Научная статья на тему 'Молекулярно-генетические аспекты деградации сустава'

Молекулярно-генетические аспекты деградации сустава Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
425
93
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
сигнальный путь Wnt / ген DKK1 / деградация сустава / Wnt signaling pathway / DKK1 gene / joint degradation

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — М.Г. Оразгалиева, А.М. Нусупбекова, Г.Х. Габдулина

В статье представлены современные сведения о внутриклеточных молекулярно-генетических механизмах деградации сустава. Освещена роль сигнального пути Wnt и система RANK/RANKL/OPG в ремоделировании костной ткани. Также рассмотрены вопросы, касающиеся роли DKK1 в ингибировании сигнального пути Wnt . Подробно рассмотрены молекулярно-биологические модели, объясняющие роль DKK1 и мезенхимальных стволовых клеток в развитии костей и поддержании гомеостаза костной массы, а также анаболическую и антикатаболическую функцию DKK1 в кости. Описана роль DKK1в нарушении остеогенеза и развитии остеопороза при различных процессах, вызывающих патологические изменения в суставах.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — М.Г. Оразгалиева, А.М. Нусупбекова, Г.Х. Габдулина

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MOLECULAR GENETIC ASPECTS IN JOINT DEGRADATION

The article presents current information on the intracellular molecular genetic mechanisms of joint degradation. In the article the role of Wnt signaling pathway and RANK / RANKL / OPG system in bone remodeling has been described. Also addressed issues related to the role of DKK1 in inhibiting Wnt signaling pathway. We have considered in detail the molecular-biological models to explain the role of DKK1 and mesenchymal stem cells in bone development and homeostasis of bone mass, as well as anti-catabolic and anabolic function of DKK1 in bone. The role of DKK1 in the development of osteopenia and osteoporosis in different processes causing pathological changes in the joints are described.

Текст научной работы на тему «Молекулярно-генетические аспекты деградации сустава»

30 Duarte, M.C.T., Leme, E.E., Delarmelina, C., Soares, A.A., Figueira, G.M., Sartoratto, A., 2007. Activity of essential oils from Brazilian medicinal plants on Escherichia coli.// J. Ethnopharmacol. - 111 (2), - 197-201.

31 Jehad Al-Shuneigat, Sameeh Al-Sarayreh, Yousef Al-Saraireh, Ibrahim Al-Tarawneh, Mahmoud Al-Qudah4 and Eman Albataineh. Effects of Wild Artemisia herba-alba Essential Oil on Biofilm-Forming Bacteria // British Journal of Pharmaceutical Research 4(19):..........., 2014

32 Уткина Т.М., Потехина Л.П., Валышева И.В., Карташова О.Л., Влияние эфирных масел полыни на рост и персистентные свойства стафилококков. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №6

33 Бухарин О.В., Челпаченко О.Е., Усвяцов Б.Я. и др. Влияние лекарственных растений на антилизоцимную активность микроорганизмов // Антибиотики и химиотерапия. - 2003.- №5. - С. 11-14.

34 Куркин В.А Создание и стандартизация фитопрепаратов на основе лекарственных растений, содержащих флавоноиды и фенилпропаноиды. / / Материалы симпозиума «Фундаментальные науки новым лекарствам». - М.: 2008. - С. 106-107.

35 Челпаченко О.Е., Зыкова Л.С. Влияние лекарственных препаратов на выражение персистентных свойств уропатогенных штаммов энтеробактерий. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1996. - №3.- С. 84-86.

36 Тарасевич А.В. Регуляция антилизоцимной активности энтеробактерий эндогенными факторами желудочно-кишечного тракта и разработка рациональных подходов и диагностике и коррекции дисбиоза кишечника: дис. ... Дис канд. мед. наук -Оренбург, 2004. - 18 с.

37 Карташова О.Л., Уткина Т.М., Жесткое А.В., Куркин В.А., Золотарев П.Н. Влияние фитосубстанций, обладающих антиоксидантной активностью, на персистентные свойства микроорганизмов. // Антибиотики и химиотерапия. - Т.54. - 2009. -№9-10. - С. 16-18.

Б.А. РАМАЗАНОВА, К.С. АКЫШБАЕВА, А.С. МАМАТОВА

С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттъщ Медицина Университетi, Алматы цаласы

МИКРОАFЗАЛАРДЫH, БИОЦАБЬЩША ТУЗУ1НЕ АЩЫЖУСАННЫН, ЭФИР МАЙЫНЫН, ЭСЕР ЕТУ1

tywh: Ма;алада ащыжусанныц эфир майыныц биологияльщ Kac^TTepi туралы мэлiметтер корсетшген. Инфекциялы; аурулардыц терапиясында эфир майыныц нэтижелшшн зерттеу цажеттшт непзделген. Микроагзалардыц био;абык;ша Ty3yiMeH непзделген, ;абыну ур,щсшщ созылмалы турге айналуында эфир майларын цолдану мумгандМ корсетшген. Авторлар Каза;станда осетш ащыжусанныц турлерш зерттеудiц болашагы бар екендшн аны;тады. Эдебиет Ti3iMiHe 37 эдеби коз кiредi, оныц 29 сыр елдершде шыгарылган.

ТYЙiндi сездер: ащыжусан, эфир майлары, эфир майларыныц биологиялы; цасиеттерь био;абык;ша.

B.A.RAMAZANOVA, K.S. AKYSHBAYEVA, A.S.MAMATOVA

Kazakh National Medical University S.D. Asfendiyarov, Almaty

THE EFFECT OF ESSENTIAL OILS OF ARTEMISIA ON BIOFILM FORMATION OF MICROORGANISMS

Resume: The article presents the literature data on the biological properties of the essential oils of Artemisia. The necessity of studying the effectiveness of essential oils in the treatment of infectious diseases. The possibility of using essential oils for chronic inflammatory process caused by the formation of biofilms of microorganisms. The authors identify promising research Artemisia species growing in Kazakhstan. References includes 37 sources, 29 of which were published in the foreign press. Keywords: artemisia, essential oils, biological properties of essential oils, biofilms.

УДК 616.72-091:577.21

М.Г. ОРАЗГАЛИЕВА1, А.М. НУСУПБЕКОВА1, Г.Х. ГАБДУЛИНА2

1-Научная лаборатория «Центр коллективного пользования» НИИ ФПМ им.Б.А. Атчабарова, Казахский Национальный медицинский

университет

2-Кафедра амбулаторно-поликлинической терапии, Казахский Национальный медицинский университет

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕГРАДАЦИИ СУСТАВА

В статье представлены современные сведения о внутриклеточных молекулярно-генетических механизмах деградации сустава. Освещена роль сигнального пути Wnt и система RANK/RANKL/OPG в ремоделировании костной ткани. Также рассмотрены вопросы, касающиеся роли DKK1 в ингибировании сигнального пути Wnt . Подробно рассмотрены молекулярно-биологические модели, объясняющие роль DKK1 и мезенхимальных стволовых клеток в развитии костей и поддержании гомеостаза костной массы, а также анаболическую и антикатаболическую функцию DKK1 в кости. Описана роль DKK1в нарушении остеогенеза и развитии остеопороза при различных процессах, вызывающих патологические изменения в суставах. Ключевые слова: сигнальный путь Wnt, ген DKK1, деградация сустава.

Введение.

Поражение суставов, включая остеоартрит (ОА), ревматоидный артрит (РА), разрушение поясничных дисков является одной из самых распространенных причин нетрудоспособности, вызывающей ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты, во всех возрастных группах по всему миру. Хотя причастность

наследственных факторов в развитии каждого из этих патологий ясно установлена в многочисленных предыдущих исследованиях, основные молекулярно-генетические механизмы остаются непонятными, особенно в свете многих общих патологических изменений. Эти изменения включают патологическую модификацию в субхондральной кости, воспалительные процессы в

синовиальной ткани, деградацию хряща или разрушение межпозвоночных дисков. Большинство авторов признают, что чрезвычайно важную роль в ремоделировании костной ткани играют система RANK/RANKL/OPG, сигнальный путь Wnt и система костных морфогенетических белков. Кроме того, исследования патогенеза ОА показали, что Wnt-b-катениновый сигнал [1, 2, 3, 4] и другие сигнальные молекулы могут играть важную роль в развитии ОА посредством воздействия на процессы эндохондрального окостенения, включая влияние на мутации определенных генов и апоптоз хондроцитов. Также в некоторых исследованиях показано, что моделирование продукции костных морфогенетических белков является важным фактором не только в ремоделировании костной ткани, но и в индукции остеоартроза, связанного с травматическим повреждением хряща [1, 5].

Сигнальный путь Шп1

Сигнальный путь Wnt является одним из внутриклеточных регуляторных путей. Молекулы Wnt относятся к семейству гликопротеинов, это целый класс белков, регулирующих такие типы клеточной активности как гибель клетки, пролиферация, миграция, полярность и экспрессия генов. Wnt регуляция может быть «каноническая» или «неканоническая» (рисунок 1)[6]. Рассмотрим канонический путь Wnt регуляции. В отсутствие белков Wnt, молекулы гликоген-синтазы-киназы-р ^5К3р), Ахт,

adenomatouspolyposiscoli(APC) и казеин-киназы 1а (СК1а) образуют комплекс деструкции р-катенина [7]. Фермент СК1а фосфорилирует р-катенин в положении Ser45, а затем GSK3p фосфорилирует р-катенин в положении Ser33/Ser37/Thr41.

• Nucleus - TCF/LEF transcription Рисунок 1 - «Канонический» и «неканонический» путь Wnt регуляции [6].

Фосфорилированный р-катенин узнается белком р-transducinrepeat, убиквитинируется и деградируется протеасомами.

С другой стороны, при активации канонического пути Wnt сигнализации Wnt белок связывается с одним из 10 членов frizzled (FZD) семейства рецепторов; комплекс Wnt-FZD затем связывается с липопротеином низкой плотности -lipoprotein-relatedprotein-5 (LRP5) или LRP6. Полученный комплекс активирует Dishevelled (Dvl) белок, который не

дает Ахт присоединиться к комплексу деструкции и противодействует способности GSK3p фосфорилировать р-катенин, тем самым предотвращая образования комплекса деструкции. Не деградируя, р-катенин стабилизируется и транслоцируется в ядро, где связывается с фактором транскрипции TCF4 и повышает экспрессию гена-мишени, в том числе циклина D1, c-myc, c-jun, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также некоторых других, связанных с повышенным ростом клеток.

Рисунок 2 - Двойная роль сигнального пути Wnt в регуляции дифференцировки остеобластов и остеокластов. ©«БиоХимМак»

Канонический Wnt путь содействует кавеолин-зависимой интернализации LRP и способствует взаимодействию с белком Ахт [8]. Напротив, в случае, когда белок DKK1 конкурентно связывается с LRP5/6 и привлекает белок-

рецептор Kremen, это взаимодействие способствует клатрин-опосредованной интернализации, что приводит к инактивации LRP, а GSK3p, Axin, APC, и CKIa формируют комплекс деструкции р-катенина, препятствуя, таким

образом, Wnt-сигнализации [9, 10]. Кроме DKK1, существует целый ряд белков антагонистов, которым противостоят агонисты, усиливая или ингибируя активность канонического Wnt пути. Семейство белков DKK по современным сведениям состоит из 4 представителей, а именно DKK1, DKK2; DKK3 и DKK4. Наиболее хорошо изученный белок, Dkk-1 - это секретируемый протеин с молекулярной массой 28 кДа, растворимый ингибитор сигнального пути Wnt. Установлена важная роль Wnt-сигналинга в подавлении дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников в адипоциты и хондроциты (клетки хряща) и в усилении образования остеобластов. Dkk-1 участвует в регуляции костного метаболизма, т.к. останавливает дифференцировку и пролиферацию остеобластов (рисунок 2). Участие DKK1 в регуляции развития кости и поддержании костной массы.

Рассмотрим более подробно эти процессы. Мезенхимальные стволовые клетки (MSC) костного мозга могут дифференцироваться в адипоциты, хондроциты или остеобласты. Хотя точная регуляция Wnt сигнализации во

время развития костей зависит от комплекса сигналов микросреды, данные нескольких групп исследователей показывают, что белки Wnt3a, Wnt5a, Wnt7b и Wnt10b играют центральную роль в дифференцировке остеобластов (рисунок 3) [11, 12, 13, 14, 15]. Исследователями обнаружено повышение уровня р-катенина в клетках линии остеобластов, тогда как снижение уровня р-катенина в клетках-предшественниках остеобластов приводит к замедлению формирования костной структуры [16]. Помимо содействия остеобластной дифференцировке, канонический путь Wnt сигнализации ингибирует дифференцировку адипоцитов, в первую очередь путем стабилизации р-катенина и последующей трансактивации TCF-отвечающих генов [17, 18]. DKK1 противодействует Wnt-опосредованному влиянию на дифференциацию кости и адипогенез. В течение 6 часов после начала адипогенеза было отмечено кратковременное повышение мРНК и белковой экспрессии DKK1 в преадипоцитах, что было связано со снижением регуляции цитоплазматического и ядерногор-катенина.

Mesenchymal stem cell

DKK1 if-

I Adipocyte

^ ¿L 4

/ Wnt5a / Wnt8.

Wnt4 ^Hi^.

/ y'i

! / Frzb-1 or DKK1 : / Wnt

!/ (3a,5a,7b,10b)

" 1 Я__w

Chondrocyte

Mesenchymal progenitor cell

T

DKK1

Osteoblast progenitor

-Ihh

Osteoblast precursor

Dkk1

Wnt

ALP+ Runx2+ Col1u1 + BSP+ SPP1./+

(osteopontin)

Wnt

Runx2+ —*■ Osx+

T

DKK1

DKK1

-Wnt

Osteoblast Osteocalcin+/-

DKK1

-Wnt

Mature

osteoblast Osteocalcin+++

Рисунок 3 - Роль DKK1 и мезенхимальных стволовых клеток в развитии костей и поддержании гомеостаза костной массы

Примечание. Wnt 3а, 5а, и 7Ь и Ihh совместно содействуют дифференцировке остеобластов, а DKK1 ингибирует остеобластогенез и сдвигает программу развития в сторону адипогенеза. Комплекс p-cateшn/TCF1 способствует ранней дифференцировке линии остеобластов через индукцию Runx2. Runx2 затем способствует активации транскрипции Osterix (OSX), который использует DKK1 для подавления экспрессии Runx2 для дальнейшего усиления созревания предшественников остеобластов. Также показаны фенотипические специфические маркеры для созревания остеобластов [6].

Кроме того, конститутивная экспрессия DKK1 в 3T3-L1 преадипоцитах способствует адипогенной дифференциации клеток [19]. В последнее время установлено, что трансгенная сверхэкспрессия Msx2 (гомеодоменовый фактор транскрипции, впервые выявлен в остеобластах) у мышей подавляет адипогенез при одновременном

повышении остеогенной дифференцировки, увеличении формирования объема костей, что в результате приводит к увеличению экспрессии Wnt7a и Wnt7b и снижению экспрессии DKK1. Кроме того, Msx2 ингибирует Dkk1 промоторную активность, а также снижает ассоциацию РНК-полимеразы с Dkkl хроматином [20]. Эти данные позволяют предположить, что DKK1 ингибирует остеобластогенез и индуцирует липогенез, эффективно переключая путь дифференциации MSC (мезенхимальных стволовых клеток) (рисунок 3). Наконец, отдельные члены Wnt семейства, а именно Wnt8 и, в меньшей степени, Wnt4 способствуют дифференциации хондроцитов. Не удивительно, что белок frizzled-relatedprotein Frzb/sFRP3, антагонист Wntl и Wnt8 сигнализации, как было показано, ингибирует дифференцировку хондроцитов in vivo (рис. 3) [21, 22]. Интересно, что рекомбинантный белок

bonemorphogenicprotein-2 (Bmp2), имплантированный в

мышцы мышей, усиливает регуляцию Wnt лигандов и рецепторов, активирует p-катенин-опосредованную TCF-зависимую транскрипционную активность, и способствует эндохондральной костной формации. При этом Dkk1 ингибирует р-катениновый сигнал, а также хондрогенез и остеогенез, тем самым предотвращая эндохондральную костную формацию [23].

Таким образом, данные, полученные в экспериментах на животных и в исследованиях человека, подтверждают анаболическую роль Wnt сигнального пути в нарастании и поддержании костной массы, опосредованную усилением дифференциации/активности остеобластов с

сопутствующим подавлением дифференциации/активности остеокластов [24, 25, 26, 27]. Остеобласты производят osteoprotegrin (OPG) и рецептор активатор NF-kB (RANK) лиганд (RANKL). RANKL связывается с RANK и усиливает дифференциацию/активность остеокластов. OPG, растворимый рецептор-приманка для RANKL, конкурентно ингибирует RANKL-RANK взаимодействие, и поэтому OPG: RANKL соотношение определяет результирующий эффект на остеокласты [28].

Практика показывает, что DKK1 также является основным фактором, определяющим патологию костей и суставов при

воспалительном артрите [2]. Экспрессия белка DKK1 усиливается в синовиальных фибробластах и увеличена в сыворотке пациентов с ревматоидным артритом (РА) по сравнению со здоровым контролем. В отличие от РА, где происходит эрозия кости, концентрация DKK1 в сыворотке у пациентов с анкилозирующим спондилитом, заболеванием, характеризующимся формированием остеофитов, была снижена по сравнению со здоровым контролем. Исследователями было показано, что анти- TNF-а антитела уменьшают уровень DKK1 в сыворотке у пациентов с РА. Dkk1 индуцировали у TNF-а трансгенных мышей с моделью воспалительного артрита; анти- Dkk1 антитела предотвращали эрозию кости и способствовали формированию остеофитов, но не влияли на воспаление [2]. Наконец, было показано, что воздействие Dkk1 на кости было опосредовано ингибированием Wnt сигнального пути, которое непосредственно нарушало образование новой костной ткани и ограничивало экспрессию OPG, тем самым сдвигая OPG: RANKL соотношение в пользу резорбции кости. Эти данные подтверждают концепцию, что DKK1 ингибирует формирование костей и усиливает резорбцию кости (рисунок 4).

Рисунок 4 - Анаболическая и антикатаболическая функция DKK1 в кости

Примечание. ТОТ-а усиливает секрецию DKK1 которая ингибирует остеобластогенез в MSC и снижает уровень OPG, что приводит к снижению срастания кости. Кроме того, DKK1 повышает уровень RANKL, и повышенное RANKL: ОРС соотношение активирует активность остеокластов, что приводит к резорбции кости [6].

Баланс между анаболическим формированием костной ткани и резорбцией костной ткани регулирует нормальную плотность костной ткани, в повышение уровня одного или другого процесса снижает плотность костной ткани или приводит к повышенной плотности костной ткани соответственно. Заключение.

Белок DKK1 играет одну из ключевых ролей в процессах, связанных с развитием и поддержанием гомеостаза костной ткани. DKK1 обеспечивает правильное развитие скелета, участие DKK1 в LRP5-опосредованном сигнальном пути важно для поддержания костной массы, в результате мутаций гена DKK1 возможно возникновение генетических синдромов, связанных с нарушением метаболизма кости.

Кроме того, DKK1 участвует в процессах, связанных с возникновением и развитием эрозивного артрита. DKK1 также играет роль в адипогенезе, хондрогенезе, пролиферации желудочно-кишечного эпителия, потере костной ткани, ассоциированной с ревматизмом. Повышенные уровни DKK1 в сыворотке ассоциированы с раком предстательной железы, а повышенные уровни DKK1 и RANKL в плазме костного мозга и периферической крови пациентов, страдающих множественной миеломой, ассоциированы с присутствием локальных повреждений костной ткани.

Таким образом, изучение и идентификация генетических и метаболических факторов риска, которые способствуют или препятствуют развитию патологических процессов в кости, могли бы обеспечить понимание различной степени выраженности дегенеративных изменений. Исследования в этой области могли бы расширить наше понимание этиологии болезней и привести к разработке стратегических подходов профилактики и лечения этих заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Dell'Accio F., De Bari C., MF El Tawil N. et al. Activation of WNT and BMP signaling in adult human articular cartilage following mechanical injury.// Arthritis Res Ther.- 2006.-№8(5).-R139.

2 Diarra D., Stolina M., Polzer K. et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. //Nat Med.- 2007.- №13(2).-p.156-163.

3 Schett G., Zwerina J., David J.P. The role of Wnt proteins in arthritis. //Nat Clin Pract Rheumatol.- 2008.- №4(9).-p.473-480

4 Polzer K., Diarra D., Zwerina. Inflammation and destruction of the joints--the Wnt pathway.// Joint Bone Spine. -2008 №75(2).-p.105-107.

5 Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Антиостеопоротические препараты в лечении остеоартроза у женщин в постменопаузальном периоде. // Боль. Суставы. Позвоночник. 2011. №4 (04)

6 Joseph J. Pinzone, Brett M. Hall, Nanda K. Thudi, Martin Vonau, Ya-Wei Qiang, Thomas J. Rosol, John D. Shaughnessy. The role of Dickkopf-1 in bone development, homeostasis, and disease. //Blood. -2009.- №15; 113(3).- p.517-525.

7 Clevers H. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. //Cell. -2006.- №127.-p.469-480.

8 Yamamoto H, Sakane H, Yamamoto H, Michiue T, Kikuchi A. Wnt3a and Dkk1 regulate distinct internalization pathways of LRP6 to tune the activation of beta-catenin signaling. //Dev Cell.- 2008.- №15.-p.37-48.

9 Glinka A, Wu W, Delius H, Monaghan AP, Blumenstock C, Niehrs C. Dickkopf-1 is a member of a new family of secreted proteins and functions in head induction.// Nature.- 1998.- №391.-p.357-362.

10 Mao B, Wu W, Davidson G, et al. Kremen proteins are Dickkopf receptors that regulate Wnt/beta-catenin signalling.// Nature.- 2002.-№417.-p.664-667.

11 Baksh D, Tuan RS. Canonical and non-canonical Wnts differentially affect the development potential of primary isolate of human bone marrow mesenchymal stem cells.// J. Cell Physiol. - 2007.- №212.- P.817-826.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

12 Hu H, Hilton MJ, Tu X, Yu K, Ornitz DM, Long F. Sequential roles of Hedgehog and Wnt signaling in osteoblast development.// Development.- 2005.- №132.-p.49-60.

13 Baksh D, Boland GM, Tuan RS. Cross-talk between Wnt signaling pathways in human mesenchymal stem cells leads to functional antagonism during osteogenic differentiation.// J Cell Biochem.- 2007.- №101.-p.1109-1124.

14 Boland GM, Perkins G, Hall DJ, Tuan RS. Wnt 3a promotes proliferation and suppresses osteogenic differentiation of adult human mesenchymal stem cells.// J Cell Biochem.- 2004.- №93.-p.1210-1230.

15 Etheridge SL, Spencer GJ, Heath DJ, Genever PG. Expression profiling and functional analysis of wnt signaling mechanisms in mesenchymal stem cells.// Stem Cells.- 2004.- №22.-p.849-860.

16 Day TF, Guo X, Garrett-Beal L, Yang Y. Wnt/beta-catenin signaling in mesenchymal progenitors controls osteoblast and chondrocyte differentiation during vertebrate skeletogenesis.// Dev Cell.- 2005.- №8.-p.739-750.

17 Ross SE, Hemati N, Longo KA, et al. Inhibition of adipogenesis by Wnt signaling. //Science.-2000.- №289.-p.950-953.

18 Morvan F, Boulukos K, Clement-Lacroix P, et al. Deletion of a single allele of the Dkk1 gene leads to an increase in bone formation and bone mass. J Bone Miner Res. -2006.- №21.-p.934-945.

19 Christodoulides C, Laudes M, Cawthorn WP, et al. The Wnt antagonist Dickkopf-1 and its receptors are coordinately regulated during early human adipogenesis.// J Cell Sci.- 2006.- №119.-p.2613-2620.

20 Cheng SL, Shao JS, Cai J, Sierra OL, Towler DA. Msx2 exerts bone anabolism via canonical Wnt signaling.// J Biol Chem.- 2008.- №283.-p.20505-20522.

21 Enomoto-Iwamoto M, Kitagaki J, Koyama E, et al. The Wnt antagonist Frzb-1 regulates chondrocyte maturation and long bone development during limb skeletogenesis.// Dev Biol.- 2002.- №251.-p.142-156.

22 Wang S, Krinks M, Moos M., Jr Frzb-1, an antagonist of Wnt-1 and Wnt-8, does not block signaling by Wnts -3A, -5A, or -11. //Biochem Biophys Res Commun.- 1997.- №236.-P.502-504.

23 Chen Y, Whetstone HC, Youn A, et al. Beta-catenin signaling pathway is crucial for bone morphogenetic protein 2 to induce new bone formation.// J Biol Chem.- 2007.- №282.-P.526-533.

24 Gong Y, Slee RB, Fukai N, et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development.// Cell.- 2001.- №107.-P.513-523.

25 Baron R, Rawadi G. Targeting the Wnt/beta-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton. //Endocrinology.- 2007.-№148.-P.2635-2643.

26 Glass DA, Bialek P, 2nd, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. //Dev Cell.-2005.- №8.-P.751-764.

27 Glass DA, Karsenty G., 2nd In vivo analysis of Wnt signaling in bone. //Endocrinology.- 2007.- №148.-p.2630-2634.

28 Holmen SL, Giambernardi TA, Zylstra CR, et al. Decreased BMD and limb deformities in mice carrying mutations in both Lrp5 and Lrp6.// J Bone Miner Res.- 2004.- №19.-P.2033-2040.

М.Г. ОРАЗГАЛИЕВА, А.М. НУСУПБЕКОВА, Г.Х. ГАБДУЛИНА

БУЫН ДЕГРАДАЦИЯНЫН, МОЛЕКУЛАЛЫ-ГЕНЕТИКАЛЫК АСПЕКТ1ЛЕР1

tywh: Ма;алада буын деградациясы кезшдеп жасушашшш молекулалы-генетикальщ механизмдер туралы заманауи аппарат бершген. Wnt сигналды жолы мен RANK/RANKL/OPG жуйесшщ суйек улпасындагы жацару процесшдеп рeлi ай;ындалган. Сонымен ;атар, DKK1 гешнщ Wnt сигналды жолды ингибирлеудеп рeлi керсетшген. Молекулалы-биологиялы; моделдерш жан-жа;ты ;арастырып, DKK1 мен мезенхималды баганалы жасушалардыц суйектщ дамуындагы жэне суйек массасыныц гомеостазын са;таудагы, жэне де DKK1 -дщ суйектеп анаболикалы; пен антикатаболикалы; рeлi тусш,щршедь Остеогенездщ бузылуында жэне остеопороздыц даму кезшдеп эр TYрлi процестердщ нэтижесшдеп буында пайда болатын патологиялы; езгерктердеп DKK1 -дщ рeлi ;арастырылды.

TYffiH^ сездер: Wnt сигналды жол, DKK1 геш, буын деградациясы

M.G. ORAZGALIYEVA, A.M. NUSSUPBEKOVA, G.H. GABDULINA

MOLECULAR GENETIC ASPECTS IN JOINT DEGRADATION

Resume: The article presents current information on the intracellular molecular genetic mechanisms of joint degradation. In the article the role of Wnt signaling pathway and RANK / RANKL / OPG system in bone remodeling has been described. Also addressed issues related to the role of DKK1 in inhibiting Wnt signaling pathway. We have considered in detail the molecular-biological models to explain the role of DKK1 and mesenchymal stem cells in bone development and homeostasis of bone mass, as well as anti-catabolic and anabolic function of DKK1 in bone. The role of DKK1 in the development of osteopenia and osteoporosis in different processes causing pathological changes in the joints are described.

Keywords: Wnt signaling pathway, DKK1 gene, joint degradation

УДК 616.993.16-092(048.8

К.С. АКЫШБАЕВА, Б.А.РАМАЗАНОВА, С.М.ДЖУМАБАЕВА

Казахский Национальный Медицинский Университет им. С.Д. Асфендиярова, г. Алматы

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРИХОМОНИАЗА

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

В статье рассматриваются вопросы патогенеза урогенитального трихомониаза. Приведены данные об особенностях распространения и течения урогенитального трихомоноза в Казахстане. Рассматриваются вопросы ассоциации Т.vaginalis с бактериями, вирусами, резистентность Т.vaginalis к препаратам 5-нитроимидазола. Представлены новые данные о генотипах Т.vaginalis, что обуславливает различное клиническое течение заболевания, степень устойчивости к метронидазолу. Ключевые слова:урогенитальный трихомоноз, микст-трихомнадная инфекция, резистентность Т.vaginalis кметрондазолу.

По данным ВОЗ, в мире ежегодно трихомониазом заболевает 180-200 млн. человек. Урогенитальный трихомониаз (УГТ) имеет наибольшую долю в структуре инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1,2]. В России доля УГТ составляет более 40% из всех зарегистрированных случаев ИППП [3,4]. В Казахстане удельный вес УГТ среди ИППП составляет около 50%, характеризуется преобладанием бессимптомной и недиагностированной форм, микст-инфекций, что приводит к росту в 2 раза осложнений с развитием вторичного бесплодия [5,6]. Представлены данные о негативном влиянии трихомониаза на сперматогенез, риск развития рака простаты, возможность половой трансмиссии ВИЧ-инфекции [7,8,9]. Высокая частота бессимптомной и недиагностированной форм [10,11] определяет наличие скрытого резервуара инфекции. В Казахстане о значимом резервуаре инфекции в популяции населения свидетельствуют данные статистического анализа: на фоне незначительных колебаний показателей других ИППП наблюдается ежегодное снижение уровня заболеваемости трихомониаза; эти данные говорят и о низком уровне лабораторной диагностики.

Трихомоноз в последние годы протекает без «классических» патогномичных симптомов, с вовлечением в патологический процесс различных отделов урогенитального тракта [12,13,14]. Хроническое и маломанифестное течение затрудняет адекватную диагностику и проведение этиотропной терапии, что является одним из факторов распространенности УГТ [15]. Соотношение женщин и мужчин с УГТ составляет 4:1. УГТ характеризуется многоочаговостью поражений, при этом поражаются не только влагалище, но и шейка матки, уретра, парауретральные ходы. Высока вероятность развития цистита и активизации пиелонефрита. Основным местом внедрения трихомонад являются слизистая влагалища, эктоцервикса, скенновы ходы, выводные протоки бартолиниевых желёз и уретра [16], в 30-56% трихомоноз может быть причиной воспалительных заболеваний органов малого таза.

УГТ наиболее часто протекает как микстинфекция (до 8090%), в 70-80% в ассоциации с другими ИППП [16]. По данным Андрейчева В.В. [17] хронический трихомониаз у мужчин протекает как моно-инфекция лишь у 22,0% больных, а у 78,0% пациентов наблюдается микст-

инфекция, при которой "сателлитами" трихомонад выступают другие возбудители урогенитальных инфекций: хламидии, уреаплазмы, микоплазмы и гонококки. Наибольшая частота ассоциаций УГТ с уреа-

микоплазменной (47,3 %), гонококковой (29,1%), гарднереллезной (31,4%), хламидийной (18,2 %) инфекциями, с кандидозной в 15,7% случаях [18,14,19]. Регистрируются трихомонадно-бактериальные инфекции, обусловленные бактериями Enterococcus spp., Streptococcus spp, Staphylococcus spp. Ассоциативная потенциально патогенная микрофлора (стафилококки, энтеробактерии) характеризуются выраженными вирулентными и персистентными характеристиками (гемолитическая, антилизоцимная ативности, устойчивость к катионным антимикробным пептидам лейкоцитов и тромбоцитов; серорезистентность, способность к биопленкообразованию) [17,20]. Обильная кокковая флора, сопутствующая трихомонозу, способствует формированию

посттрихомонадных воспалительных процессов,

диагностируемых у 14,6-48,2% женщин. На фоне трихомоноза происходит сдвиг рН влагалищного содержимого в сторону щелочной реакции, что становится неблагоприятным фактором для жизнедеятельности нормальной микрофлоры и приводит к усиленному росту анаэробных бактерий [14].

Одним из факторов, обусловливающих формирование микробных ассоциантов, является способность трихомонад осуществлять незавершенный фагоцитоз различных микроорганизмов и вирусов, создавая резервуар инфекции и защищая ее от воздействия факторов иммунной системы и антибиотиков [11]. Так, фагоцитоз трихомонадами хламидий, микоплазм, грибов и вирусов способствует снижению иммунного ответа организма на инфекционный фактор, что объясняет возможные причины рецидивов. Недавними исследованиями показано повышение риска трансмиссии ВИЧ при трихомониазе [9,21,22]. Учитывая высокие темпы УГТ в популяции ВИЧ-уязвимых групп населения, а также среди ВИЧ-положительных людей, рекомендуют отдать более высокий приоритет УГТ в программе борьбе с ИППП [23,24,25].

Развитие панели микросателлитных маркеров и SNPs , начиная с раскрытия последовательности генома паразита, проложила путь к проведению генетических исследований. Эти данные показали существование двух типов Т. vaginalis

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.