CC BY
36
УДК 615.31+546.06
ИССЛЕДОВАНИЕ КИСЛОТОНЕИТРАЛИЗУЮЩЕИ СПОСОБНОСТИ ГИДРОКСОАЛЮМИНАТА МАГНИЯ
© 2011 г. Т.С. Миронычева, Л.К. Каменек, Л.А. Иванова, Н.В. Терехина, М.Н. Иванова
Ульяновский государственный университет, ул. Л. Толстого, 42, г. Ульяновск, 432000, [email protected]
Ulyanovsk State University, L. Tolstoy St., 42, Ulyanovsk, 432000, [email protected]
Исследована кислотонейтролизующая способность гидроксоалюмината магния, проведено сравнение скорости нейтрализации и буферирующего действия гидроксоалюмината магния с уже имеющимися антацидными препаратами. Наиболее эффективными являются препараты на основе химически связанных гидроксида магния и алюминия. Изучено влияние современных антацид-ных препаратов на кислотность желудочного сока, способность поддерживать рН желудочного сока в оптимальных границах (от 3 до 5,2). Проведена оценка эффективности гидроксоалюмината магния Mg6[Al2(OH)18]x4H2O в сравнении с существующими антацидными препаратами.
Ключевые слова: гидроксоалюминат магния, кислотонейтрализующая способность, рН-метрия, буферирующее действие.
This article investigated the ability of acid-counteractive gidroksoalyuminat magnesium, a comparison of the rate of neutralization and buffered gidroksoalyuminat magnesium with existing antacid drugs. The most effective preparates are drugs based on related chemically magnesium hydroxide and aluminum. The influence of modern antacid drugs to gastric acidity and ability to maintain the pH of gastric juice in optimal limits (from 3 to 5,2) was investigated. The effectiveness of gidroksoalyuminat magnesium Mg3 [Al2 (OH) ¡8] x 4H2 O was evaluated in comparison with existing antacid drugs.
Keywords: gidroksoalyuminat magnesium, acid-counteractive capacity, pH-metry, buffered effects.
В последние годы при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, обусловленных повышенной кислотностью, широко применяются антацидные препараты, представляющие собой одну из наиболее распространенных и многочисленных групп лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Традиционно все антациды делят на всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и невсасы-вающиеся (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния) [1 -3].
Действие всасывающихся антацидов определяется химической реакцией нейтрализации соляной кислоты желудочного сока, что дает быстрый, но весьма кратковременный эффект [4]. Между тем негативным фактором является то, что образующаяся при нейтрализации углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота. Прием всасывающихся антацидов, прежде всего тех, в состав которых входит кальций, может приводить к возникновению так называемого феномена рикошета, когда после приема лекарства вторично повышается выработка соляной кислоты [5, 6].
Невсасывающиеся антациды лишены многих недостатков всасывающихся препаратов, что предопределило их более широкое применение в клинической практике. Действие этих антацидов определяется не только внутрипросветной нейтрализацией соляной кислоты, но и адсорбцией кислоты и пепсина [7]. Эффект невсасывающихся антацидов наступает не столь быстро как у всасывающихся, но он оказывается гораздо более продолжительным. Кроме того, после приема невсасывающихся антацидов не возникает сильной отрыжки, вздутия живота, алкалоза и феномена кислотного рикошета. Хороший симптоматический эффект в отношении болей при поражении пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки дает возможность применять эти средства для лечения язв и эрозий верхних отделов пищеварительного тракта [8, 9].
Установлено, что наиболее эффективными являются невсасывающиеся антацидные препараты на основе гидроксида магния и алюминия. Однако применение магний- и алюминийсодержащих препаратов по отдельности менее эффективно по сравнению с их сочетанием. Например, слабительный эффект препа-
ратов магния компенсирует закрепляющий эффект препаратов алюминия. Быстрое начало антацидного эффекта, вызванное гидроксидом магния, пролонгируется длительным действием гидроксида алюминия, который адсорбирует желчные кислоты и пепсин, а гидроксид магния предупреждает высвобождение последнего и повышает резистентность слизистой оболочки желудка. Указанные свойства гидроксида магния и гидроксида алюминия при совместном использовании усиливают защиту слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и качественно улучшают процессы регенерации поврежденной слизистой оболочки под действием комбинированного буферного невсасывающегося антацида [1-3, 8].
Большинство применяемых в настоящее время ан-тацидных препаратов представляет собой механические смеси гидроксидов магния и алюминия. Несомненно, что более перспективным представляется использование химически связанных гидроксида магния и алюминия. Таковым является гидроксоалюми-нат магния (ГАМ) Mg6Al2(OH)18-4H2O.
Проведен сравнительный анализ in vitro кислото-нейтрализующих свойств нового антацидного средства ГАМ в сравнении с антацидными препаратами, уже широко используемыми в медицинской практике. Оценена скорость нейтрализации и буферирующее время, в течение которого рН системы остается выше 3 ед. Установлено время действия ГАМ и оптимальные дозировки, которые поддерживают рН в интервале 3^5 ед. желудочного сока, а также изучено влияние ГАМ на кислотность желудочного сока экспериментальных животных.
Материал и методы исследования
Материалом исследования явился синтезированный по методике авторов ГАМ [10] и выпускаемые фармацевтической промышленностью антацидные препараты в форме таблеток. Составы препаратов приведены в табл. 1.
Таблица 1
Антацидные препараты
Кислотонейтрализующую способность антацидных средств устанавливали с помощью рН-метрии [11]. Скорость нейтрализации HCl антацидными препарата-
ми устанавливали по изменению рН растворов кислоты в зависимости от времени при постоянной скорости перемешивания. Опыты проводили при 37 °С. В качестве модели желудочного сока с повышенной кислотностью использовали 0,1 н раствор HCl как стандарт, предложенный рядом авторов [9, 12]. Для этого навеску исследуемого препарата (1 таблетку) заливали избытком 0,1 н раствора (250 мл) HCl и замеряли рН при постоянном перемешивании. Измерение рН проводили с помощью иономера универсального ЭВ-74, стеклянного и хлорсеребряного электродов.
Для определения времени действия ГАМ и установления оптимальной дозировки, поддерживающей рН желудочного сока в интервале 3^5, исследуемые дозы гидроксоалюмината магния (0,5; 1; 1,5; 2; 3 г) помещали в раствор 0,1 н хлороводородной кислоты объемом 250 мл. Так же была изучена скорость нейтрализации 0,1 н HCl различными дозировками ГАМ и буферирующее время.
В ходе исследований in vivo 18 половозрелых беспородных белых крыс обоего пола (1:1) были разделены на три (I, II и III) опытные группы. Животным I, II и III групп в течение 2 мес. ежедневно перорально вводили ГАМ в концентрациях 0,001 г/кг (терапевтическая доза), 0,01 (10-кратное превышение терапевтической дозы) и 0,06 г/кг (60-кратное превышение терапевтической дозы) соответственно.
Непосредственным объектом исследования послужил химус желудка экспериментальных животных. Животным, голодавшим 16 ч, вводили суточную дозу ГАМ и через 30 мин извлекали содержимое желудка. Для рН-метрии из химуса каждого животного готовили 20%-й раствор, который центрифугировали 15 мин при 3000 оборотах. Из надосадочной жидкости готовили 2%-й раствор и измеряли рН.
Эксперимент проводился в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы [13,14]. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием критерия Стьюдента (р<0,05).
Результаты исследования
Для сравнения эффективности антацидных средств, кислотонейтрализующие свойства которых обусловлены наличием в их составе веществ, принадлежащих к различным химическим классам (карбонатные, алюмомагниевые препараты), была исследована нейтрализация HCl одной дозой этих препаратов. При определении скорости нейтрализации 0,1 н HCl было установлено, что антацидные препараты существенно отличаются как предельными значениями рН, так и скоростью нейтрализации (время достижения рН 3,5 ед). Результаты определения кислотонейтрали-зующей способности антацидных препаратов представлены на рис. 1. ГАМ характеризовалась одной из низкой кислотонейтрализующей способностью. ГАМ достиг точки нейтрализации на 5-й мин, однако ГАМ не дает резких пиков рН и удерживает оптимальное значение в течение всего эксперимента.
ГАМ представляет собой два химически связанных гидроксида. Поэтому по мере постепенного высвобождения катионов более длительно поддерживает рН (в оптимальном интервале 3^5). В таль-
Название препарата, производитель Состав препарата Рекомендуемая доза, действующее вещество
Ренни (Bayer Sante Familiale, Франция) Карбонат кальция (680 г), карбонат магния (80 г) Максимальная суточная доза -18 табл.
Гастал (Pliva, Хорватия) Гидроксид алюминия (450 мг), гидроксид магния (300 мг) 1-2 табл. 4-6 раз в день
Маалокс, таблетки (Aventis Pharma, Италия) Гидроксид магния (400 мг), гидроксид алюминия (400 мг) 1 -2 табл. 3-4 раза в день
Тальцид (Bayer, Германия) Гидроталцит (500 мг) 1-2 табл. 3-4 раза в день
ГАМ Гидроксоалюминат магния (600 мг) 1-2 табл. 3 раза в день
циде активным веществом выступает гидротальцит Mg6Al2(OH)16 С03*4 Н20. Отличие гидротальцита -присутствие в нем карбонат-иона, который способствует быстрому разложению соединения в присутствии соляной кислоты на гидроксид магния и гидроксид алюминия за счет выделения углекислого газа. Гидро-ксид магния даже при незначительной передозировке может привести к резкому повышению значения рН до 6,0 и вызвать эффект кислотного рикошета.
рН
. / / _V _ _ — 1 J- -/ 4_________
Время, мин
1- гастал; 2- ренни; 3- маалокс; 4 - тальцид; 5 - ГАМ Рис. 1. Изменение рН 0,1 н HCl антацидными препаратами
Наиболее выраженно снижали кислотность ренни и маалокс (до 5,2 и 6 ед. соответственно). Однако скорость нейтрализации кислоты этими антацидами значительно отличалась. Пик нейтрализации ренни на 6-й мин объясняется доступностью карбонатов для нейтрализации HCl. У маалокса нейтрализация достигается на 4-й мин. И тот, и другой препараты выходят на границы оптимального рН 3^5. Скорость нейтрализации алюмомагниевых препаратов высокая и составляет 1,5^2 мин, достигая оптимального значения 3-4. Гастал и тальцид формировали равное значение рН примерно за одинаковое время - 2 мин. Такой результат можно объяснять различием препаратов как по кислотонейтрализующей способности, так и по доступности кислотонейтрализующих веществ, входящих в состав антацидов (карбонатов магния и кальция, гидроксидов и т.д.) (рис. 2, табл. 2).
ьРН
2
fe:
Время, мин
1 г 3 4 5 6 7 S 9 10 11 12 13 14 15 1 - гастал; 2 - ренни; 3 - маалокс; 4 - тальцид; 5 - ГАМ
Рис. 2. Скорость нейтрализации 0,1 н HCl антацидными препаратами
Анализ данных проведенного нами исследования показал, что ГАМ обладает выраженными буферными свойствами, т.е. поддерживает рН желудочного сока 3,5^4,5 в течение не менее 2 ч. Буферирующее время для 0,5 г ГАМ составляет 118±1 мин, 1 г - 120±1 мин, 1,5 г -120±1, 2 г - 120±1. При введении даже 0,5 г ГАМ уже
достигается оптимальный уровень рН (рис. 3) и одновременно не происходит увеличение этого показателя (рН устанавливается в пределах 5,2) при передозировке (введении 1,5 и 2 г).
Таблица 2
Время достижения рН лечебной дозой антацидных средств в форме таблеток
Препарат Время достижения рН, мин
рН 3 рН 4 рН 5
Гастал 1,5 2,5 -
Ренни 2,7 5,3 8,5
Маалокс 1,7 4,5 20
Тальцид 2,5 4,5 -
ГАМ 3 120 -
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
1 10 19 28 37 46 55 64 73 82 91 100 109 118 а
4.5 4
3.5 -
3 2.5 2 1,5 1
0,5 -О
рН
Время, мин
1 10 19 28 37 46 55 64 73 82 91 100 109 11Е б
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
1 10 19 28 37 46 55 64 73 82 91 100 109 118 в
1 9 1 7 25 33 41 49 57 В5 73 81 89 97 1 05 1 1 3
г
Рис. 3. Изменение рН 0,1 н раствора соляной кислоты под действием ГАМ: а - 0,5 г; б - 1; в - 1,5; г - 2 г
5
При проведении данного исследования акцент был сделан на изучении кислотнейтрализующей способности препарата in vitro. Вместе с тем исследовано действие ГАМ на рН содержимого желудка лабораторных животных.
После 2-месячного перорального введения ГАМ значение рН химуса желудка у животных I группы существенно меньше (р<0,05), чем у животных II и III (рис. 4). Понижение (р<0,05) кислотности содержимого желудка животных II опытной группы (4,5±0,4) по отношению к I (3,43±0,07) мы склонны рассматривать как результат введения дозы ГАМ (0,01 г/кг), в 10 раз превышающую терапевтическую (0,001 г/кг). В то же время рН химуса у животных III опытной группы (3,66±0,31) оказывается сходным (р>0,05) с таковым животных I опытной группы, достоверно отличаясь от такового животных II опытной группы (р<0,05). Отмеченные изменения, на наш взгляд, являются проявлением адаптации слизистой оболочки желудка (снижение секреции HCl париетальными клетками фун-дальных желез) к длительному введению дозы антацидного препарата, в 60 раз превышающей терапевтическую.
В связи с изложенным выше заслуживает внимания тот факт, что применение ГАМ во всех дозах сохраняет рН 0,1 н раствора соляной кислоты на оптимальном уровне 3^5. Все значения, полученные в каждой опытной группе, являются физиологически нормальными для желудочного сока [3, 4] и сохраняются в течение 2 ч и более. 6 5 4
рН 3 2 1
0
—I— 4,50
-Т-
3,43 3,66
II*
Группы животных
III**
Рис. 4. Значение рН химуса у животных I, II и III опытных групп: * - достоверные различия данных у животных I и II опытных групп (р<0,05); ** - II и III опытных групп (р<0,05)
Из вышеизложенного можно сделать следующие выводы. Кислотонейтрализующая способность и скорость нейтрализации HCl антацидными препаратами зависят от активности и количества действующих ингредиентов, содержащихся в кислотонейтрализующих средствах.
Гидроксоалюминат по своим антацидным и буферным свойствам не уступает современным антацидным препаратам. ГАМ обладает выраженным ки-слотонейтрализующим действием.
Нейтрализация происходит постепенно за счет химически связанных гидроксидов и ступенчатого высвобождения катионов металлов.
Особенностью данного препарата является то, что гидроксоалюминат получается в наноструктурном виде с размерами частиц в пределах 10 - 100 нм. В настоящее время нигде в мире не применяют ГАМ в качестве антацидного средства, что объясняется тем, что его получение и свойства недостаточно исследованы. Следующим этапом наших исследований будет являться дальнейшее изучение свойств ГАМ и изучение его влияния на физиологию лабораторных животных.
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы, направление «Физико-химическая молекулярная и клеточная биология», мероприятие 1.3.2 «Проведение научных исследований целевыми аспирантами».
Литература
1. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных // Consilium Medicum. 2002. Приложение № 2. С. 4-10.
2. Минушкин О.Н. Современные аспекты антацидной терапии. «Маалокс» в клинической практике. М., 1998. 59 с.
3. Бельмер С.В., Коваленко А.А., Гасилина Г.В. Антацидные препараты в современной клинической практике // Док-тор.ру. 2004. № 4. С. 19-22.
4. Горшков В.А. Проблемы функционального исследования желудка в современной гастроэнтерологии // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. 2002. № 5. С. 7-13.
5. Конорев М.Р. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике // Consilium Medicum. 2003. Экстравыпуск. С. 9-11.
6. Минушкин О.Н. Антацидные препараты в практике гастроэнтеролога // РМЖ. 2004. № 1. С. 43-49.
7. Маев И.В., Гуревич К.Г. Обзор современных антацид-ных средств // Лечащий врач. 2001. № 9. С. 58-61.
8. Методы оценки индивидуальной эффективности ан-тацидных препаратов: метод. пособ. / сост. С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина, А.А. Коваленко. М., 2001. 32 с.
9. Покровская А.И., Куваева З.И., Лопатик Д.В. Антацидные препараты, содержащие глицин // Химико-фармацевтический журн. 2001. Т. 35, № 11. С. 49-50.
10. Пат. России № 2275331. Гидратированный гидроксоалюминат формулы Mg6Al2(OH)18-4H2O и способ его получения. 2 с. Заявл. 21.01.2004. Опубл. 27.04.06. Бюл. № 12.
11. Шептулин А.А., Охлобыстин А.В., Заин У.А. Сравнительная оценка эффективности антацидных препаратов с помощью внутрижелудочной рН-метрии // Клиническая медицина. 1999. № 10. С. 48-50.
12. Спасова Л.Г., Кафеджийски С.К. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro // Химико-фармацевтический журн. 1999. Т. 33, № 11. С. 46-47.
13. Приказ МЗ СССР № 755 от 12 августа 1977 г. «О мерах по дальнейшему совершенствованию форм работы с использованием экспериментальных животных» // Справ.-прав. система «Консультант-Плюс».
14. Приказ Минвуза № 724 от 13 ноября 1984 г. «Об утверждении правил проведения работ с использованием экспериментальных животных». URL://www.msu.bioetika/prikaz-minvus.doc (дата обращения: 20.03.2010).
Поступила в редакцию
19 июля 2010 г.
