CC BY
47
CV
us
и ш U
X ш
и
Wnt-сигнальный каскад в патогенезе мультиформной
глиобластомы
Ю.Д. Василец, Н.Е. Арноцкая, И.А. Кудрявцев, В.Е. Шевченко
НИИ канцерогенеза ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24;
Контакты: Валерий Евгеньевич Шевченко vshev2015@yandex.ru
Wnt-сигнальный путь связан с регуляцией различных биологических процессов, таких как эмбриональное развитие, пролиферация, дифференцировка и миграция стволовых клеток. Аберрантная активация Wnt-каскада в опухолевых стволовых клетках вовлечена в онкогенезразличных онкологических заболеваний, в том числе мультиформной глиобластомы. Wnt-сигнальный каскад способствует приобретению и поддержанию клетками мультиформной глиобластомы свойств опухолевых стволовых клеток их способности к инвазии, метастазированию, резистентности к терапии и устойчивости к иммунному ответу. Следовательно, фармакологическая модуляция Wnt-сигналинга может представлять особый интерес при лечении мультиформной глиобластомы, для которой текущая стандартная терапия оказывается неэффективной.
В данном обзоре рассмотрена роль Wnt-сигнального каскада в опухолевых стволовых клетках и включение его в глиомагенез. Ключевые слова: Wnt-сигнальный путь, опухолевые стволовые клетки, мультиформная глиобластома, в-катенин
Для цитирования: Василец Ю.Д., Арноцкая Н.Е., Кудрявцев И.А., Шевченко В.Е. Wnt-сигнальный каскад в патогенезе мультиформной глиобластомы. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(4):94—103.
DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-4-94-103
Wnt-signaling pathway in pathogenesis of glioblastoma multiforme
Yu.D. Vasilets, N.E. Arnotskaya, I.A. Kudryavtsev, V.E. Shevchenko
Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia;
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The Wnt-signaling pathway regulates various biological processes, such as embryonic development, self-renewal, proliferation, differentiation and migration of stem cells. The Wnt-signaling is involved in tumor progression by aberrant activation in stem-like cells, called cancer stem cells, in different kinds of tumor, including multiform glioblastoma. The Wnt-signaling promotes stemness, invasion, metastasis, therapeutic and immune resistance of cancer stem cells in multiform glioblastoma. To summarize, targeting the Wnt-signaling pathway as an oncogenic driver is the future hope for effective therapy of glioblastoma for which current standard therapy is not effective. In this review, we focused on functions of the Wnt-signaling in cancer stem cells and involvement of the Wnt-signaling pathway in glioma-genesis.
Key words: Wnt-signaling, cancer stem cells, multiform glioblastoma, в-catenin
For citation: Vasilets Yu.D., Arnotskaya N.E., Kudryavtsev I.A., Shevchenko V.E. Wnt signaling pathway in pathogenesis of glioblastoma multiforme. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2018;5(4):94—103.
Введение
В настоящее время в связи с прогрессом в области молекулярной медицины большое внимание отводится изучению сигнальных путей и молекулярных механизмов, контролирующих развитие организма. Понимание данных процессов позволит разработать новые эффективные методы терапии различных патологий, включая онкологические заболевания, в том числе мультиформную глиобластому (МГБ).
МГБ представляет собой первичную злокачественную опухоль мозга с крайне неблагоприятным прогнозом — средняя выживаемость больных составляет не более 2 лет [1]. В настоящее время не суще-
ствует эффективных стратегий терапии МГБ. Текущее лечение обычно состоит из хирургической резекции с последующей лучевой терапией, а также с сопутствующей химиотерапией [2]. Несмотря на активную борьбу с опухолью, возникают рецидивы, которые приводят к неблагоприятному исходу для больного. Считается, что это связано с неэффективным действием терапии на стволовые клетки глиобластомы (СКГ) — небольшую популяцию высокозлокачественных, мультипотентных клеток в опухоли, которые могут вызывать рецидив МГБ, образуя более агрессивный фенотип раковых клеток [3]. По крайней мере частично это вызывается абер-
рантнои активациеи ряда сигнальных путей, включая Wnt-каскад [4].
Wnt-сигнальный каскад является одним из наиболее изученных. Он связан с различными биологическими процессами, такими как эмбриональное развитие, самообновление, пролиферация и дифференцировка стволовых клеток (СК) тканей взрослого организма [5]. Ген WNT впервые был обнаружен в 1982 г. при изучении рака молочной железы у мышей [6]. Показано, что Wnt-сигнальный путь вовлечен в развитие различных онкологических заболеваний, в том числе в патогенез глио-бластомы [4]. На эту тему недавно опубликован обзор M. Tompa и соавт. [7]. Новые стратегии в лечении МГБ фокусируются на избирательном терапевтическом действии на популяцию СКГ путем ингибирования этого сигнального пути [8]. Получены доказательства того, что Wnt-сигналинг действует как мощный онко-генный драйвер при МГБ, а последние разработки эффективных высокоспецифических ингибиторов Wnt-каскада повысили надежду на их клиническое применение в качестве терапевтической стратегии в будущем.
Wnt-сигнальный путь
Wnt-сигнальный путь играет важную роль в биологии СК, поддерживая их стволовость и способность к самообновлению [9], а также участвует в канцерогенезе [10]. Для более полного понимания эффектов, вызываемых Wnt-каскадом, следует разобраться в механизме функционирования данного сигналинга.
Выделяют канонический Wnt/p-катенин-сиг-нальный путь и неканонические сигнальные пути Wnt/Ca2+ и Wnt/PCP (планарная клеточная полярность). Оба вида Wnt-сигналинга высококонсервативны и необходимы на ранних стадиях эмбрионального развития, формирования оси тела, определения судьбы клеток, их миграции и пролиферативного потенциала [11, 12]. Следовательно, Wnt-сигнальные каскады играют важную роль во многих основных биологических процессах, а также участвуют в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и рака [13]. Ниже мы кратко опишем 2 сигнальных пути Wnt, в то время как для получения дополнительной информации об этом разделе рекомендуем читателям обратиться к более полному обзору [14].
Активация сигнального пути во всех случаях происходит после связывания гликопротеинов WNT с трансмембранными рецепторами семейства Фрайз-лед (Frizzled, FZD). Идентифицированы по крайней мере 19 Wnt-лигандов с более чем 15 рецепторами и ко-рецепторами, которые можно разделить на 7 белковых семейств [15]. Белки WNT секретируются клетками во внеклеточное пространство, где они могут служить лигандами для рецепторов, находящихся на клеточной поверхности. WNT-молекулы — богатые цисте-ином секретируемые гликопротеины, содержащие от 350 до 400 аминокислотных остатков [16].
N-терминальный домен состоит из группы а-спиралей, С-концевой домен характеризуется двумя р-листами, соединенными дисульфидными мостиками [9, 15]. Для секреции белки WNT должны модифицироваться липидом и добавлением пальмитата к цистеиновым и сериновым остаткам в эндоплазматическом ретику-луме. Последняя реакция осуществляется белком пор-купин, он также способствует внеклеточной секреции WNT-лигандов [17].
Ключевыми участниками канонического Wnt/p-катенин-каскада являются протоонкопротеин р-кате-нин [18], липопротеиды низкой плотности 5 и 6 (LRP5/6), белок Dishevelled сегментарной полярности (DVL) и цитоплазматический «поддерживающий» белок AXIN [19, 20].
В случае, когда Wnt-сигнальный путь не активирован (WNT-лиганды не связываются со своими рецепторами), р-катенин подвергается фосфорилирова-нию на N-конце [21] по серинам 33, 37, треонину 41 и серину 45 деградирующим комплексом, который вызывает его протеасомную деградацию [22] (рис. 1а).
Деградирующий комплекс включает белок опухолевой супрессии APC (adenomatous polyposis coli) и AXIN, а также серин/треониновые киназы СК1а (казеинкиназа 1а) и GSK3P (киназа гликогенсинта-зы 3р). Связанный с APC и AXIN р-катенин фосфори-лируется GSK3P и CK1a, а затем убиквитинируется Е3-лигазой р-TRCP (Р-трансдуцин повторсодержащий белок). Убиквитинпептиды являются маркерными для протеасом, поэтому убиквитинированный р-катенин подвергается протеасомной деградации [19]. р-катенин «представляется» протеасоме посредством ее взаимодействия с F-box-содержащим белком Е3-лигазы. F-box-содержащий белок является адаптерным белком, образующим комплекс Skp1/cullin/F-box (SCF) для убиквитинирования [23].
При низком уровне содержания р-катенина в ци-тозоле и ядре клетки транскрипционный фактор TCF/LEF (Т-клеточный фактор/лимфоидный усиливающий фактор) выступает в роли репрессора транскрипции, взаимодействуя с корепрессорами — белками семейства Groucho и белком CtBP (С-концевой связывающий белок). Белки Groucho способствуют конденсации хроматина путем рекрутирования гистон-деацетилаз, в результате чего ингибируется процесс транскрипции [24].
При секреции белков WNT и их связывании с FZD-рецепторами происходит разрушение деградирующего комплекса, вследствие чего р-катенин не подвергается убиквитин-протеасомной деградации и накапливается в цитозоле (рис. 1б). Вначале белок WNT связывается на богатых цистеином доменах FZD-рецептора и на N-концевом домене корецептора LRP5/6 [25], активность которого сдерживается белком Dickkopf (DKK). Далее корецептор и цитозольный белок Dishevelled (DVL) фосфорилируются посредством заякоренной в мембране CK1y и GSK3p. Фосфо-
CV
ев
и ш u
ж ш
и
CV
us
и ш U
LRP5/6
б LRP5/6
APC
GSK3P CK1Q
AXIN
P P P P
р-катенин/5-OTfmm
в
SCF
TRCP
р-катенин/в-cafen/n Протеасома/ Proteasome
Groucho
CtBP
TCF/LEF
P CK1Y
P AXIN DVL
P
GSK3p
APC CK1a
в-катенин/fi-catenin
CBP TCF/LEF
FoxMI
.tat$in
CCND1; MMP7 C-Myc; OCT4 SOX2 и др.
ДНК
Ж ш
U
Рис. 1. Wnt/p-катенин-сигналъный путь: а — в неактивном состоянии; б — в активном состоянии. LRP5/6-nmonpomeudbi низкой плотности 5/6; FZD — рецептор семейства Frizzled; DVL — белок Dishevelled; WNT — гликопротеин WNT; CK1y — казеинкиназа ly; GSK3p — киназа глико-генсинтазы 3Р; CKla — казеинкиназа 1а; APC — adenomatous polyposis coli; AXIN — протеиновая фосфатаза AXIN; P — фосфатная группа; Ub — убиквитинпептиды; p-TRCP — p-трансдуцин повторсодержащий белок; SCF — комплекс, состоящий из субъединиц Skpl, cullin и F-box; CtBP — С-концевой связывающий белок; Groucho — транскрипционный корепрессор; TCF/LEF — транскрипционный фактор Т-клеточный фактор/лимфоидныйусиливающий фактор; FoxMl — Forkhead box-белок Ml; CBP — транскрипционный коактиватор CREB-связывающий белок; CCND1 — циклин Dl; MMP7 — матриксная металлопротеиназа 7; C-Myc — транскрипционный фактор c-Myc; OCT4 — октамерсвязывающий транскрипционный фактор 4; SOX2 — транскрипционный фактор SRY(область определения пола Y) box 2
Fig. 1. Wnt/p-catenin signaling pathway: а — inactive state; б — active state. LRP5/6 — low density lipoproteins 5/6; FZD — Frizzledfamily receptor; DVL — Dishevelled protein; WNT — WNT glycoprotein; CKly — casein kinase ly; GSK3p — glycosynthase kinase 3P; CKla — casein kinase la; APC — adenomatous polyposis coli; AXIN — AXIN protein phosphatase; P — phosphate group; Ub — ubiquitin peptides; p-TRCP — p-transducin repeat-containing protein; SCF — Skpl, cullin and F-box subunits containing complex; CtBP — С-terminal-bindingprotein; Groucho — transcription corepressor; TCF/LEF — transcription factor T-cell factor/lymphoid enhancer factor; FoxMl — Forkhead box protein Ml; CBP — transcription coactivator CREB-bindingprotein; CCNDl — cyclin Dl; MMP7 — matrix metalloprotease 7; C-Myc — c-Myc transcription factor; OCT4 — octamer-binding transcription factor 4; SOX2 — SRY (sex-determining region of Y-chromosome) box 2 transcription factor
а
рилированный ВУЬ связывается с рецептором FZD через гетеротримерный G-белок, а белок АХШ — с С-концевым доменом фосфорилированного корецепто-ра LRP. Комплекс FZD—DVL выступает в качестве сигнального медиатора, участвующего в рекрутировании АХШ и связывании его с DVL, и инактивирует GSK3p, вследствие чего мультипротеиновый деградирующий комплекс дестабилизируется, активное фос-форилирование р-катенина прекращается [26].
Инактивация деградирующего комплекса приводит к накоплению р-катенина в цитоплазме, в результате чего стабилизированный р-катенин транслоцируется в ядро. Отмечают, что перемещению р-катенина в ядро способствуют В^9—2 (В-клеточная лимфома/лим-фома 9) и FoxM1 (Forkheаd Ьох-белок М1) [27].
В ядре р-катенин образует комплекс с транскрипционными факторами TCF/LEF и совместно с коакти-ваторами транскрипции, в частности с СВР/р300 (CREB-связывающий белок), вызывает транскрипцию
зависимых генов, важнейшими из которых являются фактор транскрипции c-Myc, активатор клеточного цикла CCNDl (кодирует циклин D1), которые регулируют клеточную пролиферацию и дифференцировку [28]. Комплекс также увеличивает уровень матриксных металлопротеиназ (MMP), ключевых молекул, участвующих в деградации матрикса и инвазии раковых клеток [29—31]. Наиболее охарактеризованными ли-гандами для канонического пути являются WNT1, WNT3A и WNT7a, а типичными рецепторами — FZD1, FZD4 и FZD9 [7].
Wnt/Ca2+-сигнальный путь активируется при связывании белка WNT с рецепторами FZD, ROR1/2 (трансмембранными рецепторными протеинтирозин-киназами 1/2), RYK (рецептор-подобной тирозиновой киназой) и др., что способствует рекрутированию белка DVL в комплексе с G-белком. Активация каскада приводит к активации G-белком фосфолипазы С (PLC), которая катализирует гидролиз фосфотидил-
LRP5/6
LRP5/6
WNT FZD
1
PIP2
i
CAMKI
^Кальцинейрин/Сй/шешл
ЭПР
Цитоскелетные перегруппировки / Cytoske/eta/ rearrangements
WNT
Daam1 Daam1
Rho
I
ROCK
Rac
I
Цитоскелетные перегруппировки, полярность клеток, миграция / Cytoskeletal rearrangements, cell polarity, migration
cv
CS
и ш u
Рис. 2. Неканонические Wnt-сигнальные пути: а — Wnt/Ca2+-сигнальный путь; б — Wnt/PCP-сигнальный путь. LRP5/6 — липопротеиды низкой плотности 5/6; FZD — рецептор семейства Frizzled; WNT — гликопротеин WNT; DVL — белок Dishevelled; PLC — фосфолипаза С; PIP2 — фос-фотидилинозитол-4,5-бисфосфат; IP3 — инозитол-1,4,5-трисфосфат; DAG — диацилглицерол; ЭПР — эндоплазматическийретикулум; Ca2+ — ионы кальция; PKC — протеинкиназа С; CAMKII — Са2+/кальмодулинзаеисимая киназа II; Daaml — DVL-ассоциированный активатор морфогенеза 1; Rho и Rac — ГТФазы; ROCK — Rho-ассоциированная киназа; JNK — c-Jun N-концевая киназа
Fig. 2. Non-canonical Wnt signaling pathways: а — Wnt/Ca2+ signaling pathway; б — Wnt/PCP signaling pathway. LRP5/6 — low density lipoproteins 5/6; FZD — Frizzledfamily receptor; WNT — WNT glycoprotein; DVL — Dishevelled protein; PLC — phospholipase С; PIP2 — phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; IP3 — inositol-1,4,5-trisphosphate; DAG — diacylglycerol; EPR — endoplasmic reticulum; Ca2+ — calcium ions; PKC — protein kinase С; CAMKII — Ca2+/calmodulin-dependent kinase II; Daaml — DVL-associated activator of morphogenesis 1; Rho and Rac — GTPases; ROCK — Rho-associated kinase; JNK — c-Jun N-terminal kinase
инозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) до инозитол-1,4,5-трисфосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG) (рис. 2а). Образовавшийся гидрофильный IP3 диффундирует в цитозоль, связывается со специфическими центрами Са2+-канала и, таким образом, индуцирует поступление ионов Ca2+ из эндоплазматического ре-тикулума в цитозоль. DAG остается в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С (PKC). Внутриклеточное выделение Ca2+ активирует также Са2+/кальмодулинзависимую киназу II (CaMKII) [32]. Обе киназы CaMKII и PKC активируют регуляторные белки NF-kB и CREB (цАМФ-связывающий белок), которые являются факторами ядерной транскрипции. Повышенный уровень Ca2+ может стимулировать активацию кальцинейрина (Са2+-зависимая серин/тре-ониновая фосфатаза), что приводит к накоплению ядерного фактора, ассоциированного с T-клетками (NFAT), который, в свою очередь, усиливает адгезию клеток и миграцию. Увеличение выделения кальция из эндоплазматического ретикулума индуцирует не-моподобную киназу (NLK), которая ингибирует комплекс транскрипции ß-катенин/TCF [33].
Путь Wnt/Ca2+ опосредует цитоскелетные перегруппировки, клеточную пролиферацию, клеточную
подвижность и эпителиально-мезенхимальныи переход (ЭМП) при развитии и прогрессировании рака [34].
СигнальныИ путь Wnt/PCP активируется при связывании гликопротеинов WNT (особенно WNT7a и WNT11) с рецепторами FZD, ROR1/2 или PTK7 (протеинтирозиновой киназой 7), что индуцирует рекрутирование белка DVL и DVL-ассоциированного активатора морфогенеза 1 (Daaml). Этот комплекс инициирует каскад, который активируют Rac и Rho ГТФазы и c-Jun N-концевую киназу (JNK) (рис. 2б). Daaml активирует малый G-белок Rho через фактор обмена гуанинов. Rho активирует Rho-ассоциирован-ную киназу (ROCK), которая является одним из основных регуляторов цитоскелета. Wnt/ROCK-путь стимулирует миграцию клеток с помощью образования волокон актина и созревания фокальной адгезии [35].
DVL также образует комплекс с Racl напрямую, без участия Daaml. Racl затем активирует JNK, которая влияет на широкий спектр клеточных процессов, включая перегруппировку цитоскелета, полярность клеток и клеточную миграцию. Аберрантная активация Wnt/JNK-каскада может инициировать и стимулировать развитие злокачественных фенотипов посредством
х ш
и
CV
us
и ш U
X ш
и
воздействия на пролиферацию, выживание, полярность, инвазию и метастазирование клеток [34].
Несмотря на многочисленные факты, свидетельствующие о важной роли Wnt-каскада в развитии организма, однозначного мнения о его значении в биологии опухолевых клеток в настоящее время не существует. Возможно, это вызвано сложностью самого каскада (разнообразием лигандов, рецепторов, сигнальных медиаторов и транскрипционных факторов, участвующих в сигналинге), а также взаимодействием с различными сигнальными путями внутри клетки.
Wnt-сигнальный путь в опухолевых стволовых клетках
Wnt-каскад участвует в поддержании стволовости как нормальных СК, так и опухолевых СК (ОСК). Так, ген, кодирующий ß-катенин (CTNNB1), экспрессиру-ется на одном уровне как в СКГ, так и в нейральных СК (НСК). Оба типа клеток продуцировали типичные маркеры СК. Однако исследователи обнаружили различия: экспрессия рецепторов FZD7 и FZD3 была значительно увеличена в СКГ по сравнению с НСК, экспрессия гликопротеина WNT5b была ниже, а экспрессия WNT7a выше в СКГ [21].
Аберрантная активация Wnt/ ß-катенин-каскада играет важную роль в развитии многих видов злокачественных неоплазий. Часто такая активация связана с мутацией каких-либо участников сигнального пути, например мутация генов APC и CDH1, кодирующего Е-кадгерин, в случае рака толстой кишки и медулло-бластомы, соответственно [36, 37], мутация гена CTNNB1 в экзоне 3, который кодирует сайт фосфори-лирования для GSK3ß, при гепатоцеллюлярной карциноме [38]. Мутации в гене, кодирующем транскрипционный коактиватор CBP, идентифицированы и при В-клеточной лимфоме [39].
В других опухолях, например МГБ, к аберрантной активации Wnt/ß-катенин-сигнального пути в СКГ приводят, как правило, не геномные мутации, а эпигенетические изменения [40]. Например, ген EVI, ответственный за секрецию морфогенов WNT, сверхэкс-прессируется в МГБ [41], а многие ингибиторы Wnt-каскада часто подвергаются сайленсингу (например, WIF1) [42].
Помимо прямой или косвенной роли Wnt-сигналь-ного пути в развитии опухоли с каноническим каскадом Wnt связывают резистентность опухолевых клеток, в том числе ОСК, к терапии. Так, сигнальный путь Wnt/ ß-катенин в СКГ индуцирует экспрессию MGMT (O6-алкилгуаниновая ДНК-алкилтрансфераза), что способствует репарации ДНК. Ингибирование Wnt-каскада увеличивает терапевтические эффекты алки-лирующих препаратов (например, темозоломида) и восстанавливает химиочувствительность при различных онкологических заболеваниях [43]. На модели острого миелоидного лейкоза показано, что экспрессия ингибитора DKK1 в гемопоэтических СК приводит
к дифференцировке клеток, резистентных к ингибитору I-BET (бромодомен и дополнительный терминальный белок), в более зрелые лейкозные бласты, которые приобретали чувствительность к I-BET. Наоборот, стимуляция Wnt/ß-катенин-каскада в чувствительных клетках путем подавления APC обеспечивала сопротивление I-BET [44]. Активация Wnt/ß-катенин-каскада способствует резистентности к радиации в популяции ОСК посредством индукции хромосомной нестабильности, дерегулирования образования мито-тического веретена и повышенной толерантности к повреждению ДНК [45].
Сигнальный путь Wnt/ß-катенин также связывают с уклонением от иммунного ответа. Показано, что экспрессия ß-катенина связана с выживаемостью и активностью T [46]. Каскад Wnt/ ß-катенин участвует в межклеточном взаимодействии между опухолевыми клетками и связанными с опухолью макрофагами (TAM). При колоректальном раке опухолевые клетки стимулировали выработку макрофагами IL-1 через SNAIL, растворимый продукт Wnt-регулируемого гена [47].
Повышение активности сигнального пути Wnt/ ß-катенин приводит к увеличению инвазии и метастазированию опухоли. Онкопротеин KIF3a (белок надсемейства кинезина) контролирует пролиферацию и инвазию опухолевых клеток при раке предстательной железы, частично посредством индукции фосфорилирования DVL, взаимодействия с APC и активации транскрипции 3 генов-мишеней Wnt: цикли-на D1, MMP9 и HEF1 (усилитель филаментации 1), влияющих на пролиферацию, инвазию и метастазирование [48]. На модели рака яичников мышей показано, что экспрессия ингибитора FILIP1L, предотвращающего инвазию и метастазирование, уменьшала индукцию Wnt-зависимых генов, таких как MMP3, - 7 и -9, ß-катенин-направленную транскрипционную активность и количество ядерного ß-катенина, что указывает на ингибирование канонического сигнального пути Wnt [49].
На основе канцерогенных эффектов, вызываемых Wnt/ ß-катенин-сигнальным путем, ß-катенин считают важной мишенью для терапии опухолей.
Wnt-сигнальный путь в глиомагенезе
Общепризнано, что аберрантный канонический Wnt-сигналинг приводит к прогрессированию МГБ, а его активация представляется как важная характеристика СКГ. СКГ представляют собой популяцию клеток, которая связана с высокой злокачественностью МГБ, устойчивостью к стандартной радио-и химиотерапии и ответственна за появление рецидива, часто с более агрессивным фенотипом. СКГ способны к самообновлению, мультипотентны и экс-прессируют на своей поверхности маркеры стволовости (CD133, Nestin и др.) [50]. Аберрантная активация канонического Wnt-каскада в НСК приводит
к их злокачественной трансформации в СКГ и развитию опухолей головного мозга. Высокое содержание р-катенина и его транскрипционного фактора TCF4 в МГБ коррелирует с неблагоприятным клиническим исходом [51, 52]. Сравнительное исследование Wnt-сигналинга в 4 субтипах МГБ — пронейральном, нейральном, классическом и мезенхимальном — выявило заметное влияние дисрегулированного канонического Wnt-сигналинга на пронейральный и ме-зенхимальный субтипы. Сообщалось о повышенной экспрессии 2 активаторов Wnt/p-катенин-каскада, TCF4 и SOX для этих субтипов МГБ [53, 54]. Пациенты с пронейральным и мезенхимальным субтипами МГБ имели высокую распространенность опухоли и неблагоприятный прогноз. Более того, в подгруппе с мезенхимальный субтипом наблюдались высокие уровни экспрессии участников канонического Wnt-сигналинга, такие как DKK1, FZD1 и LEF1, которые коррелировали с плохим клиническим исходом [55]. Результаты нескольких исследований, проведенных на первичных культурах СКГ, показали, что пролиферация, ингибирование апоптоза и инвазия также связаны с аномальным Wnt/p-катенин-каскадом [55—57]. В целом эти данные показывают, что канонический Wnt-сигналинг играет фундаментальную роль в глиомагенезе, влияя на множество клеточных процессов.
Несомненно, активация неканонических путей также вносит вклад в развитие МГБ, однако роль и ре-гуляторный механизм р-катенин-независимого Wnt-каскада в МГБ еще недостаточно изучены [58]. Некоторые исследования демонстрируют отрицательную корреляцию канонического с неканоническим Wnt-сигналингом, отмечая супрессивное действие неканонического сигналинга на уровень продукции Р-катенина через активацию NLK [59]. При МГБ ин-вазивность опухолевых клеток, по-видимому, регулируется неканоническим Wnt-сигналингом [58]. Действительно, несколько компонентов плеча PCP неканонического Wnt-касада, включающие VANGL1, VANGL2 и FZD7, транскрипционно положительно регулируются в глиоме и коррелируют с плохим прогнозом течения заболевания [55]. Повышенная экспрессия WNT-5a также связана с повышением пролиферации опухолевых клеток при МГБ и увеличением образования опухолевых ксенографтов у бестимусных мышей [60]. Оба WNT-5a и -5b часто сверхэкспресси-руются при МГБ [58]. Таким образом, пока наше понимание влияния неканонического Wnt-пути на злокачественные глиомы все еще ограничено, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить его роль в биологии опухолевых клеток.
В настоящее время считается, что детерминанты Wnt-сигналинга с измененной экспрессией могут рассматриваться как дискриминационные факторы между нормальными и злокачественными клетками во взрослом человеческом мозге.
Микроокружение опухоли играет важную роль в канцерогенезе глиобластомы, влияя на фенотип СКГ. Было показано, что COX2 (циклооксигеназа 2) ассоциированный сигнальный путь и повышенный синтез PGE2 (простагландин E2) приводят к увеличению пролиферации и самообновления СКГ и НСК in vitro посредством активации Wnt/ß-катенин-каскада, в то время как ингибирование COX2 индуцировало дифференцировку и потерю фенотипа СКГ [61].
В другом исследовании при подавлении отрицательного регулятора Wnt-каскада DKK1 с помощью ASCL1 (human achaete-scute homolog) Wnt-сигнальный путь в СКГ активировался [4]. Небольшие молекулы-модуляторы Wnt ICG-001 и AZD2858 подавляли и активировали Wnt/ ß-катенин-каскад в клетках МГБ U87: ICG-001 ингибировал Wnt/ß-катенин/TCF-зависимую транскрипцию генов в CBP-зависимой манере и снижал пролиферацию и клоногенный потенциал СКГ, а AZD2858 активировал транскрипцию генов через ингибирование GSK3ß [62].
Процессы, активируемые Wnt/ ß-катенин-сиг-нальным путем и играющие роль в патогенезе МГБ, можно разделить на 4 группы:
1) самообновление, пролиферация и дифферен-цировка СКГ;
2) ЭМП и миграция;
3) резистентность к терапии;
4) устойчивость к иммунному ответу.
ß-катенин способствует экспрессии генов, ответственных за поддержание стволовости и туморогенез СКГ, например CCND1, c-MYC, NANOG, MMP7 [63-66] и др. Экспрессия NANOG, OCT4, SOX2 и c-MYC также ассоциируется с агрессивностью опухоли [67].
Аберрантно активированный Wnt/ß-катенин-сигнальный путь в СКГ индуцирует экспрессию генов, ассоциированных с ЭМП. Увеличение их экспрессии способствует инвазии МГБ [68]. Транскрипционный фактор ZEB1 оказывает одновременное влияние на инвазию, химиорезистентность и канцерогенез в глиобластоме [69]. Белок SNAIL координирует регуляцию прогрессирования опухоли в различных опухолях посредством индукции ЭМП. Однако его роль в МГБ остается неопределенной. Показано, что ингибирование экспрессии SNAIL значительно подавляло пролиферацию, жизнеспособность, инвазию и миграцию клеток глиобластомы, а также увеличивало количество клеток в фазе Gt [70]. Транскрипционный фактор TWIST-1 и взаимодействующий с ним белок Akirin-2 регулируют апоптоз. Активированный TWIST индуцирует продукцию N-кадгерина и подавляет E-кадгерин, что является отличительным признаком ЭМП. Более того, TWIST играет важную роль в некоторых физиологических процессах, связанных с мета-стазированием, таких как неоангиогенез, образование интрадоподий, экстравазация и хромосомная нестабильность. TWIST также защищает опухолевые клетки от апоптоза. Кроме того, TWIST отвечает за поддер-
CV
CS
и ш u
ж ш
и
CV
us
и ш U
X ш
и
жание популяции ОСК и развитие устойчивости к химиотерапии [71].
Также EGFR/PI3K/Akt и JNK, индуцированные WNT-1, могут активировать Н№-1а (фактор, индуцирующий гипоксию, 1а), что индуцирует экспрессию генов, стимулирующих инвазию и метастазирование глиомы [72].
В СКГ 'П-сигнальный путь рассматривается как один из ключевых сигнальных каскадов, участвующих в резистентности к лекарственной терапии. Так, активация компонентов 'П-сигналинга, таких как FZD2, усиливает резистентность СКГ к тенозоло-миду [73]. sFRP4, антагонист 'П-каскада, сенсибилизировал СКГ к химиотерапевтическим средствам [74]. СКГ, обработанные ингибитором поркупина LGK974, показали значительное снижение общего роста клеток, пролиферации и клоногенности, а также более низкую экспрессию маркера CD133 и индукцию глиальной дифференцировки [75].
'П-сигнальный путь также регулирует радиорезистентность опухолевых клеток. Ионизирующее излучение индуцировало ядерную транслокацию и накопление р-катенина. Радиорезистентные клетки МГБ экспрессируют высокие уровни белков, связанных с 'П-сигналингом, такие как 'КР1, FZD1, LEF1, TCF4, WNT9B и AXIN2. Ингибирование 'П-каскада посредством ХАУ939 сенсибилизировало клетки МГБ к облучению [76].
Значение 'П-каскада в уклонении СКГ от иммунного надзора недостаточно изучено. В одном исследовании была показана роль лиганда WNT5A в регуляции иммунных функций в глиоме: значительная корреляция продукции WNT5A в опухоли с наличием МНС 11-положительных микроглии/моно-цитов [77].
В связи с участием Wnt-сигнального пути в патогенезе МГБ он представляется важной терапевтической мишенью и источником маркеров МГБ. В настоящее время найдены различные ингибиторы этого каскада, однако ни один из них не прошел все стадии клинических испытаний; большинство из них находится на стадии опытов in vitro [78].
Заключение
Сигнальный путь Wnt представляет собой достаточно сложный каскад, в который вовлечены разнообразные рецепторы, вторичные мессенджеры и транскрипционные факторы. Неудивительно, что Wnt-каскад регулирует транскрипцию генов, ответственных за множество важных клеточных процессов: самообновление, пролиферацию, дифференцировку и миграцию. В связи с возможностью данного каскада поддерживать стволовые свойства клеток и влиять на их дифференцировку Wnt-сигнальный путь активен в СК как на ранних стадиях развития (эмбриональные СК), так и во взрослом организме (соматические плю-рипотентные СК).
Активность Wnt-сигнального пути отмечают при многих онкологических заболеваниях, в том числе при МГБ. Аберрантная активация Wnt-каскада в ОСК, схожих с нормальными СК и вовлеченных в развитие опухоли, может быть вызвана мутациями участников каскада и/или эпигенетическими изменениями и приводит к увеличению способности клеток к самообновлению, пролиферации, дифференцировке и инвазии, что вызывает прогрессию опухоли и ее метастазирование.
Значительный вклад Wnt-сигнального пути в патогенез МГБ открывает возможности для поиска новых онкомаркеров заболевания и разработки противоопухолевых препаратов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Gulati S., Jakola A.S., Johannesen T.B., Solheim O. Survival and treatment patterns of glioblastoma in the elderly: a population-based study. World Neurosurg 2012;78(5):518-26.
DOI: 10.1016/j.wneu.2011.12.008. PMID: 22381305.
2. Stupp R., Mason W.P., Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.
N Engl J Med 2005;352(10):987-96. DOI: 10.1056/NEJMoa043330. PMID: 15758009.
3. Galli R., Binda E., Orfanelli U. et al. Isolation and characterization of tumorigenic, stem-like neural precursors from human glioblastoma. Cancer Res 2004;64(19):7011-21.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1364. PMID: 15466194.
4. Rheinbay E., Suva M.L., Gillespie S.M. et al. An aberrant transcription factor network essential for Wnt signaling and stem cell maintenance in glioblastoma. Cell Rep 2013;3(5):1567-79. DOI: 10.1016/j.cel-rep.2013.04.021. PMID: 23707066.
5. McCord M., Mukouyama Y., Gilbert M.R., Jackson S. Targeting WNT signaling for multifaceted glioblastoma therapy. Front Cell Neurosci 2017;11:318. DOI: 10.3389/ fncel.2017.00318. PMID: 29081735.
6. Nusse R., Varmus H.E. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982;31(1):99-109. PMID: 6297757.
7. Tompa M., Kalovits F., Nagy A., Kalman B. Contribution of the Wnt pathway to defining biology of glioblastoma. Neuromolecular Med 2018.
DOI: 10.1007/s12017-018-8514-x. PMID: 30259273.
8. Ding D., Lim K.S., Eberhart C.G. Arsenic trioxide inhibits Hedgehog, Notch and stem cell properties in glioblastoma neuro-spheres. Acta Neuropathol Commun 2014;2:31. DOI: 10.1186/2051-5960-2-31. PMID: 24685274.
9. Logan C.Y., Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol 2004;20:781-810. DOI: 10.1146/annurev.cell-bio.20.010403.113126. PMID: 15473860.
10. De Panfilis G., Ferrari D., Santoro S. et al. Cytoplasmic beta-catenin is lacking in a subset of melanoma-associated naevi, but is detectable in naevus-associated melanomas: potential implications for melanoma tumorigenesis? Br J Dermatol 2009;160(3):600-8.
DOI: 10.1111/j.1365-2133.2008.09001.x. PMID: 19183173.
11. Peifer M., Polakis P. Wnt signaling in oncogenesis and embryogenesis — a look outside the nucleus. Science 2000;287(5458):1606-9.
PMID: 10733430.
12. Tada M., Concha M. L., Heisenberg C.P. Non-canonical Wnt signalling and regulation of gastrulation movements. Semin Cell Dev Biol 2002;13(3):251-60. PMID: 12137734.
13. Nayak L., Bhattacharyya N.P., De R.K. Wnt signal transduction pathways: modules, development and evolution. BMC Syst Biol 2016;10(2):44. DOI: 10.1186/ s1291 8-016-0299-7. PMID: 27490822.
14. Kahn M. Can we safely target the WNT pathway? Nat Rev Drug Discov 2014;13(7):513-32.
DOI: 10.1038/nrd42 33. PMID: 24981364.
15. Willert K., Nusse R. Wnt Proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012;4(9):a007864. DOI: 10.1101/cshper-spect.a007864. PMID: 22952392.
16. Kikuchi A., Yamamoto H., Sato A., Mat-sumoto S. New insights into the mechanism of Wnt signaling pathway activation. Int Rev Cell Mol Biol 2011;291:21-71. DOI: 10.1016/B978-0-12-386035-4.00002-1. PMID: 22017973.
17. Mikels A.J., Nusse R. Wnts as ligands: processing, secretion and reception. Onco-gene 2006;25(57):7461-8. DOI: 10.1038/ sj.onc.1210053. PMID: 17143290.
18. Willert K., Nusse R. Beta-catenin: a key mediator of Wnt signaling. Curr Opin Genet Dev 1998;8(1):95-102. PMID: 9529612.
19. MacDonald B.T., Tamai K., He X. Wnt/ß-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases. Dev Cell 2009;17(1):9-26. DOI: 10.1016/j.devce l.2009.06.016. PMID: 19619488.
20. Baarsma H.A., Königshoff M., Gosens R. The WNT signaling pathway from ligand secretion to gene transcription: molecular mechanisms and pharmacological targets. Pharmacol Therapeutic 2013;138(1): 66-83. DOI: 10.1016/j.phar-mthera.2013.01.002. PMID: 23328704.
21. Kierulf-Vieira K.S., Sandberg C.J., Grieg Z. et al. Wnt inhibition is dysregu-lated in gliomas and its re-establishment inhibits proliferation and tumor sphere formation. Exp Cell Res 2016;340(1): 53-61. DOI: 10.1016/j.yexcr.2015.12.010. PMID: 26712519.
22. Maher M.T., Mo R., Flozak A.S. et al. ß-catenin phosphorylated at serine 45 is spatially uncoupled from ß-catenin phosphorylated in the GSK3 domain: implications for signaling. PLoS One 2010;5(4):e10184. DOI: 10.1371/journal. pone.0010184. PMID: 20419129.
23. Latres E., Chiaur D.S., Pagano M.
The human F box protein beta-TRCP associates with the Cul1/Skp1 complex and
regulates the stability of beta-catenin. Oncogene 1999;18(4):849-54. DOI: 10.1038/ sj.onc.1202653. PMID: 10023660.
24. Hanson A.J., Wallace H.A., Freeman T.J. et al. XIAP mono-ubiquitylates Groucho/ TLE to promote canonical Wnt signaling. Molecular Cell 2012;45(5):619-28. DOI: 10.1016/j.molcel.2011.12.032. PMID: 22304967.
25. Mao J., Wang J., Liu B. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway. Mol Cell 2001;7(4):801-9. PMID: 11336703.
26. MacDonald B.T., He X. Frizzled and LRP5/6 Receptors for Wnt/p-Catenin Signaling. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2012;4(12):a007880. DOI: 10.1101/csh-perspect.a007880. PMID: 23209147.
27. Zhang N., Wei P., Gong A. et al. FoxM1 promotes p-catenin nuclear localization and controls wnt target-gene expression and glioma tumorigenesis. Cancer Cell 2011;20(4):427-42. DOI: 10.1016/j. ccr.2011.08.016. PMID: 22014570.
28. Arya M., Thrasivoulou C., Henrique R. et al. Targets of Wnt/p-catenin transcription in penile carcinoma. PLoS One 2015;10(4):e0124395. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0124395. PMID: 25901368.
29. Shu W., Guttentag S., Wang Z. et al. Wnt/ p-catenin signaling acts upstream of N-Myc, BMP4, and FGF signaling to regulate proximal-distal patterning in the lung. Develop Biol 2005;283(1):226-39. DOI: 10.1016/j.ydbio.2005.04.014. PMID: 15907834.
30. Klaus A., Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 2008;8(5):387-98. DOI: 10.1038/nrc2389. PMID: 18432252.
31. Valenta T., Hausmann G., Basler K. The many faces and functions of p-catenin. EMBO
J 2012;31(12):2714-36. DOI: 10.1038/em-boj.2012. PMID: 22617422.
32. De A. Wnt/Ca2+ signaling pathway: a brief overview. Acta Biochim Biophys Sin 2011;43(10):745-56. DOI: 10.1093/abbs/ gmr079. PMID: 21903638.
33. Hogan P.G., Chen L., Nardone J., Rao A. Transcriptional regulation by calcium, cal-cineurin, and NFAT. Genes Dev 2003;17(18):2205-32. DOI: 10.1101/ gad.1102703. PMID: 12975316.
34. Huang L., Jin Y., Feng S. et al. Role
of Wnt/p-catenin, Wnt/c-Jun N-terminal kinase and Wnt/Ca2+ pathways in cisplat-in-induced chemoresistance in ovarian cancer. Exp Ther Med 2016;12(6):3851-8. DOI: 10.3892/etm.2016.3885. PMID: 28101169.
35. Lopez-Escobar B., Cano D.A., Rojas A. et al. The effect of maternal diabetes on the Wnt-PCP pathway during embryogenesis as reflected in the developing mouse eye. Dis Model Mechanism 2015;8(2):157-68. DOI: 10.1242/ dmm.017723. PMID: 25540130.
36. Sparks A.B., Morin P.J., Vogelstein B., Kinzler K.W. Mutational analysis of the APC/beta-catenin/Tcf pathway in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58(6):1130-4. PMID: 9515795.
37. Nikuseva-Martic T., Beros V., Pecina-Slaus N. et al. Genetic changes of CDH1, APC, and CTNNB1 found in human brain tumors. Pathol Res Pract 2007;203(11):779-87. DOI: 10.1016/j. prp.2007.07.009. PMID: 17905526.
38. Galuppo R., Mayanard E., Shah M. et al. Synergistic inhibition of HCC and liver cancer stem cell proliferation by targeting RAS/RAF/MAPK and WNT/ß-catenin pathways. Anticancer Res 2014;34(4):1709-13. PMID: 24692700.
39. Pasqualucci L., Dominguez-Sola D., Chi-arenza A. et al. Inactivating mutations
of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature 2011;471(7337):189-95. DOI: 10.1038/nature09730. PMID: 21390126.
40. Götze S., Wolter M., Reifenberger G. et al. Frequent promoter hypermethylation of Wnt pathway inhibitor genes in malignant astrocytic gliomas. Int J Cancer 2010;126(11):2584-93. DOI: 10.1002/ ijc.24981. PMID: 19847810.
41. Augustin I., Goidts V., Bongers A. et al. The Wnt secretion protein Evi/Gpr177 promotes glioma tumourigenesis. EMBO Mol Med 2012;4(1):38-51. DOI: 10.1002/ emmm.201100186. PMID: 22147553.
42. Vassallo I., Zinn P., Lai M. et al. WIF1 reexpression in glioblastoma inhibits migration through attenuation of non-canonical WNT signaling by downregulating the ln-cRNA MALAT1. Oncogene 2016;35(1):12-21. DOI: 10.1038/ onc.2015.61. PMID: 25772239.
43. Wickström M., Dyberg C., Milosevic J. et al. Wnt/ß-catenin pathway regulates MGMT gene expression in cancer and inhibition of Wnt signalling prevents chemoresistance. Nat Commun 2015;6:8904. DOI: 10.1038/ncomms9904.
PMID: 26603103.
44. Fong C.Y., Gilan O., Lam E.Y.N. et al. BET inhibitor resistance emerges from leukaemia stem cells. Nature 2015;525(7570):538-42. DOI: 10.1038/ nature14888. PMID: 26367796.
45. Jun S., Jung Y.S., Suh H.N. et al. LIG4 mediates Wnt signalling-induced radioresistance. Nat Commun 2016;7:10994. DOI: 10.1038/ncomms10994.
PMID: 27009971.
46. Hong Y., Manoharan I., Suryawanshi A. et al. ß-catenin promotes T regulatory cell responses in tumors by inducing vitamin A metabolism in dendritic cells. Cancer Res 2015;75(4):656-65. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2377. PMID: 25568183.
47. Kaler P., Augenlicht L., Klampfer L. Mac-rophage-derived IL-1 ß stimulates Wnt signaling and growth of colon cancer cells;
a crosstalk interrupted by vitamin D3.
cv
CS
и ш u
ж ш
и
œ Oncogene 2009;28(44):3892-902.
^ DOI: 10.1038/onc.2009.247.
ej PMID: 19701245.
48. Liu Z., Rebowe R.E., Wang Z. et al. KIF3a ■w promotes proliferation and invasion via
Wnt signaling in advanced prostate cancer. g Mol Cancer Res 2014;12(4):491-503.
-J DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0418.
§ PMID: 24413182.
g= 49. Kwon M., Lee S.J., Wang Y. et al. Fila-min A interacting protein 1-like inhibits 2 WNT signaling and MMP expression to
suppress cancer cell invasion and metastau sis. Int J Cancer 2014;135(1):48-60. O DOI: 10.1002/ijc.28662. S PMID: 24327474. 3S 50. Qiang L., Yang Y., Ma Y.J. et al. Isolation t/i and characterization of cancer stem like Jjj cells in human glioblastoma cell lines. == Cancer Lett 2009;279(1):13-21. S« DOI: 10.1016/j.canlet.2009.01.016. g PMID: 19232461.
.... 51. Schule R., Dictus C., Campos B. et al. Pos tential canonical Wnt pathway activation
in high-grade astrocytomas. O Sci World J 2012;2012:697313.
O DOI: 10.1100/2012/697313. PMID: 22919349.
* 52. Kaur N., Chettiar S., Rathod S. et al.
Wnt3a mediated activation of Wnt/p-catenin signaling promotes tumor progresS sion in glioblastoma. Mol Cell Neurosci
2013;54:44-57. DOI: 10.1016/j. g mcn.2013.01.001. PMID: 23337036.
a= 53. Phillips H.S., Kharbanda S., Chen R. et al.
uj
^ Molecular subclasses of high grade glioma
® predict prognosis, delineate a pattern of
disease progression, and resemble stages X in neurogenesis. Cancer Cell 2006;9:
157-73. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.02.019. g PMID: 16530701.
54. Chen L., Huang K., Han L. et al. b-catenin/TCF-4 complex transcriptionally regulates AKT1 in glioma. Int J Oncol 2011;39(4):883-90. DOI: 10.3892/ ijo.2011.1104. PMID: 21720709.
55. Gong A., Huang S. FoxM1 and Wnt/b-catenin signaling in glioma stem cells. Cancer Res 2012;72:5658-62.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0953. PMID: 23139209.
56. Zheng H., Ying H., Wiedemeyer R. et al. PLAGL2 regulates Wnt signaling to impede differentiation in neural stem cells and gliomas. Cancer Cell 2010;17(5): 497-509. DOI: 10.1016/j.ccr.2010.03.020. PMID: 20478531.
57. Jin X., Jeon H.Y., Joo K.M. et al. Frizzled 4 regulates stemness and invasiveness of migrating glioma cells established by serial intracranial transplantation. Cancer Res 2011;71(8):3066-75. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1495. PMID: 21363911.
58. Kamino M., Kishida M., Kibe T. et al. Wnt-5a signaling is correlated with infiltra-
tive activity in human glioma by inducing cellular migration and MMP-2. Cancer Sci 2011;102(3):540-8. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01815.x. PMID: 21205070.
59. Florian M.C., Nattamai K.J., Dorr K. et al. A canonical to non-canonical-Wnt signalling switch in haematopoietic stem-cell ageing. Nature 2013;503(7476):392-6. DOI: 10.1038/nature12631.
PMID: 24141946.
60. Yu J.M., Jun E.S., Jung J.S. et al. Role
of Wnt5a in the proliferation of humangli-oblastoma cells. Cancer Lett 2007;257(2):172-81. DOI: 10.1016/j.can-let.2007.07.011. PMID: 17709179.
61. Wu M., Guan J., Li C. et al. Aberrantly activated Cox-2 and Wnt signaling interact to maintain cancer stem cells in glioblastoma. Oncotarget 2017;8(47):82217-30. DOI: 10.18632/oncotarget.19283. PMID: 29137258.
62. Gao L., Chen B., Li J. et al. Wnt/p-catenin signaling pathway inhibits the proliferation and apoptosis of U87 glioma cells via different mechanisms.
PLoS One 2017;12(8):e0181346. DOI: 10.1371/journal.pone.0181346. PMID: 28837560.
63. Velpula K.K., Dasari V.R., Tsung A.J. et al. Regulation of glioblastoma progression by cord blood stem cells is mediated by down-regulation of cyclin D1. PLoS One 2011;6(3):e18017. DOI: 10.1371/journal. pone.0018017. PMID: 21455311.
64. Wang J., Wang H., Li Z. et al. c-Myc is required for maintenance of glioma cancer stem cells. PLoS One 2008;3(11):e3769. DOI: 10.1371/journal.pone.0003769. PMID: 19020659.
65. Niu C.S., Li D.X., Liu Y.H. et al. Expression of NANOG in human gliomas and its relationship with undifferentiated glioma cells. Oncol Rep 2011;26(3):593-601. DOI: 10.3892/or.2011.1308.
PMID: 21573506.
66. Rome C., Arsaut J., Taris C. MMP-7 (matrilysin) expression in human brain tumors. Mol Carcinog 2007;46(6):446-52. DOI: 10.1002/mc.20293.
PMID: 17219436.
67. Ben-Porath I., Thomson M.W., Carey V.J. et al. An embryonic stem cell-like gene expression signature in poorly differentiated aggressive human tumors. Nat Genet 2008;40(5):499-507. DOI: 10.1038/ ng.127. PMID: 18443585.
68. Lin J.J., Zhao T.Z., Cai W.K. et al. Inhibition of histamine receptor 3 suppresses glioblastoma tumor growth, invasion, and epithelial-to-mesenchymal transition. Oncotarget 2015;6(19):17107-20.
DOI: 10.18632/oncotarget.3672. PMID: 25940798.
69. Siebzehnrubl F.A., Silver D.J., Tugerti-mur B. et al. The ZEB1 pathway links glio-blastoma initiation, invasion and chemore-sistance. EMBO Mol Med 2013;5(8):1196-212. DOI: 10.1002/ emmm.201302827. PMID: 23818228.
70. Myung J.K., Choi S.A., Kim S.K. et al. SNAIL plays an oncogenic role in glioblas-toma by promoting epithelial mesenchy-mal transition. Int J Clin Exp Pathol 2014;7(5):1977-87. PMID: 24966907.
71. Krossa S., Schmitt A.D., Hattermann K. et al. Down regulation of Akirin-2 increases chemosensitivity in human glioblasto-mas more efficiently than Twist-1. Onco-target 2015;6(25):21029-45.
DOI: 10.18632/oncotarget.3763. PMID: 26036627.
72. Sharma V., Dixit D., Koul N. et al. Ras regulates interleukin-1 ß-induced HIF-1a transcriptional activity in glioblastoma.
J Mol Med (Berl) 2011;89(2):123-36. DOI: 10.1007/s00109-010-0683-5. PMID: 20865400.
73. Pyko I.V., Nakada M., Sabit H. et al. Glycogen synthase kinase 3ß inhibition sensitizes human glioblastoma cells to temo-zolomide by affecting O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter meth-ylation via c-Myc signaling. Carcinogenesis 2013;34(10):2206-17. DOI: 10.1093/ carcin/bgt182. PMID: 23715499.
74. Warrier S., Balu S.K., Kumar A.P. et al. Wnt antagonist, secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4), increases chemothera-peutic response of glioma stem-like cells. Oncol Res 2013;21(2):93-102.
DOI: 10.3727/096504013X13786659070154. PMID: 24406045.
75. Kahlert U.D., Suwala A.K., Koch K. et al. Pharmacological WNT inhibition reduces proliferation, survival and clonogenicity of glioblastoma cells. J Neuropathol Exp Neurol 2015;74(9):889-900.
DOI: 10.1097/NEN.0000000000000227. PMID: 2622250.
76. Dong Z., Zhou L., Han N. et al. Wnt/ß-catenin pathway involvement in ionizing radiation-induced invasion of U87 glio-blastoma cells. Strahlenther Onkol 2015;191(8):672-80. DOI: 10.1007/ s00066-015-0858-7. PMID: 26072169.
77. Dijksterhuis J.P., Arthofer E., Marinescu V.D. et al. High levels of WNT-5A in human glioma correlate with increased presence of tumor-associated microglia/monocytes. Exp Cell Res 2015;339(2):280-8.
DOI: 10.1016/j.yexcr.2015.10.022. PMID: 26511503.
78. Lee Y., Lee J.K., Ahn S.H. et al. WNT signaling in glioblastoma and therapeutic opportunities. Lab Invest 2016;96(2):137-50. DOI: 10.1038/labinvest.2015.140. PMID: 26641068.
Вклад авторов 00
Ю.Д. Василец: анализ литературы для раздела «Wnt-сигнальный путь», формирование общего списка литературы; в
H.Е. Арноцкая: анализ литературы для раздела «Wnt-сигнальный путь в глиомагенезе»; см И.А. Кудрявцев: анализ литературы для раздела «Wnt-сигнальный путь в опухолевых стволовых клетках»;
В.Е. Шевченко: общий анализ литературы, написание и редактирование статьи. ^ Authors' contributions
Yu.D. Vasilets: literature analysis for the «Wnt signal pathway» section, formation of the final reference list;
N.E. Arnotskaya: literature analysis for the «Wnt signal pathway in gliomagenesis» section; О
I.A. Kudryavtsev: literature analysis for the «Wnt signal pathway in tumor stem cells» section; О V. E. Shevchenko: general literature analysis, manuscript preparation and editing. ££
ORCID авторов/ORCID of authors OS
Ю.Д. Василец/Yu.D. Vasilets: 0000-0002-6367-3785 2
Н.Е. Арноцкая/N.E. Arnotskaya: 0000-0002-0154-8604 g
И.А. Кудрявцев/I.A. Kudryavtsev: 0000-0001-7588-1066 ^
В.Е. Шевченко/V.E. Shevchenko: 0000-0002-0401-9900 О
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 5
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. СЛ
ш u
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. ЗЕ
Financing. The study was performed without external funding. ^
X ш
и
Статья поступила: 02.10.2018. Принята к публикации: 31.10.2018. Article received: 02.10.2018. Accepted for publication: 31.10.2018.
