CC BY
75
ИССЛЕДОВАНИЕ КИСЛОТОНЕЙТРАЛИЗУЮЩЕЙ СПОСОБНОСТИ ГИДРОКСОАЛЮМИНАТА МАГНИЯ
УДК 615.27-074:543.4/.5
© Т. С. Миронычева1, Л. К. Каменек1, Г. Г. Галимов2, Н. В. Терехина1, М. А. Первушкин1
1 Ульяновский государственный университет, Россия, г. Ульяновск
2 ООО «Шпинель», Россия, г. Ульяновск
Ключевые слова:
гидроксоалюминат магния; кислотонейтрализующая способность; рН-метрия; буферирующее действие.
Резюме:_______________________________________
В статье исследована кислотонейтрлизующая способность гидроксоалюмината магния, проведено сравнение скорости нейтрализации и буферирующего действия гидроксоалюмината магния с уже имеющимися антацидними препаратами.
Библиографическая ссылка:_____________________
Миронычева Т. С., Каменек Л. К., Галимов Г. Г., Терехина Н. В., Первушкин М. А. Исследование кислотонейтрализующей способности гидроксоалюмината магния // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2010. — Т. 8, № 4 — С. 34-39.
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы при заболеваниях желудочнокишечного тракта, обусловленных повышенной кислотностью, широко применяются антацидные препараты. Современные антациды представляют собой одну из наиболее распространенных и многочисленных групп лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Традиционно все антациды делят на всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и невсасывающие-ся (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния) [1, 3, 4].
Действие всасывающихся антацидов определяется химической реакцией нейтрализации соляной
кислоты желудочного сока, что дает быстрый, но весьма кратковременный эффект [2]. Между тем, негативным фактором является то, что образующаяся при нейтрализации углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота. Прием всасывающихся антацидов, прежде всего тех, в состав которых входит кальций, может приводить к возникновению так называемого феномена рикошета, когда после приема лекарства вторично повышается выработка соляной кислоты [5, 8].
Невсасывающиеся антациды лишены многих недостатков всасывающихся препаратов, что предопределило их более широкое применение в клинической практике. Действие этих антацидов определяется не только внутрипросветной нейтрализацией соляной кислоты, но и адсорбцией кислоты и пепсина [6]. Хотя, эффект невсасываю-щихся антацидов наступает не столь быстро как у всасывающихся, но он оказывается гораздо более продолжительным. Кроме того, после приема не-всасывающихся антацидов не возникает сильной отрыжки, вздутия живота, алкалоз и феномен «кислотного рикошета». Хороший симптоматический эффект в отношении болей при поражении пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки дает возможность применять эти средства для лечения язв и эрозий верхних отделов пищеварительного тракта [7, 13].
Установлено, что наиболее эффективными являются невсасывающиеся антацидные препараты на основе гидроксида магния и алюминия. Однако применение магний- и алюминийсодержащих препаратов по отдельности менее эффективно по сравнению с их сочетанием. Например, слабительный эффект препаратов магния компенсирует закрепляющий эффект препаратов алюминия. Быстрое начало антацидного эффекта, вызванное гидроксидом магния, пролонгируется длительным
■ Таблица 1. Aнmaцuдныe npenapambi
Название препарата, производитель Состав препарата Рекомендуемая доза, действующее вещество
1 2 3
Ренни Bayer Sante Familiale, Франция Карбонат кальция (680 г) Карбонат магния (80 г) Максимальная суточная доза — 18 табл.
Гастал Pliva, Хорватия Гидроксид алюминия (450 мг) Гидроксид магния (300 мг) 1-2 табл. — 4-6 раз в день
Маалокс таблетки Aventis Pharma, Италия Гидроксид магния (400 мг) Гидроксид алюминия (400 мг) 1-2 табл. — 3-4 раза в день
Тальцид Bayer, Германия Гидроталцит (500 мг) 1-2 табл. — 3-4 раза в день
ГАМ Гидроксоалюминат магния (600 мг) 1-2 табл. — 3 раза в день
действием гидроксида алюминия. Гидроксид алюминия адсорбирует желчные кислоты и пепсин, а гидроксид магния предупреждает высвобождение последнего и повышает резистентность слизистой оболочки желудка. Указанные свойства гидроксида магния и гидроксида алюминия при совместном использовании усиливают защиту слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и качественно улучшают процессы регенерации поврежденной слизистой оболочки под действием комбинированного буферного невсасывающегося антацида [1, 3. 4 ,7].
Большинство применяемых в настоящее время антацидных препаратов представляет собой механические смеси гидроксидов магния и алюминия. Несомненно, что более перспективным представляется использование химически связанных гидроксида магния и алюминия. Таковым является гидрок-соалюминат магния Mg6Al2(OH)18 х 4H2O.
В связи с вышеизложенным был проведен сравнительный анализ in vitro кислотонейтрализующих свойств нового антацидного средства (ГАМ) в сравнении с антацидными препаратами, уже широко используемыми в медицинской практике. Была оценена скорость нейтрализации и буферирующее время, в течение которого рН системы остается выше 3 ед. Установлено время действия ГАМ и оптимальные дозировки, которые поддерживают рН=3-5 ед. желудочного сока, а также изучено влияние ГАМ на кислотность желудочного сока экспериментальных животных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДы ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалом исследования явился синтезированный по методике авторов гидроксоалюминат магния [9] и выпускаемые фармацевтической промышленностью антацидные препараты в форме таблеток. Составы препаратов приведены в таблице 1.
Кислотонейтрализующую способность антацидных средств устанавливали с помощью рН-метрии [10]. Скорость нейтрализации HCl антацидными препаратами устанавливали по изменению рН растворов кислоты в зависимости от времени при постоянной скорости перемешивания. Опыты проводили при 37 °С. В качестве модели желудочного сока с повышенной кислотностью использовали 0,1 н раствор HCl как стандарт, предложенный рядом авторов [13, 14]. Для этого навеску исследуемого препарата (1 таблетку) заливали избытком 0,1 н раствора (250 мл) HCl и замеряли рН при постоянном перемешивании. Измерение рН проводили с помощью иономера универсального ЭВ-74, стеклянного и хлорсеребряного электродов.
Для определения времени действия ГАМ и установления оптимальной дозировки, поддерживающей рН желудочного сока в интервале 3-5, исследуемые дозы гидроксоалюмината магния (0,5 г; 1 г; 1,5 г; 2 г; 3 г) помещали в раствор 0.1 н хлороводородной кислоты объемом 250 мл. Так же была изучена скорость нейтрализации 0,1 н HCl различными дозировками ГАМ и буферирующее время.
В ходе исследований in vivo 18 половозрелых беспородных белых крыс обоего пола (1 : 1) были разделены на три (I, II и III) опытные группы. Животным I, II и III опытных групп в течение 2 месяцев ежедневно перорально вводили ГАМ в концентрациях 0,001 г/кг (терапевтическая доза), 0,01 г/кг (10-и кратное превышение терапевтической дозы) и 0,06 г/кг (60-и кратное превышение терапевтической дозы) соответственно.
Непосредственным объектом исследования послужил химус желудка экспериментальных животных. Животным, голодавшим 16 часов, вводили суточную дозу ГАМ и через 30 минут извлекали содержимое желудка. Для рН-метрии из химуса каждого животного готовили 20 %-й раствор, который центрифугировали 15 минут при 3000 оборотах. Из надосадочной жидкости готовили 2 %-й раствор и измеряли рН.
49 61
Время, мин
■ Рисунок 1. Изменение рН 0,1 н НС1 антацидными препаратами
Эксперимент проводился в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы [11, 12]. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием критерия Стьюдента (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для сравнения эффективности антацидных средств, кислотонейтрализующие свойства которых обусловлены наличием в их составе веществ, принадлежащих к различным химическим классам (карбонатные, алюмо-магниевые препараты), была исследована нейтрализация НС1 одной дозой этих препаратов. При определении скорости нейтрализации 0,1 н НС1 было установлено, что антацидные препараты существенно отличаются как предельными значениями рН, так и скоростью нейтрализации (время достижения рН 3,5 ед). Результаты определения кислотонейтрализующей способности антацидных препаратов представлены на рисунке 1. Так, единичная навеска ГАМ характеризовалась одной из самых низких кислотонейтрализующей способностью. ГАМ достиг точки нейтрализации на 5-й минуте. Однако ГАМ не дает резких пиков рН и удерживает оптимальное значение в течение всего эксперимента. ГАМ представляет собой два химически связанных гидроксида. Поэтому, по мере постепенного высвобождения катионов, более длительно поддерживает рН в оптимальном интервале 3-5. В Тальциде активным веществом выступает гидротальцит формулы Мд6А12(ОН)16 С03 х 4 Н20. Отличие гидротальцита — присутствие в нем карбонат-иона, который способствует быстрому разложению соединения в присутствии соляной кислоты на составные части — гидроксид магния и гидроксид алюминия — за счет выделения углекислого газа. В результате этого
гидроксид магния даже при незначительной передозировке может привести к резкому повышению значения рН до 6,0 и вызвать эффект «кислотного рикошета».
Наиболее выражено снижали кислотность Ренни и Маалокс (до 5,2 и 6 ед. соответственно). Однако скорость нейтрализации кислоты этими антацидами значительно отличалась. Пик нейтрализации препаратом Ренни на 6-й минуте объясняется доступностью карбонатов для нейтрализации НС1. У препарата Маалокс нейтрализация достигается на 4-й минуте. И тот, и другой препараты выходят на границы оптимального рН 3-5 ед. По данным литературы, скорость нейтрализации алюмомагниевых препаратов высокая и составляет 1,5-2 мин., достигая оптимального значения 3-4 ед. Гастал и Тальцид формировали равное значение рН примерно за одинаковое время — 2 минуты. Такой результат можно объяснять различием препаратов как по кислотонейтрализующей способности, так и по доступности кислотонейтрализующих веществ, входящих в состав антацидов (карбонатов магния и кальция, гидроксидов и т. д.) (рис. 2, табл. 2).
Анализ данных проведенного нами исследования показал, что ГАМ обладает выраженными буферными свойствами, т. е. поддерживает рН желудочного сока 3,5-4,5 в течение не менее двух часов. Буфери-рующее время для 0,5 г ГАМ составляет 118 ± 1 мин., исследуемого препарата показало, что для 0,5 г ГАМ оно составляет 118 ± 1 мин., для 1 г — 120 ± 1 мин, для 1,5 г — 120 ± 1 и для 2 г — 120 ± 1. Примечательно, что при введении даже 0,5 г ГАМ уже достигается оптимальный уровень рН (рис. 3, 4, 5, 6) и одновременно не происходит увеличение этого показателя (рН устанавливается в пределах 5,2 ед.) при передозировке (введении 1,5 и 2 г).
При проведении данного исследования акцент в работе был сделан на изучении кислотонейтрализу-
■ Таблица 2. Антацидные препараты
№ п/п Препарат Вид препарата Время достижения рН, мин
рН 3 ед рН 4 ед рН 5 ед
1. Гастал таблетки 1,5 2,5 —
2. Ренни таблетки 2,7 5,3 8,5
3. Маалокс таблетки 1,7 4,5 20
4. Тальцид таблетки 2,5 4,5 —
5. ГАМ таблетки 3 120 —
л
а
1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Время, мин
■ Рисунок 2. Скорость нейтрализации 0,! н HCl антацидными препаратами
■ Рисунок 3. Изменение рН 0,1 н раствора соляной кислоты под действием 0,5 г ГАМ
ющей способности препарата in vitro. Вместе с тем, было исследовано действие ГАМ на рН содержимого желудка лабораторных животных.
После 2-месячного перорального введения ГАМ значение рН химуса желудка у животных I опытной группы существенно меньше (р < 0,05) такового животных II и III опытных групп (рис. 7). Понижение (р < 0,05) кислотности содержимого желудка животных II опытной группы (4,5 ± 0,4) по отношению
■ Рисунок 4. Изменение рН 0,1 н раствора соляной кислоты под действием 1 г ГАМ
к таковому животных I опытной группы (3,43 ± 0,07) мы склонны рассматривать результатом введения дозы ГАМ (0,01 г/кг) в 10 раз превышающую терапевтическую (0,001 г/кг). В то же время, рН химуса у животных III опытной группы (3,66 ± 0,31) оказывается сходным (р > 0,05) с таковым животных I опытной группы, достоверно отличаясь от такового животных II опытной группы (р < 0,05). Отмеченные изменения, на наш взгляд, являются проявлением
4.5 4
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0,5
0
5.5 -| 5 -
— 4.5 -
У 4 -
3.5 -
3 -2.5 -
2 -
1.5 -
1 -
0.5 -
0 -
10 19 28 37 46 55 64 73 82 91 100 109 118
время, мин
9 17 25 33 41 49 57 65 73 81 89 97 105 113
время, мин
■ Рисунок 5. Изменение рН 0,1 н раствора соляной кис- ■ Рисунок 6. Изменение рН 0,1 н раствора соляной кислоты под действием 1,5 г ГАМ лоты под действием 2 г ГАМ
рн
о Ч
3,43 _|_ 3,66
Группы животных
□ Животные I опытной группы ■ Животные II опытной группы
□ Животные III опытной группы"
■ Рисунок 7. Значение рНхимуса у животных I, II и III опытных групп
* — р < 0,05 между животными I и II опытных групп;
" — р < 0,05 между животными II и III опытных групп
адаптации слизистой оболочки желудка (снижение секреции НС1 париетальными клетки фундальных желез) к длительному введению дозы антацидного препарата в 60 раз превышающую терапевтическую.
В связи с изложенным выше заслуживает внимания тот факт, что применение ГАМ во всех дозах сохраняет рН 0,1 н раствора соляной кислоты на оптимальном уровне 3-5 ед. Все значения, полученные в каждой опытной группе являются физиологически нормальными для желудочного сока [3, 4] и сохраняются в течение 2 ч и более.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Кислотонейтрализующая способность и скорость нейтрализации НСІ антацидными препаратами зависят от активности и количества действующих ингри-
диентов, содержащихся в кислотонейтрализующих средствах.
Гидроксоалюминат по своим антацидным и буферным свойствам не уступает современным ан-тацидным препаратам. ГАМ обладает выраженным кислотонейтрализующим действием.
Нейтрализация происходит постепенно за счет химически связанных гидроксидов и ступенчатого высвобождения катионов металлов.
Особенностью данного препарата является то, что гидроксоалюминат получается в наноструктурном виде, с размерами частиц в пределах 10-100 нм. В настоящее время нигде в мире не применяют гидроксоалюминат магния в качестве антацидного средства, это объясняется тем, что его получение и свойства недостаточно исследованы. Следующим этапом наших исследований будет являться дальнейшее изучение свойств гидроксоалюмината магния и изучение его влияния на физиологию лабораторных животных.
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., направление «Физико-химическая молекулярная и клеточная биология», мероприятие 1.3.2 «Проведение научных исследований целевыми аспирантами».
Литература
1. Васильев Ю. В. Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных // Consilium Medicum. — 2002. — Прил. — № 2. — С. 4—10.
2. Горшков В. А. Проблемы функционального исследования желудка в современной гастроэнтерологии // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2002. — № 5. — С. 7-13.
3. Бельмер С. В., Коваленко А. А., Гасилина Г. В. Антацид-ные препараты в современной клинической практике // Доктор.ру. — 2004. — № 4. — C. 19-22.
4. Минушкин О. Н. Современные аспекты антацидной терапии. «Маалокс» в клинической практике. — М.: Рон-Пуленк Рорер — представительство в России. — 1998. 59 с.
5. Конорев М. Р. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике // Consilium Medicum. 2003. Экстравыпуск. — С. 9-11.
6. Маев И. В., Гуревич К. Г. Обзор современных антацид-ных средств // Леч. врач. 2001. — № 9. — С. 58-61.
7. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных препаратов: метод. пособ. // Сост.: С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, А. А. Коваленко. — М.: РГМУ. — 2001. — 32 с.
8. Минушкин О. Н. Антацидные препараты в практике гастроэнтеролога // Рус. мед. журн. — 2004. — № 1. — С. 43-49.
9. Патент России № 2275331 Гидратированный гидрок-соалюминат формулы Mg6Al2 (OH)1f^4H2O и способ его
♦ Информация об авторах
Миронычева Татьяна Сергеевна — аспирант, ассистент кафедры общей и биологической химии.
Ульяновский государственный университет.
Россия, 432000, г. Ульяновск, Л. Толстого, д. 42.
E-mail: mironichewats@rambler.ru
Каменек Людмила Кирилловна — заведующая кафедрой общей и биологической химии, д. б. н., профессор.
Ульяновский государственный университет.
Россия, 432000, г. Ульяновск, Л. Толстого, д. 42.
E-mail: kameneklk@mail.ru
Галимов Геннадий Гильфанович — генеральный директор, к. т. н. ООО «Шпинель».
Россия, г. Ульяновск, 432000, ул. Кирова, 52.
E-mail: spinel52@mail.ru
Терехина Наталья Викторовна — старший преподаватель кафедры общей и биологической химии, к. б. н.
Ульяновский государственный университет.
Россия, 432000, г. Ульяновск, Л. Толстого, д. 42.
E-mail: kelasueva@mail.ru
Максим Андреевич Первушкин — стажер-исследователь управления научными исследованиями.
Ульяновский государственный университет.
Россия, 432000, г. Ульяновск, Л. Толстого, д. 42.
E-mail: Makcumulgu@mail.ru
получения. Заявл. 21.01.2004 г. Заявка №2004102326. Опубл. 27.04.2006 г. БИ № 12.
10. Шептулин А. А., Охлобыстин А. В., Заин У. А. Сравнительная оценка эффективности антацидных препаратов с помощью внутрижелудочной рН-метрии // Клин. мед. — 1999. — № 10. — С. 48-50.
11. Правила проведения работ и использования экспериментальных животных // Приказ МЗ СССР № 755 от 12 августа 1977 г.
12. Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных // Приказ Минвуза № 724 от 13 ноября 1984 г.
13. Покровская А. И., Куваева З. И., Лопатик Д. В. Антацидные препараты, содержащие глицин // Хим.-фарм. журн. 2001. — Т. 35, № 11. — С. 49-50.
14. Спасова Л. Г., Кафеджийски С. К. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro // Хим.-фарм. журн. — 1999. — Т. 33, № 11. — С. 46-47.
15. Рысс Е. С. Вопросы современного лечения ГЭРБ // Новости фармакотерапии. — 2000. — № 7. — С. 32-36.
study of acid neutralizing ability of magnesium hydroxoaluminate
T. S. Mironycheva, L. K. Kamenek, G. G. Galimov,
N. V. Terekhina, M. A. Pervushkin
♦ Summary: The acid neutralizing ability of magnesium hydroxoaluminate, comparison of the rate of neutralization and buffered effects of magnesium hydroxoaluminate with officinal antacid drugs were investigated in the article.
♦ Key words: magnesium hydroxoaluminate; acid neutralizing ability; pH-asymmetry; buffered effects.
Mironycheva Tatjana Sergeevna — Postgraduate Student, Assistant Professor, Department of General and Biological Chemistry. Ulyanovsk State University.
Russia, 432000, Ulyanovsk, Lev Tolstoy Street, 42 E-mail: mironichewats@rambler.ru
Kamenek Ludmila Kirillovna — Head of the Department of General and Biological Chemistry, Doctor of Biological Sciences, Professor. Ulyanovsk State University.
Russia, 432000, Ulyanovsk, Lev Tolstoy Street, 42.
E-mail: kameneklk@mail.ru
Galimov Gennady Gilfanovich — General Director, PhD (Technical Sciences).
Spinel Ltd, Russia,
432000, Ulyanovsk, Kirova Street, 52.
E-mail: spinel52@mail.ru
Terekhina Natalia Viktorovna — Senior Lecturer, Department of General and Biological Chemistry, PhD (Biology).
Ulyanovsk State University.
Russia, 432000, Ulyanovsk, Lev Tolstoy Street, 42.
E-mail: kelasueva@mail.ru
Maxim Andreyevich Pervushkin — postgraduate student, research management.
Ulyanovsk State University.
Russia, 432000, Ulyanovsk, Lev Tolstoy Street, 42.
E-mail: Makcumulgu@mail.ru
