеркивает необходимость как можно более ранней реперфузии. Поэтому дискуссия о возможности проведения тромболизиса на догоспитальном этапе кардиологическими, врачебными и фельдшерскими бригадами должна перерасти в работу над техническим и материальным оснащением скорой помощи: оснащение электрокардиографами, системой дистанционной передачи ЭКГ, препаратами неотложной помощи, включая наиболее безопасные и простые тромболитики, и повышение образовательного уровня всех бригад скорой помощи. К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждая бригада скорой медицинской помощи (СМП), включая фельдшерскую. Эти положение нашло отражение в международных рекомендациях кардиологов (ACC/AHA [13], Европейского общества кардиологов [14]) и в последней редакции Российских рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST» (2007 г.) [11]. Министерство здравоохранения и социального развития законодательно закрепило возможность ДГТЛ Приказом № 599 от 19.09.2009 (Приложение № 2 «Порядок оказания неотложной помощи населению Российской Федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля»). Согласно Приказу № 599 каждая бригада СМП (специализированная кардиологическая, врачебная, фельдшерская), поставив диагноз «ОКС», должна быть готова к проведению активного лечения больного с инфарктом миокарда: купировать болевой синдром, начать антитромботическое лечение, включая введение тромболитиков при необходимости, при развитии осложнений — нарушения ритма сердца или острой сердечной недостаточности — провести мероприятия по сердечно-легочной реанимации. Т.е. любой бригадой СМП должна быть оказана помощь в полном объеме, установленном стандартом СМП при соответствующих заболеваниях. Должен сохраняться принцип полного обеспечения выполнения всех неотложных лечебно-диагностических действий с запасом на двух больных вне зависимости от состава бригады.
После тромболизиса на догоспитальном этапе и поступления в специализированный стационар пациенту в течение первых суток необходимо провести коронароангиографию и принять решение о необходимости и возможности ангиопластики и стентирования.
Механизм действия тромболитиков
Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина, который расщепляет нестабилизирован-ный фибрин до растворимых продуктов. Плазмин образуется при активации плазминогена под действием активаторов плазминогена. Существуют 2 пути активации плазминогена —
внутренний и внешний. Внутренний путь запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa, превращающим плазминоген в плазмин во всем системном кровотоке. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (tPA), синтезирующегося в клетках эндотелия сосудов. tPA обладает выраженным сродством к фибрину и связывается с ним с образованием тройного комплекса фибрин-плазминоген-tPA. Образование комплекса ведет к превращению плазминогена в плазмин непосредственно на тромбе и протеолитической деградации фибрина. Вторым активатором плазминогена по внешнему пути является активатор урокиназного типа, который в отличие от tPA не имеет сродства к фибрину. Активация плаз-миногена при этом происходит на поверхности клеток эндотелия и форменных элементов крови. Образующийся плазмин живет в кровотоке 0,1 секунду и за это время приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы. Плазмин, циркулирующий в кровотоке, инактивируется а2-антиплазмином. Дополнительным механизмом ограничения фибринолиза является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа, который синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах, моноцитах.
Фармакологическое растворение сгустков крови может быть выполнено с помощью внутривенной инфузии активаторов плазминогена, среди которых в настоящее время выделяют 5 поколений.
Представители I поколения — урокиназа и стрептокиназа — не имеют заметного сродства к фибрину и ведут к системной активации плазминогена.
Представители II поколения — tPA и проурокиназа — обладают сродством к фибрину и активируют плазминоген непосредственно на тромбе.
Представители III поколения получены методами создания рекомбинантных ДНК и химического синтеза биомакромолекул и отличаются от природных форм активаторов плазминогена. К ним относятся модифицированная урокиназа-фибриноген, те-нектеплаза, ретеплаза и ланотеплаза (мутантные формы tPA), саруплаза (мутантная форма проурокиназы), химерные формы активаторов фибриногена, в которых соединяются каталитические части активаторов плазминогена с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков, связывающими и накапливающими тромболитик в зоне тромбоза.
Представители IV поколения получены с помощью комбинации приемов биологического и химического синтеза.
Представители V поколения представляют собой композиции разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем [15].
Тромболитики через призму доказательной медицины
История тромболитической терапии началась в 50-е годы с использования тромболитиков I поколения — стрептокина-зы и урокиназы. Из большого многообразия существующих сегодня тромболитиков практическое применение при инфаркте миокарда получили ограниченное количество препаратов. В первую очередь это связано с объемом доказательной медицины, существующим для каждого из тромболитиков. В нашей стране разрешены к применению при инфаркте миокарда четыре тромболитика — стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза и модифицированная проурокиназа.
Стрептокиназа — первый тромболитик, используемый для лечения инфаркта миокарда. Одним из первых исследований тромболитической терапии было исследование GISSI I (п =
11 806) [16]. На примере применения стрептокиназы была доказана эффективность ТЛТ по сравнению с ее отсутствием, снижение риска смерти составило 18% ^=0,0002, 10,7% и 12% соответственно). Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка, снижает частоту осложнений инфаркта миокарда, смертность и удлиняет продолжительность жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Поздняя реперфузия ишемизированного участка (в интервале 6-12 ч после ангинозного приступа) также вызывает уменьшение некроза миокарда, сохранение сократительной функции и снижение риска осложнений. В результате явного положительного эффекта тромболизиса, дальнейшее изучение и совершенствование ТЛТ происходило в сравнении со стрептокиназой. Наряду с достоинствами хорошо известен ряд недостатков стрептокиназы, которые сегодня ограничивают ее применение в клинической практике. Т.к. стрептокиназу получают из культуры р-гемолитического стрептококка группы ^ она обладает антигенными свойствами. Повторное введение стрептокиназы может вызвать иммунные реакции от легкой эндотоксической, проявляющейся гипотонией, дрожью, тошнотой, до тяжелого анафилактического шока. Готовность к аллергической реакции развивается через 5 дней и может сохраняться в течение всей жизни. Даже при мало-выраженных аллергических проявлениях, наличие антител к стрептокиназе может сопровождаться снижением ее эффективности. Антитела могут присутствовать в крови человека, даже не получившего ранее препарата, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции. Европейское общество кардиологов рекомендует вводить стрептокиназу только 1 раз в жизни [14]. Этот факт является серьезным препятствием для широкого использования тромболитика, т.к. частота повторных инфарктов миокарда составляет около 70% всех инфарктов. Помимо инфаркта миокарда, в анамнезе пациента могли быть тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), леченные стрептокиназой.
Урокиназа — двухцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, выделяемый из мочи человека. Применение урокиназы не получило распространения из-за высокой стоимости препарата, связанной с процессом ее получения и очистки, а также из-за опасности вирусной контаминации. Широкомасштабных исследований с урокиназой не проводилось. Было 2 небольших сравнительных исследования урокиназы с альтеплазой: GUAUS (1988) с участием 246 пациентов и TIMIKO (1998) с участием 618 пациентов. В исследовании GUAUS сравнение урокиназы происходило с 70 мг альтеплазы, что значительно ниже зарегистрированной дозы и поэтому не дает возможности делать достоверных выводов при интерпретации результатов. Исследование TIMIKO, возможное в силу очень небольшой выборки пациентов, не показало достоверных различий между урокиназой и альтеплазой и не послужило плацдармом для дальнейшего изучения урокиназы в лечении инфаркта миокарда и регистрации показаний [15].
Одно из самых крупных исследований в изучении эффективности тромболитической терапии в кардиологии миокарда было исследование GUSTO-1 среди 41 000 пациентов с инфарктом миокарда: сравнение эффективности альтеплазы и стрептокиназы, включая сравнения с одновременным в/в или п/к введением гепарина и приемом аспирина. В группе альтеплазы значительно повышалась частота реканализации инфаркт-связанной артерии в наиболее значимом временном интервале — 90 мин (81,3 и 59% соответственно). К 180-й минуте эффективность становилась практически идентичной. Тем не менее более быстрое восстановление кровотока приводило к значительному снижению смертности среди пациентов, по-
лучивших альтеплазу (совокупно, на 14%). По данным других контролируемых исследований, применение альтеплазы подтверждает повышение выживаемости к 30-му дню заболевания, увеличение фракции выброса левого желудочка на 10-22-й день после развития инфаркта миокарда, снижение риска возникновения осложнений, таких как кардиогенный шок, аритмии, перикардиты.
Дальнейшее исследование тромболитиков привело к появлению ретеплазы [17] — генетически модифицированного tPA с более длительным периодом полувыведения, чем у аль-теплазы, благодаря чему его можно было вводить как двойной болюс. Сравнение ретеплазы со стрептокиназой в исследовании INJECT не показало преимущества в снижении смертности. Сравнение реплазы с альтеплазой не показало клинических преимуществ перед альтеплазой. В России ретеплаза пока не зарегистрирована.
С появлением тенектеплазы, вводимой путем однократного болюса, клиницисты получили тромболитик, который по снижению смертности был эквивалентен альтеплазе, но превосходил ее по профилю безопасности и удобству использования на догоспитальном этапе. Тенектеплаза является генетически модифицированной формой человеческого tPA, полученной с применением рекомбинантной ДНК-технологии, использующей овариальные клетки китайского хомяка. Модификация tPA в трех ключевых положениях привели к образованию молекулы, которая в моделях на животных имеет плазменный клиренс, удлиненный в 4-8 раз, специфичность к фибрину, увеличенную в 14 раз, и в 80 раз большую устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена по сравнению с естественным вариантом активатора плазминогена альтеплазой. Исследования на модели артерио-венозных шунтов кролика показали, что болюс тенектеплазы вызывает 50% лизис в течение одной трети времени, необходимого для инфузии альтеплазы. В сравнение с альтеплазой на модели окклю-зированной артерии тенектеплаза вызывает более быструю и более полную реканализацию без повышения системного синтеза плазмина и усиления периферических кровотечений и снижает риск повторной окклюзии после успешного тромбо-лизиса, т.к. не потенцирует либо потенцирует в незначительной степени коллаген-сенсибилизированную агрегацию тромбоцитов. Клинические исследования показали, что повышение специфичности к фибрину привело к снижению риска тяжелых кровотечений, так как тромболитическая активность ограничивается плазмином на фибриновом субстрате. Устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена позволили применять препарат в виде однократной в/в болюсной инфузии за 5-10 сек. [17].
ASSENT-2 [18,19] — крупное исследование по оценке безопасности и эффективности тенектоплазы и альтеплазы включало 16949 пациентов с острым инфарктом миокарда, которым назначали либо 100 мг альтеплазы, либо 30-50 мг тенектеплазы, дозированной в соответствии с массой тела —
0,50-0,55 мг/кг. Такая схема режима дозирования была изучена в исследованиях TIMI 10B [19] и ASSENT-1 [20] и является идентичной схеме, рекомендованной в инструкции применения тенектеплазы. Результаты исследования показали эквивалентность двух тромболитиков в отношении смертности к 30-му дню и комбинированной конечной точки в виде смертности и нефатального инсульта во всех группах пациентов. Однако значительно более низкий показатель смертности на тенекте-плазе был у пациентов получивших лечение спустя 4 ч от начала симптоматики: достоверное (p=0,018) снижение смертности составило 24% относительно группы получившей альтеплазу (7,0 и 9,2% соответственно). Таким образом, в случае позднего тромболизиса тенектоплаза может быть препаратом выбо-
ра. Это исследование отличалось также тем, что 30-дневная смертность имела наиболее низкий показатель среди всех крупных исследований ТЛТ, что может отражать более эффективное применение сопутствующей антитромботической терапии (аспирин, клопидогрель, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIaIIIb). После терапии тенектеплазой достоверно меньшее количество пациентов (p=0,026) имело осложнения в виде острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip. При оценке безопасности для тенектеплазы и альтеплазы сопоставимы показатели внутричерепных кровоизлияний и фатального инсульта. Однако у тенектеплазы был значительно более низкий показатель случаев крупных нецеребральных кровотечений (26,4% против 28,9%, снижение риска 9%, P<0,0003) и пациенты нуждались в значительно меньшем количестве трансфузий крови (4,3% против 5,5, снижение риска 22%, P=0,0002), чем получавшие альтеплазу. Таким образом, более фибринспецифичная тенектеплаза в дозе, подобранной в соответствии с весом, предполагает преимущества в безопасности перед непрерывной инфузией альтеплазы в лечении острого инфаркта миокарда. К предикатам риска крупных кровотечений в ответ на ТЛТ относят старший возраст, низкую массу тела и женский пол. Преимущество тенектеплазы в безопасности было достаточным и ясным во всех подгруппах пациентов. Знаменательно, что это различие было особенно характерно для подгруппы высокого риска кровотечений — женщин в возрасте старше 67 лет с массой тела менее 67 кг. Вероятно, причинами служат два фактора: более высокая специфичность и схема дозировок в зависимости от веса пациента.
В новом анализе исследований ASSENT-3 [9] и ASSENT-3 PLUS [10] рассмотрено влияние ДГТЛ на частоту прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда. В исследовании ASSENT-3 лечение тенектеплазой проводилось в стационаре и медианное время до лечения составило 162 мин, а общая частота прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда была 13,3%. У пациентов, получивших лечение в течение 60 минут от появления симптомов, частота прерванных инфарктов составила уже 25%. В исследовании ASSENT-3 PLUS лечение тенектеплазой проводилось на догоспитальном этапе и медианное время до лечения составило 115 мин., а общая частота прерванных инфарктов миокарда — 20%. Таким образом, у 1 из каждых 4-5 пациентов с инфарктом миокарда, получивших лечение тенектеплазой в первые 1-2
ч, некроз миокарда не развился. В исследовании ASSENY-3 PLUS 53% пациентов получали терапию в течение двух часов на догоспитальном этапе, что значительно лучше по сравнению с ASSENT-3, в котором только 29% пациентов, проходивших лечение в стационаре, получали терапию в такой же временной интервал. Ранее начало лечения было связано с улучшенными исходами. Смертность за 30 дней в ASSENT-PLUS составила 4,4% среди пролеченных в течение 0-2 ч., 6,2% — среди пролеченных в течение 2-4 ч. и 10,4% — среди пролеченных в течение 4-6 ч. Помимо этого в исследовании ASSENT-3 PLUS не наблюдалось значимых различий в исходах или осложнениях между бригадами неотложной помощи, укомплектованными врачами или парамедиками. Лечение с помощью тенектеплазы в догоспитальных условиях является безопасным и приводит к сокращению времени до начала лечения. Смертность 4,4% среди пролеченных пациентов в интервале 0-2 ч. от начала болевого приступа стала новым рекордом снижения смертности в клинических исследованиях с тромболитиками.
Четвертый тромболитик, зарегистрированный на территории Российской Федерации для лечения ИМ, рекомбинантная проурокиназа. Проурокиназа является одноцепочечным проферментом урокиназы, выделенным в 1977 году из мочи и культуры почек эмбриона человека. Для промышленного про-
изводства препарат получают ДНК-рекомбинантным методом генной инженерии. Проурокиназа обладает большей фибрин-специфичностью, чем стрептокиназа и урокиназа, но уступает по этому показателю альтеплазе и тем более тенектеплазе. Системное воздействие проурокиназы объясняется тем, что в организме она превращается в двухцепочечную урокиназу, которая не обладает фибринспецифичностью. Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Ван де Верф в 1986 году. В последующие годы был проведен ряд сравнительных исследований проурокиназы со стрептокиназой и альтеплазой. В исследование PRIMI (n=402, 1989 г.) сравнивали эффективность проурокиназы и стрептокиназы. Открытие сосуда к 90 мин., через 24 и 36 ч. было сравнимое при большем количестве внутричерепных кровотечений на проурокиназе. Аналогичные результаты получили в более масштабном исследовании COMPASS (n=3089, 1998 г) при сравнимой 30дневной смертности между группами проурокиназы и стреп-токиназы уровень внутричерепных геморрагий в 3 раза был достоверно выше на проурокиназе (0,9 и 0,3% соответственно). В исследовании SESAM (n=473, 1997 г.) сравнивали степень восстановления кровотока, частоту реокклюзий и смертность между проурокиназой и альтеплазой. По степени восстановления кровотока, частоте реокклюзий и частоте геморрагических кровоизлияний препараты были сравнимы. Однако риск смерти в группе проурокиназы был выше на 23,7% по сравнению с альтеплазой (4,7% и 3,8% соответственно). Через год наблюдения эта разница увеличилась до 43,8% относительного риска (6,9 и 4,8% соответственно). Дальнейшие клинические испытания проурокиназы не проводились, и ввиду меньшей безопасности по сравнению со стрептокиназой EMEA не дал разрешения для клинического применения проурокиназы в лечении ИМ. В рекомендациях ACC/AHA проурокиназа также не получила места.
В экспериментальном производстве медико-биологических препаратов Российского кардиокомплекса в 2000 году была создана модифицированная молекула нативной проурокиназы. Исследователи объясняют, что изменение аминокислотной последовательности в молекуле проурокиназы позволило исключить активацию миграции клеток эндотелия, которую может вызывать нативная проурокиназа. Но это никак не повлияло на вторичную структуру молекулы и, соответственно, на ее ферментативные и фибринолитические свойства. Важным результатом модифицирования структуры молекулы стало удлинение периода полувыведения в 3 раза: с 9 до 30 мин. [21]. Стандартные токсикологические исследования показали отсутствие мутагенных, иммуногенных и тератогенных свойств модифицированной проурокиназы. В открытом наблюдении 237 пациентов ИМ получали проурокиназу 20 мг болюсом и далее 60 мг с помощью в/в инфузии в течение 1 часа. Достижение коронарной реперфузии оценивали по двум косвенным признакам: снижение сегмента ST в отведениях ЭКГ через 3 часа более чем на 50% от исходной элевации и достижение пика активности MB-фракции КФК в пределах 16 ч от начала заболевания. Ангиографическая оценка эффективности модифицированной проурокиназы проводилась лишь у 21 пациента и сравнивалась с 30 пациентами, получавшими стрептокина-зу. В исследовании было отмечено, что при введении модифицированной проурокиназы, несмотря на ее относительную фибринспецифичность, имеются признаки системного фибри-нолиза: у 28% больных снижался уровень а2-антиплазмина, а уровень фибриногена составил менее 1 г/л. К сожалению, нет данных крупных многоцентровых исследований модифицированной проурокиназы, не доказана эквивалентность tPA. Через некоторое время после выхода препарата были изменены рекомендации по дозированию с суммарной дозы 80 мг, на дозу 60 мг. Необходимо продолжать дополнительные исследования
и изучения модифицированной проурокиназы, чтобы была возможность сравнить ее с тромболитиками, имеющими место в Международных рекомендациях по лечению ИМ.
Тромболизис или ПЧКВ: критерии выбора
Развитие высоких технологий, таких как ЧКВ, АКШ, позволили добиться положительных результатов в лечении инфаркта миокарда. Централизованное (полное или частичное) обеспечение тромболитиками лечебных учреждений, перераспределение пациентов на догоспитальном этапе в специализированные стационары также дают результаты в виде снижения смертности и инвалидности. Тем не менее, по данным ВОЗ, и в развитых, и в развивающихся странах от 40 до 75% всех пациентов с инфарктом миокарда погибают до поступления в больницу. Наиболее опасной формой инфаркта миокарда — ОКС с подъемом ST, когда происходит полная окклюзия коронарной артерии. В таких случаях уже на догоспитальном этапе должно быть принято решение о тактике реперфузионной терапии, особенно если пациент обратился в первые 3-4 часа от момента появления симптомов. Несмотря на широкое внедрение ЧКВ, роль тромболитиков в спасении жизни пациентов с инфарктом миокарда остается главенствующей и подавляющее число пациентов, особенно в первые часы инфаркта, получают медикаментозную реперфузию, т.к. время, в течение которого больной может быть доставлен в катетеризационную лабораторию, наиболее серьезное препятствие к повсеместному использованию ПЧКВ. Тем не менее у пациентов с более высоким риском смерти предпочтительна инвазивная тактика, например, при развитии кардиогенного шока и острой сердечной недостаточности III и более класса по Killip, у пациентов преклонного возраста и с малой массой тела. Необходимо учитывать и тот факт, что с течением времени тромбы в коронарных артериях уплотняются и становятся более устойчивыми к действию тромболитиков. Поэтому предпочтение ПЧКВ можно отдавать, если с момента заболевания прошло более 3 ч.
Согласно Рекомендациям ВНОК по лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST тромболизис предпочтителен, если:
• прошло менее 3 ч. от появления симптомов и возможна задержка проведения коронароангиографии и ПЧКВ;
• возможная задержка перед коронароангиографией и ПЧКВ свыше 1 ч., особенно при раннем обращении от появления симптомов (транспортировка, организация);
• возможные проблемы с ЧКВ (не работает/занята рентген-операционная, неопытная бригада рентгенохирургов).
Инвазивная стратегия предпочтительна, если:
• доступна рентген-операционная с опытной бригадой;
• тяжелый инфаркт миокарда с сердечной недостаточностью
III класса по Killip;
• есть противопоказания к тромболизису;
• прошло более 3 ч. от возникновения симптомов;
• диагноз инфаркта миокарда сомнителен до проведения коронароангиорафии.
Выбор фармакологической реперфузии не исключает инвазивную стратегию. В первые 3-24 часа после ТЛТ должна быть проведена коронароангиография и в случае необходимости — ЧКВ. Такая тактика получила название фармако-инвазивная стратегия и широко внедряется в мире. Фармако-инвазивный подход получил положительную оценку по результатам исследований и регистров CAPTIM, WEST, GRACIA-2, NORDISTEMI. Применяемая по показаниям комбинация двух методов реперфузии дает дополнительное снижение риска смерти пациентов с инфарктом миокарда.
Заключение
Выбор метода реперфузии и стремление к сокращению задержки реперфузии является важнейшей составляющей алгоритма лечения больных с инфарктом миокарда. От правильности этого решения зависят смертность, инвалидность и качество жизни пациентов. Поэтому выбор должен основываться на четких критериях, а свойства тромболитика для догоспитального этапа лечения инфаркта миокарда должны стремиться к идеалу — простота и быстрота введения, минимальный риск геморрагических и аллергических осложнений, максимальное открытие коронарного кровотока и снижения риска осложнений у всех групп пациентов.
Четкими критериями предпочтения ТЛТ на догоспитальном этапе являются первые 3 часа от появления симптомов инфаркта миокарда и/или возможная задержка реперфузии в стационаре относительно догоспитального этапа на 1 час и более при отсутствии противопоказаний к тромболизису. После ДГТЛ необходимо провести коронароангиографию в первые 3-24 ч. и ЧКВ по показаниям. Критериями выбора на догоспитальном этапе предполагаемой ПЧКВ являются достоверная возможность провести ПЧКВ в первые 2 часа от обращения за медицинской помощью, противопоказания к ТЛТ, более 3 ч. от возникновения симптомов инфаркта миокарда при условии задержки реперфузии методом ЧКВ менее 1 ч., тяжелый инфаркта миокарда с сердечной недостаточность III класса по Killip и сомнительный диагноз инфаркта миокарда.
Из существующих сегодня тромболитиков, тенектеплаза в наибольшей степени приближается к критериям идеального тромболитика — быстрое болюсное введение, наибольшая фибринспецифичность, максимальная устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1-го типа, снижение риска нецеребральных геморрагий, снижение риска возникновения острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip по сравнению с альтеплазой и снижение смертности у пациентов получивших тромболизис позднее 4 ч., а так же отсутствие им-муногенности и доказательная база. Дополнительным плюсом в выборе тромболитика для ДГТЛ являются степень изученности тенектеплазы на догоспитальном этапе и при фармако-инвазивной стратегии лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. AHA Heart Disease and Stroke Statistics — 2007 Update.
2. Arntz, Fibrinolyse News 2003; 1; 5.
3. Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th Edition. Eds. P. Libby, R. O. Bonow, D. Mann, D. P. Zipes, E. Braunwald. Elsevier Saunders, 2008. — P. 1167-1318.
4. Руда М.Я. Организация помощи больным с ОКС на догоспитальном и госпитальном этапах. Доклад на всероссийской конференции «Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности». — Москва, 03.07.2008.
5. Boersma E. et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour Lancet 1996; 348: 771-775.
6. Danchin N., Coste P., Ferrieres J. et al. Comparison of thrombolysis followed by broad use of percutaneous coronary intervention with primary percutaneous coronary intervention for ST-segment — elevation acute myocardial infarction: data from the french registry on acute ST-elevation myocardial infarction (FAST-MI). Circulation. 2008; 118: 268-276.
7. Kalla K., Christ G., Karnik R. et al. Implementation of guidelines improves the standard of care: the Viennese registry on reperfusion strategies in ST-elevation myocardial infarction (Vienna STEMI registry). Circulation. 2006; 113: 2398-2405.
8. Nallamothu B.K., Bates E.R., Herrin J., Wang Y., Bradley E.H., Krumholz H.M. Times to treatment in transfer patients undergoing primary percutaneous coronary intervention in the United States: National Registry of Myocardial Infarction (NRMI)-3/4 analysis. Circulation. 2005; 111: 761-767.
9. Kaul P., Armstrong P.W., Cowper P.A. et al. Economic analysis of the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT-3) study: costs of reperfusion strategies in acute myocardial infarction. Am Heart J. 2005; 149: 637-644.
10. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P.W. et al. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation. 2003; 108: 135-142.
11. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. — Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2007.
12. Gibson, JACC 2004, EHJ (2004) 25, 794-803.
13. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004, Writing Committee. Circulation. 2008; 117: 296-329.
14. ECS Guidelines: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // Eur. Heart J. — 2008. — V. 29. — № 23. — Р 2909-2946.
15. Куприна А.А., Упницкий А.А., Белоусов Ю.Б. Альтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты // Фарматека, 19/20 [96], 2004.
16. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell' Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397-402.
17. Boehringer Ingelheim: Монография по препарату. 2004, Метализе (тенектеплаза).
18. Sinnaeve P.A., Alexander J.B., Belmans A.C. et al. One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: A double-blind, randomized comparison of single — bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST — elevation acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003; 146: 27-32.
19. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al. TNK-tissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. Circulation. 1998; 98: 2805-2814.
20. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A., Houbracken K., McCabe C.H., Berioli S. et al. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT— 1 trial. The ASSENT-1 Investigators. Am Heart J. 1999; 137: 786-91.
21. Староверов И.И. Внутривенная тромболитическая терапия при инфаркте миокарда (обзор) // Терапевтический архив, научнопрактический журнал. — Т. 75. — 10. — 2003.
