Научная статья на тему 'Использование rock и 5-lox ингибиторов с целью омоложения тканей in situ'

Использование rock и 5-lox ингибиторов с целью омоложения тканей in situ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
749
77
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
AGE-RELATED DISEASES / SENOLYTICS / ROCK INHIBITORS / 5-LOX INHIBITORS / FASUDIL / ZILEUTON / CONDITIONALLY REPROGRAMMED (IMMORTALIZED) CRC CELLS / Δ133P53 / ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / СЕНОЛИТИКИ / ROCK ИНГИБИТОРЫ / 5-LOX ИНГИБИТОРЫ / ФАСУДИЛ / ЗИЛЕУТОН / УСЛОВНО РЕПРОГРАММИРОВАННЫЕ (ИММОРТАЛИЗОВАННЫЕ) КЛЕТКИ CRC

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Джагаров Д. Э.

Цель данного обзора - обоснование нового (пока гипотетического) подхода к лечению возраст-зависимых заболеваний, заключающегося в очистке организма от постаревших клеток с помощью сенолитиков и стимуляции восполнения образовавшегося «очищенного» от старых клеток пространства омоложенными клетками с помощью ROCK и 5-LOX ингибиторов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Джагаров Д. Э.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

USING ROCK AND 5-LOX INHIBITORS TO REJUVENATE TISSUES IN SITU

The purpose of this review is to substantiate a new (yet hypothetical) approach to the treatment of age-dependent diseases, which consists in cleansing the body of aged cells with the help of senolytics and stimulating the replenishment of the formed «cleared» of old cells space with rejuvenated cells using ROCK and 5-LOX inhibitors.

Текст научной работы на тему «Использование rock и 5-lox ингибиторов с целью омоложения тканей in situ»

DOI: 10.26347/1607-2499202001-02059-064

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ROCK И 5-LOX ИНГИБИТОРОВ С ЦЕЛЬЮ ОМОЛОЖЕНИЯ ТКАНЕЙ IN SITU

Цель данного обзора - обоснование нового (пока гипотетического) подхода к лечению возраст-зависимых заболеваний, заключающегося в очистке организма от постаревших клеток с помощью сенолитиков и стимуляции восполнения образовавшегося «очищенного» от старых клеток пространства омоложенными клетками с помощью ROCK и 5-LOX ингибиторов. Ключевые слова: возраст-зависимые заболевания; сенолитики; ROCK ингибиторы; 5-LOX ингибиторы; фасудил; зилеутон; условно репрограммированные (иммортализованные) клетки CRC; A133p53

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов. Финансирование: личное автора.

Для цитирования: Джагаров Д.Э. Использование ROCK и 5-LOX ингибиторов с целью омоложения тканей in situ. Клиническая геронтология. 2020; 26 (1-2): 59-64. DOI: 10.26347/1607-2499202001-02059-064.

Д.Э. Джагаров

WWMA World Wide Medical Assistance AG, Швейцария, Лугано; Творческая лаборатория «Ipsc-lab», Грузия, Тбилиси

USING ROCK AND 5-LOX INHIBITORS TO REJUVENATE TISSUES IN SITU

The purpose of this review is to substantiate a new (yet hypothetical) approach to the treatment of age-dependent diseases, which consists in cleansing the body of aged cells with the help of se-nolytics and stimulating the replenishment of the formed «cleared» of old cells space with rejuvenated cells using ROCK and 5-LOX inhibitors.

Keywords: age-related diseases; senolytics; ROCK inhibitors; 5-LOX inhibitors; fasudil; zileu-ton; conditionally reprogrammed (immortalized) CRC cells; A133p53

The author declares no competing interests.

Funding: the study had no funding.

For citation: Jagarovi DE. Using ROCK and 5-LOX inhibitors to rejuvenate tissues in situ. Clin. Gerontol. 2020; 26 (1-2): 59-64. DOI: 10.26347/1607-2499202001-02059-064.

Jagarovi DE

World Wide Medical Assistance AG (WWMA), Switzerland, Lugano; Creative laboratory «Ipsc-lab», Georgia, Tbilisi

Весьма существенным фактором риска заболеваемости и смертности пожилых людей является связанное со старением воспаленное состояние организма, обозначаемое специальным термином «инфламмэйджинг» (англ. 1пйатта-§еш§) [1,2].

Причиной этого воспаления, по всей видимости, являются постаревшие клетки организма [3], которые накапливаются в его тканях в процессе старения [4].

Эти клетки, по ряду причин потерявшие способность к пролиферации, переходят в состояние постоянного покоя, называемое клеточным старением, и начинают выделять секрет, состоящий из обширного набора веществ, вызывающих воспаление, цитокинов, хемокинов, а также факторов роста и протеаз, ремоделирующих матрикс. Этот секрет, называемый 8Л8Р (8епе8сепсе-а880-

ciated secretory phenotype), паракринно воздействуя на окружающие клетки, вызывает их деградацию и преждевременное старение [5,6].

Пока организм молод его иммунная система достаточно эффективно проводит очистку от постаревших клеток, поэтому они не препятствуют регенерации тканей. В пожилом возрасте, однако, эффективность этого процесса может быть поставлена под угрозу, о чем свидетельствует тенденция к накоплению стареющих клеток в тканях пожилых людей [4,7,8].

Лекарственные препараты, названные сено-литиками, позволяющие удалять из организма постаревшие клетки, помогают противодействовать развитию возрастной патологии у пожилых людей [9-11]. Предполагается, что, избавляя организм от постаревших клеток, сенолитик должен активировать процессы регенерации, для

того чтобы заполнить образовавшееся «очищенное» от старых клеток пространство новыми клетками. Однако на практике, особенно в случае тканей старого организма, такое пополнение происходит далеко не всегда. Так, например, было обнаружено, что Рах7-экспрессирующие са-теллитные клетки, которые образуются в стадии эмбриона, не заменимы для регенерации скелетных мышц у взрослых, а истощение их пула приводит к миопатии [12,13]. Точно так же потеря фибробластов кожи [14] обычно не сопровождается пополнением новыми клетками. Более того, сенолитики в некоторых случаях могут даже снижать функциональность тканей. В частности, использование одного из сенолитиков дазатини-ба вызвало эндотелиальную дисфункцию и легочную гипертензию [15], которую удалось скорректировать с помощью ингибиторов ROCK.

Очевидно, что сенолитики следует использовать не в качестве монотерапии, а в сочетании с методами замещения потери старых клеток за счет увеличения числа более молодых клеток-предшественниц.

Попытки проводить заместительную терапию путем трансплантации мезенхимных стволовых клеток, как правило, не очень успешны из-за массовой гибели клеток после трансплантации, вызванной враждебной по отношению к ним окружающей средой и клеточной сигнализацией [16]. Очевидно более правильным подходом было бы активировать заполнение образовавшейся свободной ниши с помощью стимуляции эндогенных механизмов замещения. Но во взрослом организме такое замещение идет обычно по принципу образования рубцовой фиброзной, а не функциональной ткани. В промышленно развитых странах хронические фиброзные заболевания являются причиной более 45% всех случаев смерти [17]. Следовательно, нужны способы активации деления прогениторных клеток, исключающие образование фиброзной ткани.

Сложность здесь в том, что клетки-предшественники тесно связаны со старым матриксом, на котором они сидят, а также между собой, и это препятствует их делению и обновлению. Эта способность клетки присоединяться к соседним клеткам и к межклеточному матриксу, а также ее неспособность к размножению делением и ее подверженность апоптозу/аноикису во многом зависит от активности RHO-ассоциированной

протеинкиназы ROCK, которая является ключевым регулятором цитоскелета клетки [18].

Изучение процессов заживления ран показало, что обработка раны ингибиторами ROCK резко увеличивала число клеток «лидеров», ко -торые ведут себя «независимо» от других клеток [19]. Более того, оказалось, что культуры клеток под действием ингибитора ROCK приобретали черты характера стволовых клеток и способность к неопределенно долгой пролиферации, если на них воздействуют растворимые факторы, высвобождаемые питающими (фидерными) клетками, при апоптозе, вызванном радиацией [20].

В отличие от обычных клеток, число делений которых, подчиняясь закону Хайфлика, ограничено из-за укорочения теломер, такие «имморта-лизированные» клетки могли делиться бесконечное число раз.

Собственно говоря, «иммортализированные» клетки были известны и раньше (например, опухолевые клетки HeLa), но особенность в том, что достаточно было удалить ингибитор ROCK и/или продукты апоптоза фидерных клеток, чтобы клетки снова перешли к обычной нормальной дифференцировке [21,22].

Поскольку такая «иммортализация» оказалась обратима, клетки эти были названы условно перепрограммированными клетками (Conditionally Reprogrammed Cells - CRC). Важно отметить, что при этом клетки сохраняют нормальный ка-риотип и не становятся опухолевыми [23]. Более того, в ряде случаев этим способом не удается размножить именно раковые клетки [24-26].

Несмотря на то что этот метод позволяет размножать in vitro культуру взрослых клеток без каких-либо генетических манипуляций [27], он тем не менее влияет на показатели молодости клеток. Показано, что, восстанавливая две функциональные характеристики, снижающиеся при старении клетки: функциональное состояние митохондрий и клеточный метаболизм, ингибирова-ние ROCK обращает вспять старение фиброблас-тов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), а также нормальных, но постаревших фибробластов [28].

Обработка препаратами, ингибирующими ROCK старых стволовых и прогениторных клеток сухожилий, приводит к их омоложению, они становятся похожими на более молодые клетки: они становятся мягче, объем клеток уменьшается, а их цитоскелет состоит из более свободно

упакованных стрессовых волокон актина, аналогично тому, что наблюдается у молодых клеток [29].

Известно, что повышенная активность ROCK предшествует ряду сосудистых патологий, включая атеросклероз, инсульт, диабет, эндотелиаль-ную дисфункцию и гипертонию [30-34]. Поэтому ингибиторы ROCK могут быть использованы для лечения различных форм сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, ишемичес-кую болезнь сердца и сердечную недостаточность, гипертонию, легочную гипертензию, стенокардию и ряд других болезней, характерных для людей пожилого возраста [35,36].

Важно отметить, что условная иммортализа-ция клеток - обретение ими способности к длительной пролиферации - тесно связана с активацией экспрессии одной из природных изоформ белка р53, а именно A133p53a, которая, как известно, подавляет индуцируемые белком p53 гены старения, вытесняя р53 из промоторных областей этих генов [37].

В условиях in vitro, в сочетании с ингибитором ROCK, изоформа A133p53a успешно заменяла растворимые факторы, высвобождаемые при апоптозе питающих клеток под действием радиации, и ее добавление в среду вместе с ингибитором ROCK было достаточно для образования CRC клеток. В то же время нокдаун синтеза эндогенной A133p53 ингибировал пролиферацию клеток, что, как показали авторы статьи [38], было связано с потерей экспрессии мРНК hTERT (каталитической субъединицы фермента теломе-раза, необходимого для удлинения теломер). Тем не менее сама по себе изоформа A133p53 не является достаточным условием для активации те-ломеразы, поскольку она, подавляя miR-34a, увеличивает только продолжительность репликатив-ной клеточной жизни, хотя длина теломеров при этом продолжает снижаться [39]. Очевидно механизм активации теломеразы включается только после достижения какой-то критически короткой длины теломер [40].

Поскольку избыточная экспрессия A133p53 доминантно подавляет экспрессию провоспали-тельных цитокинов, ассоциированных со старением (SASP), а также способствует репарации повреждений ДНК [41], было предложено с ее помощью бороться с преждевременным старением при детской прогерии (синдром Хатчинсона-Гилфорда) [42].

Учитывая тот факт, что в процессе реплика-тивного старения A133p53a разрушается ауто -фагией [43], восполнение пула A133p53a может быть полезным для пополнения пула и омоложения стволовых клеток.

Индуцировать образование A133p53a, а заодно и участвующих вместе с ней в репарации ДНК [44,45] факторов p73 и A160p53 позволяет инги-бирование фермента 5-липоксигеназы (5-LOX) под воздействием YWCS (Tyr-Trp-Cys-Ser) пептида [46],

Помимо этого пептида, ингибировать липок-сигеназу 5-LOX и индуцируемый ею один из путей старения клеток [47,48] могут и другие вещества, такие как Балкалеин, обладающий гепа-топротекторным [49], радиопротекторным [50] и геропротекторным [51] свойствами, а также Зи-леутон (zileuton, коммерческое название Zyflo), убедительно доказавший свои лечебные свойства при астме и ряде других заболеваний [52-54].

Логично предположить, что ингибиторы 5-LOX смогут заменить A133p53 в качестве активатора образования CRC клеток в смеси с ингибитором ROCK. Использование ингибиторов 5-LOX вместо A133p53 или облученных фидерных клеток в технологии длительного культивирования клеток позволит упростить эту технологию и стандартизировать условия культивации за счет перехода на химические среды для культивирования.

Кроме того, подобное упрощение технологии условно репрограммированных клеток CRC открывает возможность перенести эту технологию из пробирки в организм, воздействовать на пролиферацию клеток in situ. Тем более что лекарственные средства, которые для этого понадобятся, уже давно используются по отдельности для лечения ряда заболеваний человека. В частности, ингибиторы ROCK, доказавшие свою способность активировать длительную пролиферацию клеток in vitro [55,56] фасудил (торговое название Eril®) и рипасудил (Glanatec®) уже давно одобрены в Японии и в Китае к применению в клинике для лечения вазоспазма в головном мозге [57], а также глаукомы, где ингибитор ROCK действует двояко: на артериальное давление и как нейропротектор [58,59].

Известно также, что фасудил помогает бороться со снижением интеллекта и памяти у пожилых [60,61]. Помимо этого, фасудил обладает способностью предотвращать дифференцировку

фибробластов легких в миофибробласты рубцовой ткани [62], что делает его мощным терапевтическим инструментом при лечении фиброза легких [63]. В опытах на животных он препятствовал фиброзу сердечной мышцы, а также улучшал коронарный кровоток [64].

Применение Y-27632 (еще одного ингибитора ROCK) позволило улучшить результаты лечения глюкокортикоидами вызванной старением дистрофии мышц, так как именно в этом случае происходило восполнение пула стволовых клеток [65].

Вышеизложенное свидетельствует о том, что следует ожидать положительного эффекта при лечении возраст-зависимых заболеваний от применения, после терапии сенолитиками, наряду с глюкокортикоидами, комбинации одобренных к клиническому использованию ингибиторов ROCK (фасудила или рипасудила) с ингибиторами 5-LOX (зилеутон).

Поскольку, несмотря на четкие свидетельства возможной пользы, до сих пор никто не изучал влияние комбинации ингибиторов ROCK с ингибиторами 5-LOX на продолжительность жизни и возрастные заболевания старых мышей, необходимо восполнить этот пробел.

Маловероятно, что такая комбинация препаратов, стимулирующих пролиферацию клеток предшественников, будет способствовать онко-генезу, поскольку ингибиторы ROCK [66] и ингибиторы 5-LOX [67] обычно используются для его профилактики.

Поместив комбинацию ингибиторов ROCK и 5-LOX в микросферы из сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) для контролируемого пролонгированного высвобождения [68], можно будет инициировать образование CRC-клеток in situ прямо в организме животного. Порошок из таких микросфер можно будет использовать для лечения заболеваний различных органов (легких, печени, сердца, глаз, скелетных мышц), приводящих к дистрофии или к фиброзу, а также для борьбы с рядом возрастных и онкологических заболеваний. В виде суспензии или в виде порошка для ингаляции его можно будет вводить непосредственно в необходимый участок тела.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Duggal NA. Reversing the immune ageing clock: lifestyle

modifications and pharmacological interventions. Bioger-

ontology. 2018; 19 (6): 481-496. Doi: 10.1007/s10522-018-9771-7 PMC6223743

2. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: Chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nature Reviews Cardiology. 2018; 15: 505-522. https://doi.org/ 10.1038/s41569-018-0064-2

3. Olivieri F, Prattichizzo F, Grillari J, et al. Cellular senescence and inflammaging in age-related diseases. Mediators of Inflammation. 2018; 9076485. Doi: 10.1155/2018/ 9076485 PMC5932453

4. Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy J, et al. Accumulation of senescent cells in mitotic tissue of aging primates. Mechanisms of Ageing and Development. 2007; 128 (1): 36-44. https://doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.008 PMC3654105

5. Nelson G, Wordsworth J, Wang C, et al. A senescent cell bystander effect: senescence induced senescence. Aging Cell. 2012; 11 (2): 345-349. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2012.00795.x

6. Borodkina AV, Deryabin PI, Giukova AA, et al. «Social Life» of senescent cells: What is SASP and why study it? Acta Naturae. 2018; 10 (1); 4-14. PMC5916729

7. Hoenicke L, Zender L. Immune surveillance of senescent cells-biological significance in cancer- and non-cancer pathologies. Carcinogenesis. 2012; 33, 1123-1126. Doi: 10.1093/carcin/bgs124

8. Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, et al. Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nature Communications. 2018; 9 (1): 5435. Doi: 10.1038/s41467-018-07825-3 PMC6303397

9. Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine. 2018; 24 (8): 1246. Doi: 10.1038/s41591-018-0092-9 PMC6082705

10. Childs BG, Gluscevic M, Baker D, et al. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nature Reviews Drug Discovery. 2017; 16 (10): 718-735. https://doi.org/ 10.1038/nrd.2017.116

11. Lewis-McDouga F, Ruchaya PJ, Domenjo-Vila E, et al. Aged-senescent cells contribute to impaired heart regeneration. Aging Cell. 2018; 397216. https://doi.org/10.1111/ acel.12931

12. Sambasivan R, Yao R, Kissenpfennig A, et al. Pax7-ex-pressing satellite cells are indispensable for adult skeletal muscle regeneration. Development. 2011; 138 (17): 36473656. Doi: 10.1242/dev.067587 PMID: 21828093

13. Blau HM, Cosgrove BD, Ho AT. The central role of muscle stem cells in regenerative failure with aging. Nature Medicine. 2015; 21 (8): 854-862. Doi: 10.1038/nm.3918 PMC4731230

14. Marsh E, Gonzalez DG, Lathrop EA, et al. Positional stability and membrane occupancy define skin fibroblast homeostasis in vivo. Cell. 2018; 175 (6): 1620-1633. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.013 PMID: 30415836

15. Fazakas C, Nagaraj C, Zabini D, et al. Rho-kinase inhibition ameliorates dasatinib-induced endothelial dysfunction and pulmonary hypertension. Frontiers in Physiology. 2018; 9 (9): 537. Doi: 10.3389/fphys.2018.00537 PMC5962749

16. Giuliana E. Salazar Noratto, Guotian Luo, Cyprien De-noeud, et al. Concise Review: understanding and leveraging cell metabolism to enhance mesenchymal stem cell transplantation survival in tissue engineering and regenerative medicine applications. Stem Cells. 13 Aug 2019. https:// doi.org/10.1002/stem.3079

17. Weiskirchen R, Weiskirchen S, Tacke, F. Organ and tissue fibrosis: Molecular signals, cellular mechanisms and trans-lational implications. Molecular Aspects of Medicine. 2019; 65: 2-15. https://doi.org/10.1016Zj.mam.2018.06.003

18. Amano M, Nakayama M, Kaibuch, K. Rho-kinase/ROCK: a key regulator of the cytoskeleton and cell polarity. Cy-toskeleton. 2010; 67 (9): 545-554. Doi: 10.1002/cm.20472 PMC3038199

19. Omelchenko T, Vasiliev JM, Gelfand IM, et al. Rho-de-pendent formation of epithelial «leader» cells during wound healing. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003; 100 (19): 10788-10793. Doi: 10.1073/ pnas.1834401100 PMC196881

20. Palechor-Ceron N, Suprynowicz FA, Upadhyay G, et al. Radiation induces diffusible feeder cell factor(s) that cooperate with ROCK inhibitor to conditionally reprogram and immortalize epithelial cells. Am. J. Pathol. 2013; 183 (6): 1862-1870. Doi: 10.1016/j.ajpath.2013.08.009 PMC5745544

21. Agarwal S, Rimm DL. Making every cell like He La. The American Journal of Pathology. 2012; 180 (2): 443-445. Doi:10.1016/j.ajpath.2011.12.001 PMID 22192626

22. Alkhilaiwi F, Wang L, Zhou D, et al. Long-term expansion of primary equine keratinocytes that maintain the ability to differentiate into stratified epidermis. Stem. Cell. Research. & Therapy. 2018; 9 (1): 181. Doi: 10.1186/s13287-018-0918-x PMC6032561

23. Martinovich KM, Iosifidis T, Buckley AG, et al. Conditionally reprogrammed primary airway epithelial cells maintain morphology, lineage and disease specific functional characteristics. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 17971. Doi: 10.1038/s41598-017-17952-4 PMC5740081

24. Sette G, Salvat V, Giordan I, et al. Conditionally repro-grammed cells (CRC) methodology does not allow the in vitro expansion of patient-derived primary and metastatic lung cancer cells. International Journal of Cancer. 2017; 143 (1): 88-99. Doi: 10.1002/ijc.31260

25. Yu F, Lu Y, Tao L, et al. Non-malignant epithelial cells preferentially proliferate from nasopharyngeal carcinoma biopsy cultured under conditionally reprogrammed conditions. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 17359. Doi: 10.1038/ s41598-017-17628-z PMC5727117

26. Gao B, Huang C, Kernstine K, et al. Non-malignant respiratory epithelial cells preferentially proliferate from resected non-small cell lung cancer specimens cultured under conditionally reprogrammed conditions. Oncotarget. 2017; 8 (7): 11114-11126. Doi: 10.18632/oncotarget.14366 PMC5355251

27. Suprynowicz FA, Upadhyay G, Krawczyk, E, et al. Conditionally reprogrammed cells represent a stem-like state of adult epithelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012; 109 (49): 20035-20040. Doi: 10.1073/ pnas.1213241109 PMC3523865

28. Kang HT, Park JT, Choi K, et al. Chemical screening identifies ROCK as a target for recovering mitochondrial function in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Aging Cell. 2017; 16 (3): 541-550. https://doi.org/10.1111/acel.12584 PMC5418208

29. Kiderlen S, Polzer C, Rädler JO, et al. Age-related changes in cell stiffness of tendon stem/progenitor cells and a rejuvenating effect of ROCK-inhibition. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2019. https://doi.org/ 10.1016/j.bbrc.2019.01.027

30. Cat AN, Callera GE, Friederich-Persson M, et al. Vascular dysfunction in obese diabetic db/db mice involves the interplay between aldosterone/mineralocorticoid receptor and Rho kinase signaling. Scientific Reports. 2018; 8 (1): 2952. Doi: 10.1038/s41598-018-21087-5 PMC5811612

31. Didion SP, Lynch CM, Baumba GL, et al. Impaired en-dothelium-dependent responses and enhanced influence of Rho-kinase in cerebral arterioles in type II diabetes.

Stroke. 2005; 36 (2): 342-347. Doi: 10.1161/ 01.STR.0000152952.42730.92.

32. Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2013; 62 (4). Doi: 10.1097/ FJC.0b013e3182a3718f PMC3884946

33. Dee RA, Mangum KD, Bai X, et al. Druggable targets in the Rho pathway and their promise for therapeutic control of blood pressure. Pharmacol. Therap. 2018; 193: 121-134. https://doi.org/10.1016Zj.pharmthera.2018.09.001

34. Hartmann S, Ridley AJ, Lutz S. The function of Rho-asso-ciated kinases ROCK1 and ROCK2 in the pathogenesis of cardiovascular disease. Frontiers in Pharmacology. 2015; 6: 276. DOI: 10.3389/fphar.2015.00276 PMC4653301

35. Liao JK, Wang Q, Zee RYL, et al. RhoA/Rho-associated kinase as marker of cardiovascular health. In: Patel V, Preedy V. (eds). 2015. Biomarkers in cardiovascular disease. Springer, Dordrecht. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7741-5_17-1

36. Huang YY, Wu JM, Su T, et al. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, exerts cardioprotective function in animal models of myocardial ischemia/reperfusion injury: a meta-analy-sis and review of preclinical evidence and possible mechanisms. Frontiers in Pharmacology. 2018; 9: 1083. Doi: 10.3389/fphar.2018.01083 PMC6174418

37. Horikawa I, Park KY, Isogaya K, et al. A133p53 represses p53-inducible senescence genes and enhances the generation of human induced pluripotent stem cells. Cell Death and Differentiation. 2017; 24 (6): 1017-1028. Doi: 10.1038/cdd.2017.48 PMC5442472

38. Mondal AM, Zhou H, Horikawa I, et al. A133p53a, a natural p53 isoform, contributes to conditional reprogramming and long-term proliferation of primary epithelial cells. Cell Death & Disease. 2018; 9 (7): 750. https://doi.org/ 10.1038/s41419-018-0767-7 PMC6030220

39. Fujita K, Monda A M, Horikawa I, et al. p53 isoforms A133p53 and p53ß are endogenous regulators of replica-tive cellular senescence. Nature Cell Biology. 2009; 11 (9): 1135-1142. Doi: 10.1038/ncb1928 PMC2802853

40. Shay JW, Peters-Hall JR, Min J, et al. Human lung epithelial cells divide >200 population doublings without engaging a telomere maintenance mechanism. BioRxiv. 2018; 474270. doi: https://doi.org/10.1101/474270

41. Turnquist C, Beck JA, Horikawa I, et al. Radiation-induced astrocyte senescence is rescued by A133p53. Neuro-oncology. 2019; 21 (4): 474-485. PMC6422440

42. Muhlinen N, Horikawa I, Alam F, et al. p53 isoforms regulate premature aging in human cells. Oncogene. 2018; 37 (18): 2379-2393. Doi: 10.1038/s41388-017-0101-3 PMC5954431

43. Horikawa I, Fujita K, Jenkins L M M, et al. Autophagic degradation of the inhibitory p53 isoform A133p53a as a regulatory mechanism for p53-mediated senescence. Nature Communications. 2014; 5: 4706. DOI:10.1038/ ncomms5706

44. Aoubala M, Murray-Zmijewski F, Khoury MP, et al. p53 directly transactivates A133p53a, regulating cell fate outcome in response to DNA damage. Cell Death and Differentiation. 2011; 18 (2): 248-258. Doi: 10.1038/ cdd.2010.91 PMC3039296

45. Gong H, Zhang Y, Jiang K, et al. p73 coordinates with A133p53 to promote DNA double-strand break repair. Cell Death Differ. 2018; 25 (6): 1063-1079. Doi: 10.1038/ s41418-018-0085-8 PMC5988805

46. Shekhar S, Dey S. Induction of p73, A133p53, A160p53, pAKT leads to neuroprotection via DNA repair by 5-LOX

inhibition. BioRxiv. 2019; 593202. https://www.biorx-iv.org/content/10.1101/593202v1

47. Catalano A, Rodilossi S, Caprari P, et al. 5-Lipoxygenase regulates senescence-like growth arrest by promoting ROS-dependent p53 activation. The EMBO Journal. 2005; 24 (1): 170-179. Doi: 10.1038/sj.emboj.7600502 PMC544914

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

48. Häfner AK, Kahnt AS, Steinhilber D. Beyond leukotriene formation - the noncanonical functions of 5-lipoxygenase. Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 2019; 142: 24-32. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2019.03.003 PMID: 30930090

49. Zhou H C, Wang H, Shi K, et al. Hepatoprotective effect of baicalein against acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Molecules. 2019; 24 (1): 131. https://doi.org/ 10.3390/molecules24010131

50. Gandhi N M. Baicalein protects mice against radiation-induced DNA damages and genotoxicity. Molecular and Cellular Biochemistry. 2013; 379 (1-2): 277-281. Doi: 10.1007/s11010-013-1649-z PMID: 23606056

51. Duan DD, Wang KX, Zhou YZ, et al. Baicalein exerts beneficial effects in d-galactose-induced aging rats through attenuation of inflammation and metabolic dysfunction. Rejuvenation Research. 2017; 20 (6): 506-516. Doi: 10.1089/ rej.2017.1919 PMID: 8548620

52. Magazine R, Shahul HA, Chogtu B, et al. Comparison of oral montelukast with oral zileuton in acute asthma: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lung India: Official Organ of Indian Chest Society. 2016; 33 (3), 281. Doi: 10.4103/0970-2113.180805 PMC4857564

53. Berger W, De Chandt MTM, Cairns CB. Zileuton: clinical implications of 5-Lipoxygenase inhibition in severe airway disease. International Journal of Clinical Practice. 2007; 61 (4): 663-676. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2007.01320.x PMID: 17394438

54. Gonca E, Barut F, Erdem S. Cardioprotective effect of zi-leuton: a 5-lipoxygenase inhibitor against myocardial ischemia/reperfusion injury. Turk Gogus Kalp Dama. 2017; 25 (2): 273-281. http://dx.doi.org/doi: 10.5606/tg-kdc.dergisi.2017.13748

55. Chapman S, McDermott DH, Shen K., et al. The effect of Rho kinase inhibition on long-term keratinocyte proliferation is rapid and conditional. Stem Cell Research & Therapy. 2014; 5 (2): 60. Doi: 10.1186/scrt449 PMC4055106

56. Okumura N, Okazaki Y, Inoue R, et al. Effect of the rho-associated kinase inhibitor eye drop (ripasudil) on corneal endothelial wound healing. Investigative ophthalmology & visual science. 2016; 57 (3): 1284-1292. Doi: 10.1167/io-vs.15-18586

57. Liu G J, Wang, ZJ, Wang YF, et al. Systematic assessment and meta-analysis of the efficacy and safety of fasudil in the treatment of cerebral vasospasm in patients with sub-arachnoid hemorrhage. European Journal of Clinical Pharmacology. 2012;68 (2): 131-139. Doi: 10.1007/ s00228-011-1100-x PMID: 21837395

58. Honjo M, Tanihara H. Impact of the clinical use of ROCK inhibitor on the pathogenesis and treatment of glaucoma Jpn. J. Ophthalmol. 2018; 62: 109-126. https://doi.org/ 10.1007/s10384-018-0566-9

59. Tanna AP, Johnson M. Rho kinase inhibitors as a novel treatment for glaucoma and ocular hypertension. Ophthalmology. 2018; 125 (11): 1741-1756. Doi: 10.1016/j.oph-tha.2018.04.040 PMC6188806

60. Huentelman MJ, Stephan DA, Talboom J, et al. Peripheral delivery of a ROCK inhibitor improves learning and working memory. Behavioral Neuroscience. 2009; 123 (1): 218-223. Doi: 10.1037/a0014260 PMC2701389

61. Zamboni V, Jones R, Umbach A, et al. Rho GTPpases in intellectual disability: From genetics to therapeutic opportunities. International Journal of Molecular Sciences. 2018; 19 (6): 1821. Doi: 10.3390/ijms19061821 PMC6032284

62. Zhou Y, Huang X, Hecker L, et al. Inhibition of mechano-sensitive signaling in myofibroblasts ameliorates experimental pulmonary fibrosis. The Journal of Clinical Investigation. 2013; 123 (3): 1096-1108. Doi: 10.1172/JCI66700 PMC3582144

63. Knipe RS, Tager AM, Liao JK. The Rho kinases: critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis. Pharmacological Reviews. 2015; 67 (1): 103-117. DOI: https:// doi.org/10.1124/pr.114.009381

64. Ho TJ, Huang CC, Huang CY, et al. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, protects against excessive endurance exercise training-induced cardiac hypertrophy, apoptosis and fibro-sis in rats. European Journal of Applied Physiology. 2012; 112 (8): 2943-2955. DOI: 10.1007/s00421-011-2270-z

65. Mu X, Tang Y, Takayama K, et al. RhoA/ROCK inhibition improves the beneficial effects of glucocorticoid treatment in dystrophic muscle: implications for stem cell depletion. Human Molecular Genetics. 2017; 26 (15): 2813-2824. Doi: 10.1093/hmg/ddx117 PMC5886088

66. Wei L, Surma M, Shi S, et al. Novel insights into the roles of Rho kinase in cancer. Archivum Immunologiae et Thera-piae Experimentalis. 2016; 64 (4): 259-278. Doi: 10.1007/ s00005-015-0382-6 PMC4930737

67. Merchan N, Bhaskar LV, Momin S, et al. 5-Lipoxygenase: its involvement in gastrointestinal malignancies. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2018; 127: 50-55. Doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.05.012. PMID: 29891111

68. Koda S, Okumura N, Kitano J, et al. Development of poly lactic/glycolic acid (PLGA) microspheres for controlled release of rho-associated kinase inhibitor. Journal of Ophthalmology. 2017; 1598218 PMC5551544

Поступила 27.08.2019 Принята к опубликованию 18.01.2020 Received 27.08.2019 Accepted 18.01.020

Сведения об авторе

Джагаров Дмитрий Эдуардович - к.б.н., старший научный сотрудник; консультант WWMA World Wide Medical Assistance AG, Швейцария, Лугано; Switzerland Piazza Molino Nuovo 17 CH-6900 LUGANO. Тел.: + 995-599-09-71-20. E-mail: dzhagarov@wwma.ch.

About the author

Dimitri E. Jagarovi - Ph. D. in Biology; Senior Researcher; consultant to WWMA World Wide Medical Assistance AG, Switzerland, Lugano; Switzerland Piazza Molino Nuovo 17 CH-6900 LUGANO. Tel.: + 995-599-09-71-20. E-mail: dzhagarov@wwma.ch. ORCID iD https://orcid.org/0000-0002-3970-3091.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.