CC BY
6
УДК 613.63:547.52/.59
А. В. Любимов, Н. Е. Айнбиндер
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА — АКТИВНОСТЬ ДЛЯ ПРОГНОЗА ЭМБРИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОЛА
Пермский медицинский институт
Зависимость химическая структура — биологическая активность применяется для прогнозирования гигиенических регламентов веществ, обладающих главным образом неспецифическим действием [4].
Однако в отечественной и зарубежной литературе накапливаются данные о зависимости эмбриотоксического и тератогенного действия химических веществ различных классов от их строения [1, 2, 5—9].
К сожалению, выявленная в этих работах зависимость носит чисто качественный характер, а строение молекулы описывается лишь по ее внешнему виду и наличию тех или иных функциональных групп.
Целью настоящего исследования являлось установление возможности прогнозирования недействующих концентраций по эмбриотоксиче-скому эффекту с помощью физико-химических и электронно-ядерных свойств для галогенопроиз-водных бензола. Вещества этого класса широко используются в народном хозяйстве и имеют большую перспективу использования.
В табл. 1 представлены минимальные эффективные (пороговые) и недействующие по эмбрио-токсическому эффекту концентрации при круглосуточном ингаляционном воздействии бром- и
фторзамещенных бензола на белых крыс в те-чеиие всей беременности. Нами проведен корреляционный и регрессионный анализ связи этих концентраций с квантово-химическими и физико-химическими свойствами, а также показателями острой токсичности (СЬ5о) бром- и фторпроиз-водных бензола. Квантово-химические параметры этих веществ рассчитаны на ЭВМ ЕС-1030 методом молекулярных орбит в приближении линейной комбинации атомных орбит Хюккеля. Исг пользовались 4 энергетических параметра: энергия высшей заполненной (донорной) и низшей свободной (акцепторной) молекулярных орбит, энергия возбуждения (АХ), энергия резонанса — и 3 электрических: максимальный суммарный заряд на атоме углерода бензольного кольца, не связанного с заместителями, разность сумм за- в рядов атомов углерода бензольного кольца бром (фтор) бензола и его производных (Д<3), максимальный индекс свободной валентности атомов углерода бензольного кольца (Л^тах) Использовались также следующие физико-химические свойства соединений: молекулярная масса, температура плавления, температура кипения (в градусах Кельвина), плотность вещества; дипольный момент, молекулярная рефракция (МЯ) и ст-константа Гаммета. Последние 3 параметра отражают электронно-ядерную структу-
Таблица 1
Токсикологические, физико-химические и электронно-ядерные свойства галогенозамещенных бензола
Л"» п/п Вещество Концентрат!«, мг/м3 С1.„„. мг/л гипп> к |20| ^тах АХ 1 АР 1
наименьшая эффективная недействующая
1 Бромбензол 0,03 0,3 14,0 429 0,000 8,88 0,4019 1,946 0,0000
2 о-Бромфенол 0,03 0,15 1,02 467 0,890 11,73 0,4210 1,782 0,0740
3 м-Нигробромбензол 0,01 0,10 0,11 530 0,710 16,24 0,4499 1,350 0,1401
4 м-Бромтолуол 0,07 0,30 2,03 457 0,069 14,53 0,4150 1,860 0,0461
5 о-Бромтолуол 0,30 1,00 2,84 455 0,292 14,53 0,4116 1,851 0,0451
6 о-Броманизол 0,04 1,00 0,94 493 0,109 16,75 0,4253 1,668 0,0925
7 п-Броманизол 0,05 0,30 1,44 496 0,268 16,75 0,4255 1,651 0,0924
8 2,4-Дибромтолуол 0,20 1,00 — 467 0,221 23,41 0,4114 1,817 0,0560
9 2,4-Дибромфенол 0,34 1,00 0,08 512 1,280 20,61 0,4208 1,752 0,0740
10 Фторбензол 3,60 36,0 45,0 358 0,000 0,92 0,4068 1,923 0,0000
11 п-Фторанизол 0,90 9,00 32,0 427 0,265 8,79 0,4254 1,630 0,0990
12 м-Фторанизол 0,90 9,00 41,6 431 0,115 8,79 0,4279 1,624 0,0940
13 о-Фтортолуол 1,90 19,00 60,0 387 0,292 6,57 0,4110 1,849 0,0440
Примечание. Эмбриотропное действие и СЬ50 фторпроизводных бензола изучено Л. Д. Киреенко. р — уровень достоверности; I — критерий Стьюдента; п — число веществ; ОБУВ в уравнении 2 выражен в миллиграммах на 1 м3, в остальных уравнениях — в миллимоль на 1 л, СЬ50 — в миллиграммах на I л.
Таблица 2
Уравнения для определения недействующих по эмбриотоксическому эффекту концентрации бром- и фторзамещенных
бензола
г±тг р t п
фторзамещенные бензола
0,307 0,950±0,104 0,001 9,12 11
0,677 0,666±0,264 0,05 2,52 10
0,486 0,884±0,166 0,001 5,32 10
0,241 0,973± 0,082 0,001 11,9 10
№ п/п
Корреляционное уравнение
9
10 11 12
IgOBYB=8,185-0,0179ГКИП (К) lg ОБУВ—0,00567—2,070 |2а| lg ОБУВ=2,015—0,165 2 MR lg ОБУВ=-0,625+1,063 lg CL50
IgOByB= 14,16—34,60 N lg ОБУВ lg ОБУВ lg ОБУВ
0,568—13,171 |AQ | —4,511 + 2,360 ДХ 12,38—30,06 A'max —1,81 |AQ|
IgOByB= 14,54—32,10 A/max lg ОБУВ=—3,260+2,48 ДХ ' lgOByB= 1,570—7,427 |Д<?| lg ОБУB=2,441—0,449 ДХ —8,695 |Д<?|
Бромзамещенные бензола
0,246 0,262 0,294 0,214
Фторзамещенные бензола
0,110 0,110 0,019 0,010
0,880±0,194 0,863±0,207 0,823±0,232 0,884±0,191
0,966±0,182 0,966±0,184 0,999±0,019 0,999±0,017
0,01 4,54 8
0,01 4,18 8
0,05 3,53 8
0,01 4,64 8
0,01 5,30 4
0,01 5,26 4
0,001 31,2 4
0,001 59,5 4
Примечание. 5„-с— среднее отклонение, в пределах которого находятся расчетные данные для 3/3 всех рассчитан" пых величин; г±тТ — коэффициент корреляции с его ошибкой.
ру вещества, а остальные характеризуют вещества на молекулярном уровне.
При проведении корреляционного анализа структура — эффект выявлено, что недействующие концентрации по эмбриотоксическому эффекту теснее связаны с физико-химическими и электронно-ядерными свойствами, чем пороговые концентрации. Связь последних с показателями структуры была низкой (коэффициенты корреляции от 0,3 до 0,67) и недостоверной (за исключением зависимости пороговых концентраций от максимального индекса свободной валентности, для которой р=0,05).
Наибольший интерес для нас представлял прогноз именно недействующих концентраций по эмбриотоксическому эффекту, так как их можно использовать в качестве ОБУВ. Нами обнаружена достоверная корреляционная зависимость концентраций недействующих по эмбриотоксическому эффекту от температуры кипения (/кип) 0-константы Гаммета и молекулярной рефракции (табл. 2).
Коэффициенты корреляции для остальных фи-зико-химических параметров оказались низкими и недостоверными (г^0,6, /э>0,05).
Из общей закономерности, отражающей зависимость ОБУВ от температуры кипения, резко выпадает первый член ряда — бромбензол. Не вошел в корреляционное уравнение и последний член ряда — 2,4-дибромфенол (рис. 1). Это объясняется, видимо, тем, что 2,4-дибромфенол — твердое вещество, тогда как все остальные члены ряда (кроме м-нитробромбензола) — жидкости. Эти же вещества выпали и из зависимости ОБУВ от а-константы Гаммета и молекулярной
рефракции. В корреляционное уравнение связи ОБУВ с молекулярной рефракцией не вошел и 2,4-дибромтолуол, что, видимо, связано с очень большим значением суммы молекулярных рефракций (М/? = 23,4) у этого вещества. Корреляционная зависимость высокой. степени достоверности обнаружена между ОБУВ и СЬбо для фтор- и бромзамещенных бензола (уравнение 4 в табл. 2). Те же 2 вещества (бромбензол и 2,4-дибромфенол) не укладываются в общую закономерность.
Тесная достоверная связь обнаружена между недействующими по эмбриотоксическому эффекту концентрации и 3 квантово-химическими параметрами: максимальным индексом свободной валентности, разницей сумм зарядов между бром-
350 400
450
500
Рис. 1. Зависимость ОБУВ по эмбриотоксическому эффекту
от температуры кипения. По оси абсцисс — температура кипения (в К). Здесь и на рнс. 2 по оси ординат — IОБУВ (в ммоль/л); номера точек соответствуют порядковым номерам веществ в табл. I. Крестиками обозначены бромбензол и 2,4-дибромфенол, которые выпали из общей закономерности; остальные вещества обозначены точками: положение прямой определено методой наименьших квадратов.
ции у всех веществ, за исключением бромбензо-ла и 2,4-дибромфенола. Следует отметить, что различие между расчетными и фактическими концентрациями бромбензола максимально составляет от 10 (уравнение 8) до 30 раз (уравнение 4), т. е. значение недействующей концентрации, рассчитанное как по физико-химическим и электронно-ядерным свойствам, так и по СЬ5о, примерно на порядок выше экспериментального. Это может быть объяснено известным фактом 6 несоответствия первого члена ряда обшей закономерности. Хорошие результаты дает расчет по уравнениям 1, 8, 12. Так, рассчитанные по уравнению 12 и фактические концентрации ■• полностью совпали. Величины, вычисленные по уравнению 8, в 5 случаях из 8 практически совпали, в 2 случаях различаются в 2 раза и только для 2,4-дибромфенола отличаются в 3 раза. Это уравнение в отличие от других дает возможность прогнозировать подпороговую концентрацию твердого вещества — 2,4-дибромфенола. Преимущество уравнений 5—12 в том, что расчет по ним можно вести только по одной лишь структурной формуле соединений без знаний каких-либо их свойств и даже без самого соединения еще до его лабораторного синтеза. Уравне- | ния 2 и 3 являются менее точными. Их можно рекомендовать для экспрессного ориентировочного расчета ОБУВ, так как для подсчета суммы констант Гаммета и молекулярных рефракций не требуется сложных вычислений и знания дополнительных данных о веществе.
Таким образом, нами выявлена связь недействующих по эмбриотоксическому эффекту концентраций с физико-химическими, электронно-ядерными и токсикологическими характеристиками галогенопроизводиых бензола. Впервые выведены уравнения, позволяющие с большой степенью точности и надежности прогнозировать
Таблица 3
Сравнение экспериментальных и вычисленных недействующих концентраций по эмбриотоксическому эффекту {
№ п/п Вещество Недействующие концентрации
экспериментальные вычисленные по уравнению
1 2 3 4 8 12
1 Бромбензол 0,03 0,191 3,2 1,01 3,55 0,33 2,0
2 о-Бромфенол 0,03 0,173 0,67 0,015 1,2 0,24 0,38 т—
3 м-Нитробромбензол 0,01 0,050 0,05 0,03 0,22 0,023 0,04 —
4 м-Бромтолуол 0.07 0,410 1,0 — 0,42 0,50 0,67 —
5 о-Бромтолуол 0,30 1,75 1,1 0,25 0,42 0,72 0,88 —
6 о-Броманизол 0,04 0,21 0,23 0,60 0,18 0,22 0,27 . —
7 п-Броманизол 0,05 0,27 0,20 0,28 0,18 0,35 0,26 —
8 2,4-Дибромтслуол 0,20 0,80 0,67 0,35 0,014 — 0,82 ,—
9 2,4-Дибромфенол 0,34 1,30 0,10 0,002 0,041 0,016 0,40 —
10 Фторбензол 3,6 37,5 59,8 1,0 73 13,6 — 37,8
11 п-Фторанизол 0,9 7,1 3,5 0,28 3,4 9,4 — 7,1
12 м-Фторанизол 0,9 7,1 3,0 0,59 3,4 12,5 — , 7,3 .
13 о-Фтортолуол 1,9 17,3 18,1 2,4 8,5 18,4 — 16,9
Примечание. Концентрации веществ во 2-й и 4-й колонках выражены в миллиграммах на 1 м:;, в остальных— в миллимоль на 1 л.
Рис. 2. Зависимость ОБУВ бром- и фторзамещенных бензола от максимального индекса свободной валентности. По оси абсцисс — максимальный индекс свободной валентности. Крестиком обозначен бромбензол — вещество, выпадающее из общей закономерности; сплошная линия соответствует рассчитанной по уравнению зависимости для бромпроизводных бензола, а пунктирная — для фторпронзводных.
(фтор) бензолом и его производным и энергией возбуждения (см. табл. 2), причем корреляционные зависимости по этим показателям четко разделились на 2 ряда — отдельно для бром- и для фторзамещенных бензола (рис. 2). При выражении ОБУВ в миллимоль па 1 л для всех параметров структуры, кроме ст-константы Гаммета, получены более высокие коэффициенты корреляции, чем при выражении ОБУВ в миллиграммах на 1 м3.
Используя свойства, достоверно коррелирующие с недействующими по эмбриотоксическому эффекту концентрациями, мы вывели уравнения множественной регрессии, позволяющие несколько точнее прогнозировать ОБУВ. В табл. 3 представлены экспериментальные и рассчитанные по выведенным нами уравнениям недействующие в эмбриогоксическом эксперименте концентрации галогенозамещенных бензола.
По данным этой таблицы можно сделать вывод, что предложенные уравнения позволяют хорошо прогнозировать недействующие концентра-
безвредные по эмбриотоксическому эффекту уровни воздействия полизамещенных бром- и фторбензола лишь по их структурной формуле, физико-химическим свойствам или среднесмер-тельным концентрациям.
Согласно действующим методическим указаниям [3], обоснование ОБУВ возможно только для веществ, не обладающих потенциальной опасностью развития отдаленных эффектов.
Предложенные уравнения позволяют использовать расчетные методы определения ОБУВ для галогенозамещенных бензола, потенциально обладающих эмбриотоксическим действием. Если расчетный ОБУВ по эмбриотоксическому эффекту окажется ниже, чем ОБУВ по общетоксическому действию, можно сделать вывод, что вещество обладает специфическим эмбриотоксическим эффектом. Окончательный выбор гигиенического норматива необходимо проводить с учетом лимитирующего критерия вредности.
Литература
1. Бариляк И. Р.// Синтез и анализ лекарственных веществ. — Львов, 1965.— С. 320—323.
2. Дыбан А. П., Тиходеева И. И., Хромов-Борисов Н. В. //Вести. АМН СССР. — 1975. — Вып. 12. — С. 78—88.
3. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест. — М., 1982.
4 .Новиков С. М. //Гиг. н сан. — 1980. — № 10. — С. 16—19.
5. Штанников Е. В.. Муцевич Н. Н. // Гиг. и сан.— 1983.— jsfb 9._С. 19_22.
6. Enslein 'К.// Pharmacol. Rev. — 1984. — Vol. 36. — P. 131—135.
7. Rutkowski I. V., Ferm V. H. // Toxicol, appl. Pharmacol. — 1982. — Vol. 63.— P. 264—269.
8. Slula E. F„ Krauss W. C. // Ibid. — 1977. — Vol. 41. — P. 35—55.
9. Teramoto S., Kaneda M„ Aoyama H., Shirasu I. // Teratology.—1981. — Vol. 23. —P. 335—342.
Поступила 25.03.86
УДК 614.31 +614.73]:[546.42.02.90+346.36.02.137
О. Н. Прокофьев
МЕТОДИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ РАСЧЕТА ЭФФЕКТИВНОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОЙ ДОЗЫ ОТ ПОСТУПЛЕНИЯ СТРОНЦИЯ-90 И ЦЕЗИЯ-137 С РАЦИОНОМ
Ленинградский НИИ радиационной гигиены Минздрава РСФСР
Международная комиссия по радиационной защите (МКРЗ) рекомендует частоту возникновения неблагоприятных стохастических эффектов от облучения оценивать по величине эффективной эквивалентной дозы (ЭЭД) [6]. Использование ЭЭД позволяет сравнивать между собой уровни воздействия разных радиационных факторов. Поступление стронция-90 и цезия-137 с рационом является радиационным фактором, воздействующим на все население. Поэтому оценка уровня воздействия данного фактора является важной радиационно-гигиенической задачей. При расчете ЭЭД необходимо учитывать облучение всех органов, которые подвергаются облучению в связи с поступлением в организм человека каждого рассматриваемого радионуклида. Причем вклад ЭЭД от облучения каждого органа вносится с учетом фактора, взвешивающего риск от облучения этого органа.
В условиях стратосферных выпадений строн-ций-90 и цезий-137 присутствуют в рационе человека одновременно. Причем поступление радионуклидов с рационом происходит длительно.
Расчет ЭЭД на единичную удельную активность инкорпорированного стронция-90 в равновесии с иттрием-90 и инкорпорированного це-зия-137 в равновесии с барием-137т выполнен с помощью значений удельной эффективной энергии (УЭЭ), приведенных в публикации МКРЗ № 30 [4]. Величина ЭЭД от стронция-90 в рав-
новесии с иттрием-90, равная 0,283 мкЗв/год на 1 Бк стронция-90 в 1 кг кости, получена, исходя из значений УЭЭ для ткани-мишени «красный костный мозг», облучаемой бета-излучением стронция-90 и иттрия-90 из ткани-источника «трабекулярная кость», и из значений УЭЭ для ткани-мишени «клетки на поверхности кости», облучаемой бета-излучением стронцня-90 и ит-трия-90 из тканей-источников «трабекулярная кость» и «кортикальная кость». Факторы, взвешивающие риск от облучения красного костного мозга и клеток на поверхности кости, соответственно равны 0,12 и 0,03 [6]. Величина ЭЭД от цезия-137 в равнозесии с барием-137т, равная 2,53 мкЗв/год на 1 Бк цезия-137 в 1 кг тела, получена, исходя из значения УЭЭ для ткани-мишени «все тело», облучаемой бета-излучением цезия-137 из ткани-источника «все тело», и из значений УЭЭ для 11 тканей-мишеней, облучаемых гамма-излучением бария-137т из ткани-источника «все тело». Эти 11 тканей-мишеней и факторы, взвешивающие риск от облучения, приведены в публикации МКРЗ № 30 [4]. В условиях хронического поступления стронция-90 с рационом между поступлением и выведением стронция-90 из организма устанавливается динамическое равновесие. При этом дальнейшего увеличения содержания стронция-90 в организме не происходит и, следовательно, не меняется величина годовой дозы. Соотношение ago между
