CC BY
297
ИССЛЕДОВАНИЕ IN VITRO КИСЛОТОНЕЙТРАЛИЗУЮЩЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТАЦИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Капралов Н. В., Шоломицкая И. А., Гриншпан Д. Д., Невар Т. Н., Савицкая Т. А., Бойко А. В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Учреждение Белорусского государственного университета «НИИ физико-химических проблем», Минск
Одной из основных причин возникновения и широкого распространения таких кислотозависимых заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастродуоденальные язвы, хронический гастрит с эрозиями, является агрессивность желудочного содержимого, нарушение регуляции секреции соляной кислоты (HCl). В настоящее время в лечении этой патологии широко используются ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-ре-цепторов гистамина и антацидные препараты.
Антацидные средства известны уже более 100 лет. Из-за нежелательных побочных явлений, недостаточного буферного действия в отдельные периоды они утрачивали свое значение. Появление на фармацевтическом рынке современных антацидных средств, обладающих большей кислотонейтрализующей активностью и продолжительностью действия, вновь позволяет широко использовать их в лечении заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта. Действие антаци-дов связано с тем, что в просвете желудка препарат быстро адсорбирует HCl, а затем ее нейтрализует. Современное достоинство антацидных препаратов — быстрое уменьшение интенсивности боли и изжоги — позволяет использовать их в виде симптоматической терапии. В качестве ингредиентов в состав современных антацидных средств входят гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид и фосфат алюминия, цитрат, карбонат, оксид и гидроксид магния.
Основными характеристиками антацидов являются скорость их действия и эффективность нейтрализации HCl, которые можно оценить in vitro по значениям кислотонейтрализующей способности (КНС), определяющей общее количество кислоты, нейтрализуемой в течение одного часа при 37 °С, скорости нейтрализации и буферирующего времени, в течение которого рН системы остается выше 3 ед.
Цель исследования — провести сравнительное изучение кислотонейтрализующих свойств антацидных препаратов, как широко используемых в медицинской практике, так и новых антацидных средств, содержащих активированный уголь, разработанных
в лаборатории растворов целлюлозы и продуктов их переработки НИИ физико-химических проблем Белгосуниверситета (НИИ ФХП БГУ).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе использовали выпускаемые фармацевтической промышленностью антацидные препараты в форме таблеток, порошков и суспензий, а также новые комбинированные с активированным углем (АУ) экспериментальные таблетки антацид-1 и антацид-2, полученные с использованием нового водорастворимого производного целлюлозы методом тритурационного прессования на лабораторной установке. Составы препаратов приведены в табл. 1.
КНС антацидных средств устанавливали методом обратного титрования по упрощенному методу Рэхайса. Для этого навеску исследуемого препарата заливали избытком 0,1 н раствора НС1 и нагревали до спокойного кипения в течение 10 - 20 мин с целью удаления углекислого газа из реакционной смеси. Затем охлажденный раствор оттитровывали раствором гидроксида натрия с индикатором фенолфталеином. При невозможности фиксации точки эквивалентности (в случаях исследования Антацид-1 и Антацид-2, содержащих АУ, мешающий визуальной фиксации точки эквивалентности) использовали потенциометрическое титрование.
Расчет кислотонейтрализующей способности проводили по формуле (1):
V . N -V . N
КНС = HCl HCl ' NaOH iv NaOH
m
где V" — объем кислоты, добавленной к навеске
препарата, мл;
ЛТНС1 — нормальность соляной кислоты, мг-экв/ мл;
V — объем щелочи, используемой для титрования избытка кислоты, мл;
^ыаОН — нормальность щелочи, мг-экв/мл; т — масса навески антацидного препарата, г.
Таблица І
ИССЛЕДОВАННЫЕ АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Название, производитель Состав Рекомендуемая доза
Антацид-1, НИИ ФХП БГУ Карбонат кальция 186 мг карбонат магния 21 мг АУ 83 мг 2 - 3 табл. 3 раза в день
Антацид-2, НИИ ФХП БГУ Карбонат кальция 63 мг карбонат магния 7 мг АУ 111 мг 4 - 5 табл. 3 раза в день
Ренни, «Ф. Хоффман — Ля Рош Лтд», Швейцария Карбонат кальция 680 мг карбонат магния 80 мг сахароза 475 мг Максимальная суточная доза - 16 табл.
Andrew’s Antacid, Sterling Health, Ирландия Карбонат кальция 600 мг карбонат магния 125 мг Не более 12 табл. в день
Гастрацид, Natur Produkt, Франция Альгельдрат 400 мг магния гидроксид 400 мг 1 - 2 табл. 2 - 3 раза в день
Гастал, Pliva, Хорватия Алюминия гидроксида-магния карбонат гель высушенный 450 мг магния гидроксид 300 мг 1 - 2 табл. 4 - 6 раз в день
Алмагель, Балканфарма, Болгария Гидроокись алюминия 300 мг гидроокись магния 100 мг сорбитола 800 мг 1 - 3 дозировочные ложки 3 - 4 раза в сутки
Фосфалюгель, Yamanouchi, Нидерланды Состав пакетика: гель фосфата алюминия 10,4 г сорбитол 4,48 г Внутрь по 1 - 2 пакетика 2 - 3 раза в день
Гелусил-Лак, Хемофарм, Югославия 1 г порошка содержит: алюминий- магний-силикат в форме гидрата (сималь-драт) 156 мг Несколько раз в день по пакетику
Смекта, Beaufour Ipsen International, Франция Состав пакетика: диокаэдрический смектит 3 г Взрослым — по 3 пакетика в сутки
Маалокс, Rhone-Poulenc Rorer, Франция Состав пакетика: альгельдрат (алюминия гидроксид) 525 мг магния гидроксид 600 мг Столовую ложку или пакетик 3 раза в день
Скорость нейтрализации НС1 антацидными препаратами устанавливали по изменению рН растворов кислоты в зависимости от времени при постоянной скорости перемешивания. Опыты проводили при 37° С. В качестве модели желудочного сока с повышенной кислотностью использовали 0,1 н раствор НС1 как стандарт, предложенный рядом авторов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты определения кислотонейтрализующей способности карбонатсодержащих антацидных средств представлены в табл. 2, из данных которой следует, что количество кислоты, нейтрализуемое единичной навеской препарата, зависит от процентного содержания карбонатов в изуча-
емых антацидах. Так, единичная навеска Антаци-да-2 характеризуется самой низкой кислотонейтрализующей способностью. Однако значение КНС, полученное отношением количества нейтрализованной навеской препарата кислоты к массе карбонатов щелочноземельных металлов, содержащихся в ней, оказалось для Антацида-2 наибольшим. Это может быть обусловлено дополнительным связыванием кислоты АУ, водная суспензия которого имеет рН 9 - 11 ед. Ранее проведенные исследования таких алюмомагниевых антацидов, как Маалокс, Гастал, Алмоль и Алмагель, показали, что данные препараты характеризуются более низкими значениями КНС (2,7 - 3,0 ммоль НС1/г) по сравнению с изученными карбонатсодержащими препаратами.
При определении скорости нейтрализации кислоты было установлено, что антацидные препараты существенно отличаются как предельным
экспериментальная гастроэнтерология
experimental gastroenterology
ю
Таблица 2
КИСЛОТОНЕЙТРАЛИЗУЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬ АНТАЦИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Название Wкарбонатов, % КНС, ммоль HCl I г препарата КНС, ммоль HCl I г карбонатов
Aнтацид-1 6G,9 l2,l ± G,2 l9,8 ± G,3
Ренни 5б,7 ll,2 ± G,2 l9,G ± G,3
Andrew’s Antacid 48,3 9,2 ± G,2 l9,G ± G,3
Aнтацид-2 3l,8 б,7 ± G,2 2l,l ± G,3
значением рН, так и скоростью нейтрализации (время достижения рН 3,5 ед). Наиболее выражено снижают кислотность карбонатсодержащие препараты Антацид-1 и Ренни, повышая рН до 6 - 7 ед (рис. 1). Однако скорость нейтрализации кислоты этими антацидами значительно отличается. Так, Антацид-1 повышает рН системы до 3,5 ед в течение первой минуты реакции, в то время как ренни — за 6 - 7 мин. Такие средства, как Антацид-2, Andrew's antacid и гелусил-лак, практически не оказывали влияния на значение рН, равновесное значение которого не достигало 3,5 ед за все время проведения эксперимента. Причиной этого, вероятнее всего, является низкое содержание кислотонейтрализующих компонентов в составе антацидов (Антацид-2 и Гелусил-лак) или плохая распадаемость таблеток Andrew's Antacid и, как следствие, недоступность карбонатов для нейтрализации HCl. По данным литературы, скорость нейтрализации алюмомагни-евых препаратов высокая и составляет 1,5 - 2 мин, однако, наивысший рН достигает лишь значений 3 - 4 ед (рис. 2). Равное значение рН формируется в присутствии Гастала, но время достижения рН 3,5 ед при этом составляет 3 - 4 мин (рис. 1). Такие результаты можно объяснять различием препаратов как по кислотонейтрализующей способности, так и по доступности кислотонейтрализующих веществ, входящих в состав антацидов (карбонаты кальция и магния, гидроксиды и т. д.).
Руководствуясь данными А. Г. Стромберг, Д. П. Семченко, была рассчитана максимальная скорость нейтрализации ионов H30+ (Vmax), которая
может служить количественной характеристикой доступности карбонатов для кислоты. Для этого значения рН, полученные при нейтрализации 50 мл 0,1 н НС1 навесками препаратов, содержащих 0,5 г карбонатов кальция и магния, пересчитывали в значения активности ионов Н30+ по формуле (2):
pH = - ^ А(Н30+)
где А (Н30+) — активность ионов Н30+, моль / л.
Дифференцируя зависимость А(И30+) = f (t), получили значения скорости нейтрализации ионов
с1А{НъО+)
н3о+-
dt
Дифференцирование осуществлялось с помощью программы Microcal ™ Origin® (Version: 6.1).
Результаты определения максимальной скорости нейтрализации ионов H30+ антацидными препаратами в порошках и таблетках приведены в табл. 3.
В соответствии с данными, приведенными в этой таблице, максимальная скорость нейтрализации H3O+ больше в том случае, когда исходные препараты берутся в виде порошков, что объясняется увеличением поверхности, на которой протекает гетерогенная реакция нейтрализации. При сравнении различных карбонатсодержащих препаратов установлено, что скорость нейтрализации HCl препаратами Антацид-1 и Антацид-2, на порядок превышает таковую у Ренни и Andrew’s
Таблица З
МАКСИМАЛЬНАЯ СКОРОСТЬ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ИОНОВ Н30+ АНТАЦИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
(ПОРОШКИ И ТАБЛЕТКИ)
Препарат Масса* Vmax x102, Время достижения
препарата, г моль Іл^мин Vmax, мин
порошки таблетки порошки таблетки порошки таблетки
Aнтацид-1 G,8l G,8l 5,G 3,б G,25 G,25
Aнтацид-2 l,54 l,54 4,5 2,8 G,25 G,25
Ренни G,84 G,84 G,6 G,4 l - 2 l - 2
Andrew’s Antacid l,GG l,GG G,5 G,3 G,5 - 2 G,5 - 5
сч
1
* Масса препарата, в котором содержится 0,5 г карбонатов щелочноземельных металлов.
Таблица 4
ВРЕМЯ ДОСТИЖЕНИЯ РЬ ЛЕЧЕБНОЙ ДОЗОЙ АНТАЦИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ* ПРИ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ 50 МЛ 0,1 Н Н^
Препарат Вид Время достижения рН, мин
препарата РН 3 ед рН 4 ед рН 5 ед
Алмагель Суспензия 0,3 0,8 10,0
Антацид-1 Таблетка 0,5 0,8 1,0
Маалокс Суспензия 0,7 1,3 2,6
Гастал Таблетка 1,2 2,0 4,4
Ренни Таблетка 2,8 3,4 4,0
Andrew’s antacid Таблетка 11,0 14,5 18,5
Гефал Гель 15,5 — —
Гастрацид Таблетка 17,0 29,0 56,5
* При нейтрализации НС1 одной дозой препаратов Антацид-2, Гелусил-лак и Фосфалюгель рН 3 ед не был достигнут в течение всего эксперимента.
Antacid. Это связано с присутствием в составе экспериментальных таблеток водорастворимого производного целлюлозы, быстро диспергирующего исследуемые образцы, что приводит к увеличению скорости реакции и, вероятно, к быстрому проявлению кислотонейтрализующего эффекта. Полимер на основе целлюлозы ускоряет диспергирование препарата. Это подтверждается тем, что при проведении эксперимента распад таблеток Антацид-1 и Антацид-2 наблюдался за 1 - 2 мин, в то время как Ренни — только за 30 - 60 мин, а таблетка Andrew’s Antacid вообще не растворилась до конца эксперимента.
Для сравнения эффективности антацидных средств, кислотонейтрализующие свойства которых обусловлены наличием в их составе веществ, принадлежащих к различным химическим классам (карбонатные, Al/Mg-содержащие антациды), была исследована нейтрализация HCl одной дозой этих препаратов. В качестве одной дозы бралась одна
таблетка для таблетированных препаратов, содержимое одного пакетика для гелей, а также 5 мл суспензий Алмагеля и Маалокса. Результаты исследования эффективности антацидов приведены в табл. 4.
Согласно данным, приведенным в табл. 4, наивысшая скорость нейтрализации одной дозой препарата наблюдается у антацидов в виде суспензии (Алмагель, Маалокс), а также у Антаци-да-1. Последний факт можно объяснить высокой кислотонейтрализующей способностью экспериментального препарата и его быстрой диспергируе-мостью в воде и водных растворах кислот. При этом необходимо обратить внимание, что содержание действующего вещества в одной дозе Антацида-1 значительно меньше, чем в других исследуемых лекарственных препаратах.
Определение in vitro буферирующего времени экспериментальных препаратов показало, что для 0,5 таблетки Антацид-1 оно составляет
t, МИН
Рис. 1. Изменение рН при нейтрализации 50 мл 0,1 н HCl 0,5 г антацидных препаратов: 1 — Антацид-1, 2 — Ренни, 3 — Антацид-2, 4 — Andrew’s Antacid, 5 — Гелусил-лак, 6 — Гастал
Рис. 2. Скорость нейтрализации 0,1 н HCl антацидными препаратами: 1 — Маалокс, 2 — Алмоль, 3 — Алмагель,
4 — Глималь, 5 — Глиаль
экспериментальная гастроэнтерология
experimental gastroenterology
Рис. 3. КомпьютернаярН-грамма больной А.
Первая проба с Ренни в 11:14 ч., вторая — с Антацид-1 в 11:57 ч.
15 ± 1 мин, для целой — 28 ± 2 мин. Для Антаци-да-2 указанное время равнялось 7 ± 1 и 13 ± 1 мин соответственно.
Исследование in vivo, проведенное у больных с кислотозависимыми заболеваниями, позволило оценить сравнительную продолжительность още-лачивающего действия карбонатных антацидных средств, в том числе и опытных препаратов, содержащих АУ. Оценку кислотонейтрализующего действия осуществляли компьютерной системой «Гастроскан-24» (НПП «Исток-Система», Россия), позволяющей проводить непрерывный контроль интрагастрального рН в различных отделах желудка в период действия препарата. На рис. 3 представлена компьютерная рН-грамма больной А., страдающей дуоденальной язвой. При проведении исследования выполнены две фармакологические пробы: первая — с Ренни, вторая — Антацид-1. При пробе с 2 таблетками Ренни продолжительность действия (время от начала повышения рН до возвращения к исходному уровню) в теле желудка составила 19 мин. При приеме 2 таблеток Антацид-1 ощелачивающее действие препарата продолжалось
ЛИТЕРАТУРА
1. Алимова, И. С. Сравнительная эффективность современных схем лечения секретолитическими и антихеликобактерными средствами язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по данным интрагастрального рН-мониторирования / И. С. Алимова // Авто-реф. дисс. ... канд. мед. наук. 2001.
2. Васильев, Ю. В. Язвенная болезнь: патологические аспекты
и медикаментозное лечение больных / Ю. В. Васильев // Consilium Medicum. 2002. Прилож. 2. С. 4-10.
3. Горшков, В. А. Проблемы функционального исследования желудка в современной гастроэнтерологии / В. А. Горшков // Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2002. № 5. С. 7-13.
4. Гриневич, В. Б. Кислотно-основное состояние крови у больных язвенной болезнью на фоне лечения ингибиторами желудочной секреции и антацидами / В. Б. Гриневич, О. А. Саблин, Ю. Л. Успенский // Экперим. клин. гастроэнтерол. 2002. № 3. С. 44-45.
5. Конорев, М. Р. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике / М. Р. Конорев // Consilium Medicum. 2003. Экстравыпуск. С. 9-11.
6. Маев, И. В. Обзор современных антацидных средств / И. В. Маев, К. Г. Гуревич // Лечащий врач. 2001. № 9. С. 58-61.
7. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных препаратов: Метод. пособ. / Сост.: С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, А. А. Коваленко. — М.: РГМУ, 2001. — 32 с.
28 мин. При этом необходимо отметить, что количество карбонатов кальция и магния, поступивших в организм больного в составе Ренни, в несколько раз больше, чем при приеме препарата Антацид-1.
Выполняя настоящее исследование, мы не ставили перед собой цели in vivo сравнивать эффективность действия различных антацидных препаратов, но обратили внимание на то, что продолжительность ощелачивающего действия среднетерапевтической дозы Антацид-1 и Антацид-2 превышала таковую в сравнении с другими карбонатсодержащими препаратами.
На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что КНС и скорость нейтрализации соляной кислоты антацидными препаратами зависят от активности и количества действующих ингредиентов. Так, наиболее высокие значения КНС характерны для карбонатсодержащих анта-цидов, в том числе для экспериментальных таблеток Антацид-1 и Антацид-2. Это обусловлено дополнительным связыванием соляной кислоты активированным углем. Следует отметить, что активированный уголь в этих препаратах находится в модифицированной форме и образует в жидкой фазе мелкодисперсные кинетически устойчивые суспензии с высокой удельной поверхностью и соответственно адсорбционной активностью. Для этих средств характерна и более высокая скорость нейтрализации, что может быть обусловлено присутствием в составе Антацид-1 и Антацид-2 нового водорастворимого производного целлюлозы, способствующего быстрому самопроизвольному диспергированию препаратов и повышению доступности нейтрализующих веществ.
8. Минушкин, О. Н. Антацидные препараты в практике гастроэнтеролога / О.Н. Минушкин // Рус. мед. журн. 2004. № 1. С. 43-49.
9. Покровская, А. И. Антацидные препараты, содержащие глицин / А. И. Покровская, З. И. Куваева, Д. В. Лопатик // Химико-фармацев-тич. журн. 2001. Т. 35, № 11. С. 49-50.
10. Современные аспекты антацидной терапии. Маалокс в клинической практике / Под ред. О. Н. Минушкина. — М.: Рон-Пуленк Рорер — представительство в России, 1998. — 59 с.
11. Спасова, Л. Г. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro / Л. Г. Спасова, С. К. Кафеджийски // Химико-фармацевтич. журн. 1999. Т. 33, № 11. С. 46-47.
12. Стромберг, А. Г. Физическая химия / А. Г. Стромберг, Д. П. Сем-ченко. — М.: Высшая школа, 1999. — 527 с.
13. Шептулин, А. А. Сравнительная оценка эффективности анта-цидных препаратов с помощью внутрижелудочной рН-метрии / А. А. Шептулин, А. В. Охлобыстин, У. А. Заин // Клинич. мед. 1999. № 10. С. 48-50.
14. Puscas, Y. Histamine, gastrin and acethilcholine stimulate gastric secretion in parallel with activation of carbonic anhydrates in parietal cell in vitro studies / Y. Puscas // Gut. 1999. Vol. 45. P. 96.
15. The Pharmacopoeia of Japan. 12th ed. English Version. Ministry of Health and Welfare, 1991. P. 26.
- Japan: The
