CC BY
1531Тромболитические препараты в лечении больных острым инфарктом миокарда
Е.П. Панченко
История тромболитической терапии
С момента первых клинических применений тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) прошло более 40 лет (Fletcher et al., 1958). Следует особо подчеркнуть вклад отечественной школы в развитие тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ). Е.И. Чазов, Г.В. Андреенко в 1961 г., В.М. Панченко в 1964 г., Л.И. Алейникова в 1965 г. опубликовали результаты, показавшие, что введение тромболитического препарата -фибринолизина больным ИМ уменьшает объем поражения миокарда, способствует более быстрому восстановлению ЭКГ и уменьшает смертность. В 1976 г Е.И. Чазов и др. впервые в мире осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ИМ. Решающую роль в развитии ТЛТ сыграли широкое использование коронароангиографии при ОИМ (DeWood et al., 1980; Rentrop et al., 1979), а также морфологические работы Falk (1983) и Davies (1983), убедительно показавшие, что причиной развивающегося ИМ является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Эти работы способствовали организации двух крупных многоцентровых исследований, ставших классическими, так как именно с их помощью была дока-
Елизавета Павловна Панченко -
докт. мед. наук, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
зана эффективность ТЛТ для снижения смертности при ИМ. Одно из них -GISSI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell'Infarto mio-cardico) - было выполнено в Италии и опубликовано в 1986 г.; второе - ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) - было международным, и его результаты стали доступными в 1988 г С начала 90-х годов ТЛТ вошла в перечень обязательных мероприятий при ОИМ.
Механизм действия, оценка эффективности и осложнений тромболитической терапии
Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда (ИМ) должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии (ИСА), а также на борьбу с реокклюзией коронарной артерии. Для растворения тромба, ок-клюзирующего артерию, используют тромболитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии - различные классы анти-тромботических средств: препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов, а также образование и инактивацию ключевого фермента свертывания -тромбина.
Основные компоненты системы фибринолиза представлены на рисунке. Ключевой фермент фибринолиза плазмин, расщепляющий фибрин до мелких фрагментов (ПДФ), образуется из неактивной протеазы плазмино-гена под действием активаторов плаз-миногена тканевого и урокиназного типов. Современные тромболитичес-кие препараты представляют собой
активаторы плазминогена, способствующие переходу плазминогена в плазмин, - активную протеазу, способную расщеплять фибрин до ПДФ, выводящихся из организма органами ретикуло-эндотелиальной системы.
В настоящее время установлено, что эффективность тромболизиса зависит от быстроты его проведения по отношению к началу симптомов ИМ. Опубликованный в авторитетном английском журнале Lancet в 1994 г мета-анализ 9 исследований, включивших 58600 больных, показал, что тромболизис, проведенный в первый час от начала ИМ, спасает 35 жизней, в первые 2-3 ч - 30 жизней, в первые 4-6 ч - 27 жизней, в первые 7-12 ч -21 жизнь на 1000 пролеченных больных. Мета-анализ, проведенный Boersma в 1996 г, продемонстрировал аналогичные тенденции - число спасенных жизней на 1000 пролеченных в первый час от начала ИМ составило 65, а при начале терапии в первые 7-12 ч - всего 21. Таким образом, преимущества раннего тромболизиса безусловны, так как это способствует снижению смертности, а у 40% обрывает процесс развития ИМ. Ранний тромболизис препятствует необратимому повреждению, развитию дисфункции миокарда и внезапной смерти, большая часть случаев которой происходит в первые часы ИМ. Поэтому первый час от начала симптомов ИМ получил название "золотого" часа для проведения тромболизиса.
Эффективность тромболизиса в большей степени проявляется у наиболее тяжелых больных ИМ и возрастает пропорционально увеличению риска смерти. Так, количество спасен-
Система фибринолиза. Сокращения: ТАП - тканевой активатор плазминогена, ПДФ - продукты деградации фибрина-фибриногена, УАП - активатор плазминогена урокиназного типа, ММП - матриксные металлопротеиназы, про-ММП - проформы матриксных металлопротеиназ, ТИМП - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ЭЦМ - экстрацел-люлярный матрикс, ИТАП-1 - ингибитор ТАП.
ных жизней на 1000 пролеченных больных при систолическом артериальном давлении ниже 100 мм рт. ст. и частоте сердечных сокращений выше 100 ударов в минуту - 62, при блокаде ножек пучка Гиса - 49, при переднем ИМ - 37, в то время как при нижнем ИМ - 8; при наличии сахарного диабета - 37, а при его отсутствии - 15.
При безусловном преимуществе раннего тромболизиса поздний тром-болизис, проведенный стрептокина-зой в первые 12-24 ч от начала симптомов ИМ, также способен уменьшить смертность за 5 нед наблюдения на 19% (ISIS-2). По данным исследования LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при позднем тромболизисе тканевым активатором плазминогена (ТАП) смертность за 35 дней наблюдения снижается на 27%. Среди возможных механизмов положительного влияния позднего тромболизиса рассматривают воздействие на электрическую стабиль-
ность миокарда, механизмы ремоде-лирования левого желудочка и возникновения аритмий.
Геморрагические осложнения являются серьезной проблемой тромбо-литической терапии - их частота составляет в среднем около 0,7%, причем 0,4% приходится на наиболее грозные осложнения - геморрагические инсульты. Высказывалось мнение, что наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе, а также использование ТАП в качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска геморрагического инсульта.
Противопоказания к тромболизису разделяют на абсолютные и относительные. К абсолютным относят инсульт, травму или большую операцию, перенесенные в предшествующие 3 нед, кровотечение из желудочно-кишечного тракта в предшествующий месяц, эпизоды геморрагического
диатеза в анамнезе, расслаивающую аневризму аорты. К относительным -преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес, терапию непрямыми антикоагулянтами, беременность, пункцию крупных некомпрессируемых сосудов, травмы после реанимации, рефрактерную артериальную гипертонию (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт. ст.) и недавно проведенную лазеротерапию сетчатки глаза.
Стрептокиназа и альтеплаза (ТАП) - наиболее изученные и применяемые тромболитики
Стрептокиназа - белок, получаемый из р-гемолитического стрептококка группы С. Механизм действия стрептокиназы состоит в образовании эквимолярного комплекса с плазми-ногеном. После этого в результате внутренних превращений в молекуле плазминогена открывается активный
Атм^сферА 1*2001
www.atmosphere-ph.ru
f
I 17
центр, и комплекс стрептокина-за-плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до ПДФ. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется его снижение на фоне тромболизиса. Из-за антигенных свойств стрептокиназа может вызывать анафилактические реакции, частота которых составляет до 0,1%. Стрептокиназу нельзя вводить повторно начиная с 5-го дня от первой дозы и в течение двух последующих лет.
Упомянутые выше исследования 01881-1 и 1818-2 установили, что внутривенное введение 1,5 млн. ед. стрептокиназы в течение 60 мин улучшает прогноз при ИМ. Исследование 01881-1, включившее 12000 больных в первые 12 ч ИМ, обнаружило снижение смертности на 18%, а у больных с тромболизисом, проведенным в первый час от начала ИМ, - на 47%. Эффективность тромболизиса сохранялась в течение 1 года наблюдения и была доказана для больных с передним и распространенным ИМ, а также для лиц старше 65 лет. В исследовании 1818-2, включившем около 17000 больных в первые 24 ч ИМ, снижение смертности в группе больных, получивших стрептокиназу, составило 23%.
Тканевой активатор плазмино-гена (альтеплаза, коммерческое название "Актилизе") представляет собой фермент, синтезируемый эндотелием и способный превращать плаз-миноген в плазмин в присутствии фибрина. Активность ТАП зависит от фибрина, ТАП имеет короткий период полужизни в плазме крови и регулируется специфическим ингибитором ИТАП-1 (см. рисунок). Активация ТАП происходит на поверхности фибрина, при этом образующийся плазмин защищен от действия специфического ингибитора а2-антиплазмина (см. рисунок).
Альтеплаза является в отличие от стрептокиназы фибрин-селективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к лизису тромбы и не вызывает резкого сниже-
ния плазминогена. Кроме того, ТАП -физиологический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойствами. На введение ТАП не вырабатываются антитела, его можно вводить повторно. В отличие от стреп-токиназы ТАП реже вызывает гипотонию и шок. Механизм действия ТАП условно можно разделить на три этапа: 1) ТАП связывается с плазминоге-ном, находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; 2) ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; 3) образующийся плазмин расщепляет фибрин до ПДФ и тем самым разрушает тромб.
В исследовании ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis) в 1988 г. было впервые показано, что применение ТАП в первые 5 ч у больных ОИМ снижает смертность по сравнению с плацебо на 26%. В этом исследовании ТАП вводился в дозе 100 мг за 3 ч. После получения доказательств эффективности ТАП в отношении прогноза больных ИМ в сравнении с плацебо в двух крупных исследованиях GISSI-2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico) и ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) была обнаружена одинаковая смертность при применении ТАП и стрептокиназы у больных ИМ. В дальнейшем в исследовании GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries-I), включившем более 20000 больных ОИМ, у ТАП по сравнению со стрептокиназой были обнаружены преимущества в отношении смертности, которая за 30 дней наблюдения соответственно составила 6,3 и 7,3%; различия сохранялись в течение 1 года, наибольшие преимущества отмечались при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет и при проведении тромболизиса в первые 2 ч от начала ИМ. Особенностью GUSTO-I в отличие от исследований GISSI-2 и ISIS-3 было "ускоренное" введение ТАП с одновременным применением гепарина.
В настоящее время ускоренный режим введения ТАП считается оптимальным при начале лечения в первые
6 ч от начала ИМ. Ускоренное введение представляет собой внутривенное введение 100 мг Актилизе за 90 мин, при этом введение препарата разбивается на три этапа: 1) 15 мг в виде болюса;
2) 50 мг в виде инфузии за 30 мин;
3) 35 мг в виде инфузии за 60 мин. Одновременно с ТАП назначается гепарин: 5000 ед. болюсом до начала терапии ТАП с последующей внутривенной инфузией со скоростью 1000 ед./ч на протяжении 48 ч.
Кроме влияния на смертность важным критерием эффективности тром-болитического препарата является степень восстановления коронарного кровотока в ИСА. В настоящее время для оценки степени восстановления коронарного кровотока пользуются классификацией TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), в соответствии с которой 0-я и 1-я степени восстановления кровотока соответствуют окклюзии ИСА, 2-я и 3-я степени - восстановлению проходимости ИСА, причем оптимальной является 3-я степень, характеризующаяся наличием нормального антеградного кровотока в сегменте, расположенном за стенозом.
В исследовании GUSTO-I было установлено, что чем лучше восстанавливается проходимость ИСА, тем лучше прогноз больных ИМ. В этом же исследовании было показано, что ускоренное введение ТАП с одновременным назначением гепарина и аспирина имеет преимущества перед стрептокиназой в отношении проходимости ИСА. 3-я степень (по TIMI) восстановления кровотока (нормальный антеградный кровоток) за 90 мин была отмечена у 54% больных, получивших ТАП, против 30% больных, получивших стрептокиназу (p < 0,0001). По частоте реокклюзий за 5-7 дней наблюдения группы не различались.
Пути повышения эффективности тромболитической терапии
Известно, что у 10-15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитиков, поэтому важным представляется поиск путей повышения эффективности
тромболизиса при ИМ. Помимо применения тромболизиса на догоспитальном этапе с целью более раннего его начала перспективным представляется поиск новых тромболитических агентов. После определения структуры молекулы ТАП и изучения функции ее различных доменов поиск новых препаратов был связан с созданием рекомбинантных молекул ТАП с отсутствием определенных доменов или с созданием мутантных молекул. Ре-комбинантный активатор плазминоге-на (ретеплаза) отличается от ТАП отсутствием в молекуле трех доменов (Крингл-1, EGF и домена связывания с фибронектином), что, по мнению создателей, обеспечивает препарату меньшее сродство к фибрину на поверхности тромба и большую возможность проникать внутрь тромба. Кроме того, у ретеплазы больше, чем у ТАП, период полужизни, что позволяет ввести препарат быстрее и в меньшей дозировке.
Исследование GUSTO-III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries-III), включившее более 15000 больных в первые 6 ч ИМ, было специально спланировано для сравнения эффективности альтеплазы (ТАП) и ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед альтеплазой в отношении смертности за 30 дней наблюдения, которая соответственно составила 7,47 и 7,24% (p = 0,61). Никаких преимуществ ретеплазы не было обнаружено при отдельном рассмотрении больных в зависимости от локализации ИМ и начала терапии. Стоит отметить, что в группе получавших рете-плазу с началом терапии через 4-6 ч от появления симптомов ИМ отмечалась тенденция к увеличению смертности за 30 дней наблюдения - 9,7 против 7,9% в группе получавших аль-теплазу (р = 0,07). Таким образом, единственным преимуществом рете-плазы оказался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов по 10 ед. с интервалом в 30 мин по сравнению с 90-минутной инфузией альте-плазы.
Тенектеплаза - мутантная форма ТАП с заменой трех аминокислот в различных доменах, приведшей к 8-кратному увеличению периода полужизни по сравнению с ТАП, увеличению специфичности к фибрину и устойчивости к естественному ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1, см. рисунок) - последняя у тенектепла-зы в 200 раз выше, чем у ТАП. Сравнение эффективности тенектеплазы с "золотым" стандартом тромболитичес-кой терапии - ТАП - у больных ИМ проводилось в исследовании ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2), включившем почти 17000 больных в первые 6 ч ОИМ. Тенектеплаза вводилась однократным болюсом в дозе 0,5 мг/кг за 5-10 с, альтеплаза по ускоренной схеме. Все больные получали аспирин и гепарин. По частоте первичной конечной точки, включавшей все случаи смерти за 30 дней, группы полностью совпали, кривые выживаемости для получавших тенектеплазу и альтеплазу за 30 дней наблюдения практически наложились друг на друга. Таким образом, и в случае тенекте-плазы, вопреки ожиданиям, единственным преимуществом по сравнению с альтеплазой оказалось удобство введения препарата.
Среди путей повышения эффективности тромболизиса важным представляется поиск оптимальных комбинаций тромболитиков с препаратами анти-тромбоцитарного действия, такими как ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, клопидогрелем, а также с ингибиторами тромбина (гирудин, гирулог гепарины с низким молекулярным весом). Назначение антитромбоцитарных препаратов и ингибиторов тромбина одновременно с тромболитиками направлено в первую очередь на ограничение роста тромба, а также на создание атромбогенной поверхности после растворения тромба с помощью тром-болитического препарата. Результаты исследования ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen-3), опубликованные в августе 2001 г., подтвердили пре-
имущества двух комбинаций: 1) стандартной дозы тенектеплазы с энокса-парином; 2) половинной дозы тенектеплазы с нефракционированным гепарином (доза, адаптированная к весу больного) и абсиксимабом (12-часовая инфузия) - по сравнению с комбинацией стандартной дозы тенектепла-зы и нефракционированным гепарином: суммарная частота смерти, реин-фаркта и рефрактерной ишемии за 30 дней наблюдения составила для указанных комбинаций соответственно 11,4; 11,1 и 15,4% (р = 0,0001). Проблема резидуального стеноза после тромболитической терапии является чрезвычайно важной, так как частота реокклюзий ИСА в первые 2-3 нед после успешного тромболизиса составляет 8-12%, а в течение 1 года наблюдения - 15-25%.
Выводы
Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Установлено, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели смертности.
Стрептокиназа и альтеплаза (тканевой активатор плазминогена) являются наиболее широко применяемыми тромболитиками. Тем не менее, имеются данные, указывающие на определенные преимущества альтепла-зы перед стрептокиназой, заключающиеся в фибриноспецифичности аль-теплазы, более быстром восстановлении проходимости ИСА, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторно использовать препарат, а также в большей эффективности в отношении снижения смертности. Единственным ограничением для широкого применения альтеплазы в России является стоимость препарата, превышающая стоимость стрептокиназы.
Со списком литературы вы
можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
www.atmosphere-ph.ru
