CC BY
79
DOI: 10.26347/1607-2499202001-02059-064
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ROCK И 5-LOX ИНГИБИТОРОВ С ЦЕЛЬЮ ОМОЛОЖЕНИЯ ТКАНЕЙ IN SITU
Цель данного обзора - обоснование нового (пока гипотетического) подхода к лечению возраст-зависимых заболеваний, заключающегося в очистке организма от постаревших клеток с помощью сенолитиков и стимуляции восполнения образовавшегося «очищенного» от старых клеток пространства омоложенными клетками с помощью ROCK и 5-LOX ингибиторов. Ключевые слова: возраст-зависимые заболевания; сенолитики; ROCK ингибиторы; 5-LOX ингибиторы; фасудил; зилеутон; условно репрограммированные (иммортализованные) клетки CRC; A133p53
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов. Финансирование: личное автора.
Для цитирования: Джагаров Д.Э. Использование ROCK и 5-LOX ингибиторов с целью омоложения тканей in situ. Клиническая геронтология. 2020; 26 (1-2): 59-64. DOI: 10.26347/1607-2499202001-02059-064.
Д.Э. Джагаров
WWMA World Wide Medical Assistance AG, Швейцария, Лугано; Творческая лаборатория «Ipsc-lab», Грузия, Тбилиси
USING ROCK AND 5-LOX INHIBITORS TO REJUVENATE TISSUES IN SITU
The purpose of this review is to substantiate a new (yet hypothetical) approach to the treatment of age-dependent diseases, which consists in cleansing the body of aged cells with the help of se-nolytics and stimulating the replenishment of the formed «cleared» of old cells space with rejuvenated cells using ROCK and 5-LOX inhibitors.
Keywords: age-related diseases; senolytics; ROCK inhibitors; 5-LOX inhibitors; fasudil; zileu-ton; conditionally reprogrammed (immortalized) CRC cells; A133p53
The author declares no competing interests.
Funding: the study had no funding.
For citation: Jagarovi DE. Using ROCK and 5-LOX inhibitors to rejuvenate tissues in situ. Clin. Gerontol. 2020; 26 (1-2): 59-64. DOI: 10.26347/1607-2499202001-02059-064.
Jagarovi DE
World Wide Medical Assistance AG (WWMA), Switzerland, Lugano; Creative laboratory «Ipsc-lab», Georgia, Tbilisi
Весьма существенным фактором риска заболеваемости и смертности пожилых людей является связанное со старением воспаленное состояние организма, обозначаемое специальным термином «инфламмэйджинг» (англ. 1пйатта-§еш§) [1,2].
Причиной этого воспаления, по всей видимости, являются постаревшие клетки организма [3], которые накапливаются в его тканях в процессе старения [4].
Эти клетки, по ряду причин потерявшие способность к пролиферации, переходят в состояние постоянного покоя, называемое клеточным старением, и начинают выделять секрет, состоящий из обширного набора веществ, вызывающих воспаление, цитокинов, хемокинов, а также факторов роста и протеаз, ремоделирующих матрикс. Этот секрет, называемый 8Л8Р (8епе8сепсе-а880-
ciated secretory phenotype), паракринно воздействуя на окружающие клетки, вызывает их деградацию и преждевременное старение [5,6].
Пока организм молод его иммунная система достаточно эффективно проводит очистку от постаревших клеток, поэтому они не препятствуют регенерации тканей. В пожилом возрасте, однако, эффективность этого процесса может быть поставлена под угрозу, о чем свидетельствует тенденция к накоплению стареющих клеток в тканях пожилых людей [4,7,8].
Лекарственные препараты, названные сено-литиками, позволяющие удалять из организма постаревшие клетки, помогают противодействовать развитию возрастной патологии у пожилых людей [9-11]. Предполагается, что, избавляя организм от постаревших клеток, сенолитик должен активировать процессы регенерации, для
того чтобы заполнить образовавшееся «очищенное» от старых клеток пространство новыми клетками. Однако на практике, особенно в случае тканей старого организма, такое пополнение происходит далеко не всегда. Так, например, было обнаружено, что Рах7-экспрессирующие са-теллитные клетки, которые образуются в стадии эмбриона, не заменимы для регенерации скелетных мышц у взрослых, а истощение их пула приводит к миопатии [12,13]. Точно так же потеря фибробластов кожи [14] обычно не сопровождается пополнением новыми клетками. Более того, сенолитики в некоторых случаях могут даже снижать функциональность тканей. В частности, использование одного из сенолитиков дазатини-ба вызвало эндотелиальную дисфункцию и легочную гипертензию [15], которую удалось скорректировать с помощью ингибиторов ROCK.
Очевидно, что сенолитики следует использовать не в качестве монотерапии, а в сочетании с методами замещения потери старых клеток за счет увеличения числа более молодых клеток-предшественниц.
Попытки проводить заместительную терапию путем трансплантации мезенхимных стволовых клеток, как правило, не очень успешны из-за массовой гибели клеток после трансплантации, вызванной враждебной по отношению к ним окружающей средой и клеточной сигнализацией [16]. Очевидно более правильным подходом было бы активировать заполнение образовавшейся свободной ниши с помощью стимуляции эндогенных механизмов замещения. Но во взрослом организме такое замещение идет обычно по принципу образования рубцовой фиброзной, а не функциональной ткани. В промышленно развитых странах хронические фиброзные заболевания являются причиной более 45% всех случаев смерти [17]. Следовательно, нужны способы активации деления прогениторных клеток, исключающие образование фиброзной ткани.
Сложность здесь в том, что клетки-предшественники тесно связаны со старым матриксом, на котором они сидят, а также между собой, и это препятствует их делению и обновлению. Эта способность клетки присоединяться к соседним клеткам и к межклеточному матриксу, а также ее неспособность к размножению делением и ее подверженность апоптозу/аноикису во многом зависит от активности RHO-ассоциированной
протеинкиназы ROCK, которая является ключевым регулятором цитоскелета клетки [18].
Изучение процессов заживления ран показало, что обработка раны ингибиторами ROCK резко увеличивала число клеток «лидеров», ко -торые ведут себя «независимо» от других клеток [19]. Более того, оказалось, что культуры клеток под действием ингибитора ROCK приобретали черты характера стволовых клеток и способность к неопределенно долгой пролиферации, если на них воздействуют растворимые факторы, высвобождаемые питающими (фидерными) клетками, при апоптозе, вызванном радиацией [20].
В отличие от обычных клеток, число делений которых, подчиняясь закону Хайфлика, ограничено из-за укорочения теломер, такие «имморта-лизированные» клетки могли делиться бесконечное число раз.
Собственно говоря, «иммортализированные» клетки были известны и раньше (например, опухолевые клетки HeLa), но особенность в том, что достаточно было удалить ингибитор ROCK и/или продукты апоптоза фидерных клеток, чтобы клетки снова перешли к обычной нормальной дифференцировке [21,22].
Поскольку такая «иммортализация» оказалась обратима, клетки эти были названы условно перепрограммированными клетками (Conditionally Reprogrammed Cells - CRC). Важно отметить, что при этом клетки сохраняют нормальный ка-риотип и не становятся опухолевыми [23]. Более того, в ряде случаев этим способом не удается размножить именно раковые клетки [24-26].
Несмотря на то что этот метод позволяет размножать in vitro культуру взрослых клеток без каких-либо генетических манипуляций [27], он тем не менее влияет на показатели молодости клеток. Показано, что, восстанавливая две функциональные характеристики, снижающиеся при старении клетки: функциональное состояние митохондрий и клеточный метаболизм, ингибирова-ние ROCK обращает вспять старение фиброблас-тов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), а также нормальных, но постаревших фибробластов [28].
Обработка препаратами, ингибирующими ROCK старых стволовых и прогениторных клеток сухожилий, приводит к их омоложению, они становятся похожими на более молодые клетки: они становятся мягче, объем клеток уменьшается, а их цитоскелет состоит из более свободно
упакованных стрессовых волокон актина, аналогично тому, что наблюдается у молодых клеток [29].
Известно, что повышенная активность ROCK предшествует ряду сосудистых патологий, включая атеросклероз, инсульт, диабет, эндотелиаль-ную дисфункцию и гипертонию [30-34]. Поэтому ингибиторы ROCK могут быть использованы для лечения различных форм сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, ишемичес-кую болезнь сердца и сердечную недостаточность, гипертонию, легочную гипертензию, стенокардию и ряд других болезней, характерных для людей пожилого возраста [35,36].
Важно отметить, что условная иммортализа-ция клеток - обретение ими способности к длительной пролиферации - тесно связана с активацией экспрессии одной из природных изоформ белка р53, а именно A133p53a, которая, как известно, подавляет индуцируемые белком p53 гены старения, вытесняя р53 из промоторных областей этих генов [37].
В условиях in vitro, в сочетании с ингибитором ROCK, изоформа A133p53a успешно заменяла растворимые факторы, высвобождаемые при апоптозе питающих клеток под действием радиации, и ее добавление в среду вместе с ингибитором ROCK было достаточно для образования CRC клеток. В то же время нокдаун синтеза эндогенной A133p53 ингибировал пролиферацию клеток, что, как показали авторы статьи [38], было связано с потерей экспрессии мРНК hTERT (каталитической субъединицы фермента теломе-раза, необходимого для удлинения теломер). Тем не менее сама по себе изоформа A133p53 не является достаточным условием для активации те-ломеразы, поскольку она, подавляя miR-34a, увеличивает только продолжительность репликатив-ной клеточной жизни, хотя длина теломеров при этом продолжает снижаться [39]. Очевидно механизм активации теломеразы включается только после достижения какой-то критически короткой длины теломер [40].
Поскольку избыточная экспрессия A133p53 доминантно подавляет экспрессию провоспали-тельных цитокинов, ассоциированных со старением (SASP), а также способствует репарации повреждений ДНК [41], было предложено с ее помощью бороться с преждевременным старением при детской прогерии (синдром Хатчинсона-Гилфорда) [42].
Учитывая тот факт, что в процессе реплика-тивного старения A133p53a разрушается ауто -фагией [43], восполнение пула A133p53a может быть полезным для пополнения пула и омоложения стволовых клеток.
Индуцировать образование A133p53a, а заодно и участвующих вместе с ней в репарации ДНК [44,45] факторов p73 и A160p53 позволяет инги-бирование фермента 5-липоксигеназы (5-LOX) под воздействием YWCS (Tyr-Trp-Cys-Ser) пептида [46],
Помимо этого пептида, ингибировать липок-сигеназу 5-LOX и индуцируемый ею один из путей старения клеток [47,48] могут и другие вещества, такие как Балкалеин, обладающий гепа-топротекторным [49], радиопротекторным [50] и геропротекторным [51] свойствами, а также Зи-леутон (zileuton, коммерческое название Zyflo), убедительно доказавший свои лечебные свойства при астме и ряде других заболеваний [52-54].
Логично предположить, что ингибиторы 5-LOX смогут заменить A133p53 в качестве активатора образования CRC клеток в смеси с ингибитором ROCK. Использование ингибиторов 5-LOX вместо A133p53 или облученных фидерных клеток в технологии длительного культивирования клеток позволит упростить эту технологию и стандартизировать условия культивации за счет перехода на химические среды для культивирования.
Кроме того, подобное упрощение технологии условно репрограммированных клеток CRC открывает возможность перенести эту технологию из пробирки в организм, воздействовать на пролиферацию клеток in situ. Тем более что лекарственные средства, которые для этого понадобятся, уже давно используются по отдельности для лечения ряда заболеваний человека. В частности, ингибиторы ROCK, доказавшие свою способность активировать длительную пролиферацию клеток in vitro [55,56] фасудил (торговое название Eril®) и рипасудил (Glanatec®) уже давно одобрены в Японии и в Китае к применению в клинике для лечения вазоспазма в головном мозге [57], а также глаукомы, где ингибитор ROCK действует двояко: на артериальное давление и как нейропротектор [58,59].
Известно также, что фасудил помогает бороться со снижением интеллекта и памяти у пожилых [60,61]. Помимо этого, фасудил обладает способностью предотвращать дифференцировку
фибробластов легких в миофибробласты рубцовой ткани [62], что делает его мощным терапевтическим инструментом при лечении фиброза легких [63]. В опытах на животных он препятствовал фиброзу сердечной мышцы, а также улучшал коронарный кровоток [64].
Применение Y-27632 (еще одного ингибитора ROCK) позволило улучшить результаты лечения глюкокортикоидами вызванной старением дистрофии мышц, так как именно в этом случае происходило восполнение пула стволовых клеток [65].
Вышеизложенное свидетельствует о том, что следует ожидать положительного эффекта при лечении возраст-зависимых заболеваний от применения, после терапии сенолитиками, наряду с глюкокортикоидами, комбинации одобренных к клиническому использованию ингибиторов ROCK (фасудила или рипасудила) с ингибиторами 5-LOX (зилеутон).
Поскольку, несмотря на четкие свидетельства возможной пользы, до сих пор никто не изучал влияние комбинации ингибиторов ROCK с ингибиторами 5-LOX на продолжительность жизни и возрастные заболевания старых мышей, необходимо восполнить этот пробел.
Маловероятно, что такая комбинация препаратов, стимулирующих пролиферацию клеток предшественников, будет способствовать онко-генезу, поскольку ингибиторы ROCK [66] и ингибиторы 5-LOX [67] обычно используются для его профилактики.
Поместив комбинацию ингибиторов ROCK и 5-LOX в микросферы из сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) для контролируемого пролонгированного высвобождения [68], можно будет инициировать образование CRC-клеток in situ прямо в организме животного. Порошок из таких микросфер можно будет использовать для лечения заболеваний различных органов (легких, печени, сердца, глаз, скелетных мышц), приводящих к дистрофии или к фиброзу, а также для борьбы с рядом возрастных и онкологических заболеваний. В виде суспензии или в виде порошка для ингаляции его можно будет вводить непосредственно в необходимый участок тела.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Duggal NA. Reversing the immune ageing clock: lifestyle
modifications and pharmacological interventions. Bioger-
ontology. 2018; 19 (6): 481-496. Doi: 10.1007/s10522-018-9771-7 PMC6223743
2. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: Chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nature Reviews Cardiology. 2018; 15: 505-522. https://doi.org/ 10.1038/s41569-018-0064-2
3. Olivieri F, Prattichizzo F, Grillari J, et al. Cellular senescence and inflammaging in age-related diseases. Mediators of Inflammation. 2018; 9076485. Doi: 10.1155/2018/ 9076485 PMC5932453
4. Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy J, et al. Accumulation of senescent cells in mitotic tissue of aging primates. Mechanisms of Ageing and Development. 2007; 128 (1): 36-44. https://doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.008 PMC3654105
5. Nelson G, Wordsworth J, Wang C, et al. A senescent cell bystander effect: senescence induced senescence. Aging Cell. 2012; 11 (2): 345-349. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2012.00795.x
6. Borodkina AV, Deryabin PI, Giukova AA, et al. «Social Life» of senescent cells: What is SASP and why study it? Acta Naturae. 2018; 10 (1); 4-14. PMC5916729
7. Hoenicke L, Zender L. Immune surveillance of senescent cells-biological significance in cancer- and non-cancer pathologies. Carcinogenesis. 2012; 33, 1123-1126. Doi: 10.1093/carcin/bgs124
8. Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, et al. Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nature Communications. 2018; 9 (1): 5435. Doi: 10.1038/s41467-018-07825-3 PMC6303397
9. Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine. 2018; 24 (8): 1246. Doi: 10.1038/s41591-018-0092-9 PMC6082705
10. Childs BG, Gluscevic M, Baker D, et al. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nature Reviews Drug Discovery. 2017; 16 (10): 718-735. https://doi.org/ 10.1038/nrd.2017.116
11. Lewis-McDouga F, Ruchaya PJ, Domenjo-Vila E, et al. Aged-senescent cells contribute to impaired heart regeneration. Aging Cell. 2018; 397216. https://doi.org/10.1111/ acel.12931
12. Sambasivan R, Yao R, Kissenpfennig A, et al. Pax7-ex-pressing satellite cells are indispensable for adult skeletal muscle regeneration. Development. 2011; 138 (17): 36473656. Doi: 10.1242/dev.067587 PMID: 21828093
13. Blau HM, Cosgrove BD, Ho AT. The central role of muscle stem cells in regenerative failure with aging. Nature Medicine. 2015; 21 (8): 854-862. Doi: 10.1038/nm.3918 PMC4731230
14. Marsh E, Gonzalez DG, Lathrop EA, et al. Positional stability and membrane occupancy define skin fibroblast homeostasis in vivo. Cell. 2018; 175 (6): 1620-1633. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.013 PMID: 30415836
15. Fazakas C, Nagaraj C, Zabini D, et al. Rho-kinase inhibition ameliorates dasatinib-induced endothelial dysfunction and pulmonary hypertension. Frontiers in Physiology. 2018; 9 (9): 537. Doi: 10.3389/fphys.2018.00537 PMC5962749
16. Giuliana E. Salazar Noratto, Guotian Luo, Cyprien De-noeud, et al. Concise Review: understanding and leveraging cell metabolism to enhance mesenchymal stem cell transplantation survival in tissue engineering and regenerative medicine applications. Stem Cells. 13 Aug 2019. https:// doi.org/10.1002/stem.3079
17. Weiskirchen R, Weiskirchen S, Tacke, F. Organ and tissue fibrosis: Molecular signals, cellular mechanisms and trans-lational implications. Molecular Aspects of Medicine. 2019; 65: 2-15. https://doi.org/10.1016Zj.mam.2018.06.003
18. Amano M, Nakayama M, Kaibuch, K. Rho-kinase/ROCK: a key regulator of the cytoskeleton and cell polarity. Cy-toskeleton. 2010; 67 (9): 545-554. Doi: 10.1002/cm.20472 PMC3038199
19. Omelchenko T, Vasiliev JM, Gelfand IM, et al. Rho-de-pendent formation of epithelial «leader» cells during wound healing. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003; 100 (19): 10788-10793. Doi: 10.1073/ pnas.1834401100 PMC196881
20. Palechor-Ceron N, Suprynowicz FA, Upadhyay G, et al. Radiation induces diffusible feeder cell factor(s) that cooperate with ROCK inhibitor to conditionally reprogram and immortalize epithelial cells. Am. J. Pathol. 2013; 183 (6): 1862-1870. Doi: 10.1016/j.ajpath.2013.08.009 PMC5745544
21. Agarwal S, Rimm DL. Making every cell like He La. The American Journal of Pathology. 2012; 180 (2): 443-445. Doi:10.1016/j.ajpath.2011.12.001 PMID 22192626
22. Alkhilaiwi F, Wang L, Zhou D, et al. Long-term expansion of primary equine keratinocytes that maintain the ability to differentiate into stratified epidermis. Stem. Cell. Research. & Therapy. 2018; 9 (1): 181. Doi: 10.1186/s13287-018-0918-x PMC6032561
23. Martinovich KM, Iosifidis T, Buckley AG, et al. Conditionally reprogrammed primary airway epithelial cells maintain morphology, lineage and disease specific functional characteristics. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 17971. Doi: 10.1038/s41598-017-17952-4 PMC5740081
24. Sette G, Salvat V, Giordan I, et al. Conditionally repro-grammed cells (CRC) methodology does not allow the in vitro expansion of patient-derived primary and metastatic lung cancer cells. International Journal of Cancer. 2017; 143 (1): 88-99. Doi: 10.1002/ijc.31260
25. Yu F, Lu Y, Tao L, et al. Non-malignant epithelial cells preferentially proliferate from nasopharyngeal carcinoma biopsy cultured under conditionally reprogrammed conditions. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 17359. Doi: 10.1038/ s41598-017-17628-z PMC5727117
26. Gao B, Huang C, Kernstine K, et al. Non-malignant respiratory epithelial cells preferentially proliferate from resected non-small cell lung cancer specimens cultured under conditionally reprogrammed conditions. Oncotarget. 2017; 8 (7): 11114-11126. Doi: 10.18632/oncotarget.14366 PMC5355251
27. Suprynowicz FA, Upadhyay G, Krawczyk, E, et al. Conditionally reprogrammed cells represent a stem-like state of adult epithelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012; 109 (49): 20035-20040. Doi: 10.1073/ pnas.1213241109 PMC3523865
28. Kang HT, Park JT, Choi K, et al. Chemical screening identifies ROCK as a target for recovering mitochondrial function in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Aging Cell. 2017; 16 (3): 541-550. https://doi.org/10.1111/acel.12584 PMC5418208
29. Kiderlen S, Polzer C, Rädler JO, et al. Age-related changes in cell stiffness of tendon stem/progenitor cells and a rejuvenating effect of ROCK-inhibition. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2019. https://doi.org/ 10.1016/j.bbrc.2019.01.027
30. Cat AN, Callera GE, Friederich-Persson M, et al. Vascular dysfunction in obese diabetic db/db mice involves the interplay between aldosterone/mineralocorticoid receptor and Rho kinase signaling. Scientific Reports. 2018; 8 (1): 2952. Doi: 10.1038/s41598-018-21087-5 PMC5811612
31. Didion SP, Lynch CM, Baumba GL, et al. Impaired en-dothelium-dependent responses and enhanced influence of Rho-kinase in cerebral arterioles in type II diabetes.
Stroke. 2005; 36 (2): 342-347. Doi: 10.1161/ 01.STR.0000152952.42730.92.
32. Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2013; 62 (4). Doi: 10.1097/ FJC.0b013e3182a3718f PMC3884946
33. Dee RA, Mangum KD, Bai X, et al. Druggable targets in the Rho pathway and their promise for therapeutic control of blood pressure. Pharmacol. Therap. 2018; 193: 121-134. https://doi.org/10.1016Zj.pharmthera.2018.09.001
34. Hartmann S, Ridley AJ, Lutz S. The function of Rho-asso-ciated kinases ROCK1 and ROCK2 in the pathogenesis of cardiovascular disease. Frontiers in Pharmacology. 2015; 6: 276. DOI: 10.3389/fphar.2015.00276 PMC4653301
35. Liao JK, Wang Q, Zee RYL, et al. RhoA/Rho-associated kinase as marker of cardiovascular health. In: Patel V, Preedy V. (eds). 2015. Biomarkers in cardiovascular disease. Springer, Dordrecht. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7741-5_17-1
36. Huang YY, Wu JM, Su T, et al. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, exerts cardioprotective function in animal models of myocardial ischemia/reperfusion injury: a meta-analy-sis and review of preclinical evidence and possible mechanisms. Frontiers in Pharmacology. 2018; 9: 1083. Doi: 10.3389/fphar.2018.01083 PMC6174418
37. Horikawa I, Park KY, Isogaya K, et al. A133p53 represses p53-inducible senescence genes and enhances the generation of human induced pluripotent stem cells. Cell Death and Differentiation. 2017; 24 (6): 1017-1028. Doi: 10.1038/cdd.2017.48 PMC5442472
38. Mondal AM, Zhou H, Horikawa I, et al. A133p53a, a natural p53 isoform, contributes to conditional reprogramming and long-term proliferation of primary epithelial cells. Cell Death & Disease. 2018; 9 (7): 750. https://doi.org/ 10.1038/s41419-018-0767-7 PMC6030220
39. Fujita K, Monda A M, Horikawa I, et al. p53 isoforms A133p53 and p53ß are endogenous regulators of replica-tive cellular senescence. Nature Cell Biology. 2009; 11 (9): 1135-1142. Doi: 10.1038/ncb1928 PMC2802853
40. Shay JW, Peters-Hall JR, Min J, et al. Human lung epithelial cells divide >200 population doublings without engaging a telomere maintenance mechanism. BioRxiv. 2018; 474270. doi: https://doi.org/10.1101/474270
41. Turnquist C, Beck JA, Horikawa I, et al. Radiation-induced astrocyte senescence is rescued by A133p53. Neuro-oncology. 2019; 21 (4): 474-485. PMC6422440
42. Muhlinen N, Horikawa I, Alam F, et al. p53 isoforms regulate premature aging in human cells. Oncogene. 2018; 37 (18): 2379-2393. Doi: 10.1038/s41388-017-0101-3 PMC5954431
43. Horikawa I, Fujita K, Jenkins L M M, et al. Autophagic degradation of the inhibitory p53 isoform A133p53a as a regulatory mechanism for p53-mediated senescence. Nature Communications. 2014; 5: 4706. DOI:10.1038/ ncomms5706
44. Aoubala M, Murray-Zmijewski F, Khoury MP, et al. p53 directly transactivates A133p53a, regulating cell fate outcome in response to DNA damage. Cell Death and Differentiation. 2011; 18 (2): 248-258. Doi: 10.1038/ cdd.2010.91 PMC3039296
45. Gong H, Zhang Y, Jiang K, et al. p73 coordinates with A133p53 to promote DNA double-strand break repair. Cell Death Differ. 2018; 25 (6): 1063-1079. Doi: 10.1038/ s41418-018-0085-8 PMC5988805
46. Shekhar S, Dey S. Induction of p73, A133p53, A160p53, pAKT leads to neuroprotection via DNA repair by 5-LOX
inhibition. BioRxiv. 2019; 593202. https://www.biorx-iv.org/content/10.1101/593202v1
47. Catalano A, Rodilossi S, Caprari P, et al. 5-Lipoxygenase regulates senescence-like growth arrest by promoting ROS-dependent p53 activation. The EMBO Journal. 2005; 24 (1): 170-179. Doi: 10.1038/sj.emboj.7600502 PMC544914
48. Häfner AK, Kahnt AS, Steinhilber D. Beyond leukotriene formation - the noncanonical functions of 5-lipoxygenase. Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 2019; 142: 24-32. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2019.03.003 PMID: 30930090
49. Zhou H C, Wang H, Shi K, et al. Hepatoprotective effect of baicalein against acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Molecules. 2019; 24 (1): 131. https://doi.org/ 10.3390/molecules24010131
50. Gandhi N M. Baicalein protects mice against radiation-induced DNA damages and genotoxicity. Molecular and Cellular Biochemistry. 2013; 379 (1-2): 277-281. Doi: 10.1007/s11010-013-1649-z PMID: 23606056
51. Duan DD, Wang KX, Zhou YZ, et al. Baicalein exerts beneficial effects in d-galactose-induced aging rats through attenuation of inflammation and metabolic dysfunction. Rejuvenation Research. 2017; 20 (6): 506-516. Doi: 10.1089/ rej.2017.1919 PMID: 8548620
52. Magazine R, Shahul HA, Chogtu B, et al. Comparison of oral montelukast with oral zileuton in acute asthma: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lung India: Official Organ of Indian Chest Society. 2016; 33 (3), 281. Doi: 10.4103/0970-2113.180805 PMC4857564
53. Berger W, De Chandt MTM, Cairns CB. Zileuton: clinical implications of 5-Lipoxygenase inhibition in severe airway disease. International Journal of Clinical Practice. 2007; 61 (4): 663-676. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2007.01320.x PMID: 17394438
54. Gonca E, Barut F, Erdem S. Cardioprotective effect of zi-leuton: a 5-lipoxygenase inhibitor against myocardial ischemia/reperfusion injury. Turk Gogus Kalp Dama. 2017; 25 (2): 273-281. http://dx.doi.org/doi: 10.5606/tg-kdc.dergisi.2017.13748
55. Chapman S, McDermott DH, Shen K., et al. The effect of Rho kinase inhibition on long-term keratinocyte proliferation is rapid and conditional. Stem Cell Research & Therapy. 2014; 5 (2): 60. Doi: 10.1186/scrt449 PMC4055106
56. Okumura N, Okazaki Y, Inoue R, et al. Effect of the rho-associated kinase inhibitor eye drop (ripasudil) on corneal endothelial wound healing. Investigative ophthalmology & visual science. 2016; 57 (3): 1284-1292. Doi: 10.1167/io-vs.15-18586
57. Liu G J, Wang, ZJ, Wang YF, et al. Systematic assessment and meta-analysis of the efficacy and safety of fasudil in the treatment of cerebral vasospasm in patients with sub-arachnoid hemorrhage. European Journal of Clinical Pharmacology. 2012;68 (2): 131-139. Doi: 10.1007/ s00228-011-1100-x PMID: 21837395
58. Honjo M, Tanihara H. Impact of the clinical use of ROCK inhibitor on the pathogenesis and treatment of glaucoma Jpn. J. Ophthalmol. 2018; 62: 109-126. https://doi.org/ 10.1007/s10384-018-0566-9
59. Tanna AP, Johnson M. Rho kinase inhibitors as a novel treatment for glaucoma and ocular hypertension. Ophthalmology. 2018; 125 (11): 1741-1756. Doi: 10.1016/j.oph-tha.2018.04.040 PMC6188806
60. Huentelman MJ, Stephan DA, Talboom J, et al. Peripheral delivery of a ROCK inhibitor improves learning and working memory. Behavioral Neuroscience. 2009; 123 (1): 218-223. Doi: 10.1037/a0014260 PMC2701389
61. Zamboni V, Jones R, Umbach A, et al. Rho GTPpases in intellectual disability: From genetics to therapeutic opportunities. International Journal of Molecular Sciences. 2018; 19 (6): 1821. Doi: 10.3390/ijms19061821 PMC6032284
62. Zhou Y, Huang X, Hecker L, et al. Inhibition of mechano-sensitive signaling in myofibroblasts ameliorates experimental pulmonary fibrosis. The Journal of Clinical Investigation. 2013; 123 (3): 1096-1108. Doi: 10.1172/JCI66700 PMC3582144
63. Knipe RS, Tager AM, Liao JK. The Rho kinases: critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis. Pharmacological Reviews. 2015; 67 (1): 103-117. DOI: https:// doi.org/10.1124/pr.114.009381
64. Ho TJ, Huang CC, Huang CY, et al. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, protects against excessive endurance exercise training-induced cardiac hypertrophy, apoptosis and fibro-sis in rats. European Journal of Applied Physiology. 2012; 112 (8): 2943-2955. DOI: 10.1007/s00421-011-2270-z
65. Mu X, Tang Y, Takayama K, et al. RhoA/ROCK inhibition improves the beneficial effects of glucocorticoid treatment in dystrophic muscle: implications for stem cell depletion. Human Molecular Genetics. 2017; 26 (15): 2813-2824. Doi: 10.1093/hmg/ddx117 PMC5886088
66. Wei L, Surma M, Shi S, et al. Novel insights into the roles of Rho kinase in cancer. Archivum Immunologiae et Thera-piae Experimentalis. 2016; 64 (4): 259-278. Doi: 10.1007/ s00005-015-0382-6 PMC4930737
67. Merchan N, Bhaskar LV, Momin S, et al. 5-Lipoxygenase: its involvement in gastrointestinal malignancies. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2018; 127: 50-55. Doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.05.012. PMID: 29891111
68. Koda S, Okumura N, Kitano J, et al. Development of poly lactic/glycolic acid (PLGA) microspheres for controlled release of rho-associated kinase inhibitor. Journal of Ophthalmology. 2017; 1598218 PMC5551544
Поступила 27.08.2019 Принята к опубликованию 18.01.2020 Received 27.08.2019 Accepted 18.01.020
Сведения об авторе
Джагаров Дмитрий Эдуардович - к.б.н., старший научный сотрудник; консультант WWMA World Wide Medical Assistance AG, Швейцария, Лугано; Switzerland Piazza Molino Nuovo 17 CH-6900 LUGANO. Тел.: + 995-599-09-71-20. E-mail: dzhagarov@wwma.ch.
About the author
Dimitri E. Jagarovi - Ph. D. in Biology; Senior Researcher; consultant to WWMA World Wide Medical Assistance AG, Switzerland, Lugano; Switzerland Piazza Molino Nuovo 17 CH-6900 LUGANO. Tel.: + 995-599-09-71-20. E-mail: dzhagarov@wwma.ch. ORCID iD https://orcid.org/0000-0002-3970-3091.
