CC BY
37
DOI: 10.26347/1607-2499201905-06060-068
ВЗАИМОСВЯЗЬ ДИСФУНКЦИИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ, ДИАБЕТА И ХРУПКОСТИ В КОНТЕКСТЕ СТАРЕНИЯ
Старение связано с постепенным снижением физиологических функций, которое приводит к дебюту хронических болезней, хрупкости, инвалидизации и летальности. Возрастные физиологические изменения связаны с инсулинорезистентностью, изменением секреторного профиля, воспалением, что приводит к дисфункции жировой ткани. Хотя механизмы, лежащие в основе дисфункции жировой ткани, многофакторные, ее последствия - это образование провоспалительных цитокинов и хемокинов, инфильтрация иммунными клетками, накопление стареющих клеток. Эти процессы синергически стимулируют хроническое асептическое воспаление, инсулинорезистентность способствует аугментации (усилению), связанной с возрастом системной метаболической дисфункции, физических ограничений и хрупкости. Таким образом, дисфункция жировой ткани может быть основным источником повышенного риска хронических заболеваний, инвалидизации и неблагоприятных последствий для здоровья, связанных со старением.
Ключевые слова: старение, жировая ткань, диабет, хрупкость, инсулинорезистентность, дисфункция, стареющие клетки
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Т.О. Бродовская , И.Ф. Гришина1, Т.Ф. Перетолчина2
1 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620028 г. Екатеринбург, ул. Репина, 3, кафедра поликлинической терапии, ультразвуковой
и функциональной диагностики
2 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620028 г. Екатеринбург, ул. Репина, 3,кафедра эстетической медицины
ASSOCIATIONS BETWEEN ADIPOSE TISSUE DYSFUNCTION, DIABETES AND FRAILTY IN AGING
Aging is closely associated with a gradual decrease in physiological functions leading to chronic diseases debut, frailty, disability and mortality. Age-related pathophysiological changes are associated with insulin tolerance, metabolic changes, inflammation, which leads to adipose tissue dysfunction. Although the mechanisms underlying adipose tissue dysfunction are multifactorial, they cause secretion of proinflammatory cytokines and chemokines, infiltration of immune cells and the accumulation of senescent cells. These processes stimulate chronic aseptic inflammation, insulin tolerance and promote augmentation of age-related systemic metabolic dysfunction, physical limitations and fragility. Thus, dysfunction of adipose tissue can be a major source of chronic diseases increased risk, disability and adverse effects associated with aging. Key words: aging, adipose tissue, diabetes, frailty, insulin resistance, dysfunction, aging cells
The authors declare no competing interests.
T.O. Brodovskaya1, I.F. Grishina1,
T.F. Peretolchina2
Federal State Budgetary Institution of Higher Professional Education «Urals State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 620028, Yekaterinburg, Repin Str. 3, Department of Polyclinic Therapy, Ultrasound and Functional Diagnostics, Department of Aesthetic Medicine
Старение - ведущий фактор риска для многих хронических болезней и снижения физической способности человека [1]. Во многих случаях дебюту заболевания и инвалидности предшествуют нарушения в метаболическом гомеостазе и воспаление. Жировая ткань представляет собой динамическую систему, которая играет роль в модуляции системного метаболизма и воспаления [2,3]. В молодом возрасте жировая ткань имеет высокий адаптационный резерв к изменениям
окружающей среды из-за своей способности оперативно модулировать собственные эндокринные, воспалительные и метаболические функции [4]. Вероятно, эта динамическая особенность - средство реагирования на лишение питательных веществ, холодовое воздействие и/или инфекцию. Размах этих компенсационных эффектов различается между жировыми компартмента-ми и преобразуется с постарением и изменением состояния здоровья человека. Такая депоспеци-
фическая лабильность может также способствовать неблагоприятным эффектам, когда происходят возрастные изменения в клетке, изменяются чувствительность к инсулину, секреторный профиль и воспалительное состояние жировой ткани [2], которое в литературе называется дисфункцией жировой ткани. Жировая дисфункция связана с дислипидемией, метаболическими изменениями и хроническим системным воспалением низкой активности [2]; каждый из перечисленных факторов - предиктор нарушения физической функции и наступления хрупкости [5]. Некоторые диетические и лекарственные интервенции могут увеличивать продолжительность жизни, задерживать или предотвращать дисфункцию жировой ткани [6-8]. Кроме того, генетические особенности, связанные с замедлением процессов старения, часто сопряжены с протекторным (защитным) механизмом, предотвращая висцеральное ожирение, эктопическое перераспределение жира, метаболические нарушения [9-11]. Принимая во внимание возраст-зависимое перераспределение жира, которое играет роль в системной резистентности к инсулину, хроническом воспалении [12], представляется, что дисфункция жировой ткани может быть предиктором хрупкости и изменения здоровья. В обзоре рассмотрена связь между дисфункцией жировой ткани, хрупкостью и сахарным диабетом.
Механизмы жировой дисфункции при старении. Жировая ткань состоит из клеток различного типа. Плотность и функция этих клеток изменяются на протяжении всей жизни [2]. Пре-адипоциты, известные как жировые стволовые клетки, - один из наиболее распространенных типов клеток в жировой ткани. Дифференциация преадипоцитов часто снижается у пожилых модельных (экспериментальных) животных и людей [13,14]. Это особенно заметно в подкожных жировых депо, где хранится большинство липи-дов у здоровых млекопитающих [2,3,15]. Возрастные изменения способствуют эктопическому накоплению липидов, которое часто наблюдается при старении [16-18]. Возрастная дифферен-цировка преадипоцитов связана со снижением экспрессии энхансер-связывающего белка альфа-[C/EBPa] и гамма- рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом [PPARy] [13,19]. Среди причин называется увеличение активности бета-ингибитора печени C/EBPp-LIP и энхан-сер-связывающего гомологичного белка [CHOP],
которые образуют гетеродимеры с регуляторами транскрипции факторов адипогенеза [14,20], что препятствует дифференцированию жировых клеток. Экспрессия как C/EBPp, так и CHOP возрастает при старении в преадипоцитах, адипоцитах и интактной жировой ткани [14, 20]. C/EBPp-LIP и CHOP активируются в ответ на сдвиги клеточного гомеостаза и воспалительные изменения [14,20,21]. Некоторые данные указывают, что сохранение и/или восстановление функции пре-адипоцитов в позднем возрасте может предотвратить вторичные эффекты дисфункции жировой ткани, включая перераспределение липидов и нарушения обмена веществ [22-25]. Общим паттерном этих исследований является защищенность от воспаления, что, несомненно, играет роль в регулировании дифференцировки [26].
Хроническое низкоактивное воспаление - отличительная черта старения и связано с наступлением диабета и хрупкости [27, 28]. Предполагается, что жировая ткань является основным дистрибьютором факторов воспаления при старении [29,30]. Провоспалительные цитокины и хемокины жировой ткани стареющего организма имеют разнообразные источники. Некоторые данные указывают на то, что преадипоциты способны активировать макрофаги [31-33]. Этот процесс усугубляется старением, вероятно, из-за клеточного стресса, вызванного липотоксично-стью, гипоксией, и/или репликационным арестом [15,21]. Старение также способствует проникновению иммунных клеток в жировую ткань
[34.35], хотя степень инфильтрации и фенотип клеток отличается от тех, что наблюдаются при ожирении [34]. Наблюдаемая с возрастом миграция активированных макрофагов в жировую ткань, вероятно, способствует активации провос-палительного каскада [35]. Старение также приводит к увеличению популяции Т-клеток в жировой, и особенно висцеральной жировой ткани
[35.36]. Роль этих клеток в возрастных воспалительных процессах в жировой ткани остается окончательно неустановленной, но предполагается, что они могут диктовать иммунным клеткам необходимость миграции и определять их связь с размером жировых лимфоидных кластеров [34,37].
Кроме того, дисфункция жировой ткани связана с накоплением стареющих клеток [21-24,38]. Клеточное старение представляет собой необратимую остановку клеточного цикла, которая
может быть вызвана укорочением теломер, повреждением ДНК, активацией онкогена и/или метаболическим стрессом [39-41]. Стареющие воспаленные клетки неразрывно связаны со старе-ние-ассоциированным секреторным фенотипом (8Л8Р) [42,43]. 8Л8Р представлен цитокинами, хемокинами, матричными металлопротеиназами и факторами роста, каждый из них может неблагоприятно влиять на местное микроокружение в жировой ткани, способствуя воспалительным процессам в преадипоцитах, ингибируя диффе-ренцировку и стимулируя инфильтрацию иммунными клетками [21,24,41]. Элиминация стареющих клеток способствует сохранению функции жировой ткани, предотвращению связанного с возрастом перераспределения жира и улучшению системных параметров метаболизма [22,24, 44,45]. Существуют доказательства того, что применение сенолитиков способствует ингибирова-нию 8Л8Р и оказывает благоприятное влияние на способность дифференцировки преадипоци-тов, чувствительность жировой ткани к инсулину [24,46]. Таргентная терапия сенолитиками (средства против старения) может применяться в будущем для лечения возраст-зависимой патологии, в том числе сахарного диабета и дисфункции жировой ткани [45-48-50].
Дисфункция жировой ткани тесно связана с перераспределением жира и хроническим низкоактивным воспалением, наблюдаемыми при старении [17,18,49]. Эти изменения способствуют аугментации риска метаболических изменений, таких как резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе и диабет [18,49]. В США распространенность диабета у лиц 65 лет варьирует от 22 до 33%, а его дебют тесно связан с региональным ожирением, дислипидемией и воспалительным статусом [16,50]. Взаимосвязи между диабетом и сопутствующими заболеваниями достаточно хорошо изучены [51], хотя патофизиологические механизмы, посредством которых старение способствует резистентности к инсулину и диабету, стали привлекать внимание не столь давно. Особенно интересно взаимодействие между старением, диабетом и ожирением, поскольку как диабет, так и ожирение, возможно, условия, которые вызывают фенотипы ускоренного старения [52].
Ожирение - известный фактор риска про-грессирования инсулинорезистентности и диа-
бета, но старение, независимо от ожирения, может увеличить риск этих состояний [21,53]. Эпидемиологические данные показывают, что у лиц среднего и старшего возраста субклинически повышенный уровень таких циркулирующих про-воспалительных медиаторов, как СРБ, IL-6 и IL-1ß, увеличивает риск инсулинорезистентнос-ти и диабета [54-56]. Исследование лиц среднего и старшего возраста в клиническом протоколе ARIC подтверждает эти результаты [57]. В другом исследовании установлено, что, хотя у взрослых лиц с ожирением в 6 раз больший риск диабета, сила отношения ожирения к диабету снизилась на 50% после исключения 7 воспалительных маркеров: IL-6, СРБ, оросеромукоида, сиаловой кислоты, количества лейкоцитов, фибриногена и адипонектина [58]. Эти данные подтверждают роль хронического асептического воспаления во взаимодействии между ожирением, инсулиноре-зистентностью, диабетом в контексте старения.
Механизмы инсулинорезистентности и развития сахарного диабета при старении. Механизмы, лежащие в основе клинических и эпидемиологических наблюдений, связывающих возрастную инсулинорезистентность и диабет, многофакторны. Хотя патофизиологические процессы, связанные с ожирением, могут ускорить сенильную дисфункцию жировой ткани; старение как таковое способно привести к липидным нарушением как самостоятельно, так и синерги-чески с ожирением [59]. Например, старение связано с провоспалительным статусом в метаболических тканях и повышением активности про-воспалительных цитокинов, таких как TNF-, IL-6 и IL-1ß [60-64]. Некоторые из метаболических стрессоров, которые способствуют ожирению, инсулинорезистентности и диабету, также активируют IkB ß-киназы (IKKß) и JUN-NH2-терми-нальные киназы (JNK). Эти протеинкиназы индуцируются в ответ на воспаление и стресс [65] и могут иметь отношение к старению. Последние данные свидетельствуют: несмотря на то что хроническое воспаление в дисфункциональной жировой ткани хорошо задокументировано в патофизиологии инсулинорезистентности при ожирении [66], возраст-зависимая инсулиноре-зистетность может регулироваться дифференцированно. Макрофагальная инфильтрация - ключевой механизм воспаления и инсулинорезис-тентности при ожирении [67-70].
Возраст, физическая способность и хрупкость. Старение характеризуется уменьшенной способностью реагировать на стрессы и возвращаться к гомеостазу. Таким образом, старение -основной фактор риска для множества болезней и взаимосвязанных хронических гериатрических состояний, в том числе хрупкости. Хрупкость - это гериатрический синдром, связанный с повышенной уязвимостью после стресса, которая увеличивает риск неблагоприятного исхода (падение, инвалидизация) [71-74]. Примерно 25-50% лиц старше 85 лет страдают хрупкостью [72,74], что может иметь существенные последствия не только для здоровья человека, но и социальное бремя долгосрочного ухода. Клиническое определение хрупкости не полностью согласовано, но большинство рабочих определений в фенотип хрупкости включают снижение физической функции и состава тела, включая потерю массы тела или снижение мышечной массы, мышечную слабость, истощение или низкую выносливость, медленную скорость ходьбы и низкий уровень физической активности [73]. Возможно, причиной возрастных изменений мышц является нарушение моторных единиц и связанное с этим снижение скорости сокращения и мышечной силы [75]. Сохранение физической функции имеет решающее значение для самообслуживания, и возрастное снижение физической способности - это маркер инвалидизации и летальности [76,77]. Прогрессивное снижение физической функции принципиально связано с хрупкостью, и, как представляется, существует общая этиология между возрастной физической дисфункцией и хрупкостью.
Эпидемиологические данные указывают на связь между воспалением и снижением физического состояния и/или хрупкости. Например, сывороточный 1Ь-6 независимо связан с функциональным статусом и сниженной способностью к передвижению у взрослых [78]. Кроме того, воспалительные цитокины связаны с несколькими отдельными компонентами хрупкости у пожилых людей, включая физическую дисфункцию, а ассоциация между синдромом слабости и воспалением сохраняется даже в отсутствие соматических возрастных заболеваний [79-81].
Механизмы развития физической дисфункции и хрупкости при старении. Механизмы, с помощью которых возрастная дисфункция
жировой ткани и провоспалительный статус способствуют снижению физических функций и хрупкости, изучены не полностью. Несмотря на многолетнее изучение биомеханических и биологических механизмов, связывающих жировую ткань с физической функцией, преимущественное внимание уделяется роли избыточной массы тела при ожирении, саркопенического ожирения [82,83], а не возрастной дисфункции жировой ткани, чему посвящен настоящий обзор.
Перераспределение липидов из-за дисфункции жировой ткани может привести к возрастному снижению функциональных возможностей. Как указано ранее, повышение возраста приводит к увеличению инфильтрации липидов в мышцах [12,81]. Существует сильная обратная связь между количеством и размером липидных капель миофибрилл и снижением скорости сокращения у пожилых людей in vitro, и такие же механизмы, вероятно, способствуют уменьшению мышечной силы и скорости, наблюдаемым у тех же субъектов in vivo [84]. Существуют связи между количеством и локацией жировой ткани с мышечной функцией на клеточном и системном уровнях у пожилых людей, такие особенности могут ограничивать функциональные возможности, важные для мобильности [85]. Спад физических функций дополнительно усугубляется при сидячем образе жизни, поскольку перераспределение липидов в мышечную ткань и физическая инертность могут усугубить липотоксич-ность и анаболический сигналинг в мышцах [86].
Кроме того, эксперименты на грызунах и системах культуры клеток позволяют предполагать, что провоспалительные цитокины могут быть вовлечены в атрофию мышц и/или функциональное снижение. Например, TNF, IL-1ß, IL-6 в скелетной мускулатуре могут предсказать снижение силы, локомоторную способность и выносливость у пожилых животных [87]. Дополнительные исследования демонстрируют, что хронические воспалительные заболевания приводят к выраженным катаболическим эффектам в различных тканях, что приводит к атрофии скелетных мышц [88]. Хроническая активация ядерного фактора NF-kB, транскрипционного фактора центрального сигнального пути, индуцирующего экспрессию провоспалительных цитокинов, может способствовать атрофии мышц, тогда как таргетная энзимная абляция NF-kß может улуч-
шить мышечную силу, массу и регенерацию [44]. Системное стойкое низкоактивное воспаление также может ограничивать анаболический сиг-налинг, поскольку IL-6 и TNF способны подавлять инсулин, IGF-1 и эритропоэтин [89,90].
Может возникать исинергетическое влияние воспаления и перераспределения липидов на скелетную мускулатуру и, возможно, физическую дисфункцию и хрупкость. В эксперименте с культурой их клеток, полученной из висцеральной жировой ткани тучных индивидуумов, совместная культивация с миоцитами привела к атрофии мышц и подавлению ключевых сократительных элементов. Увеличилась секреция цитокинов и хемокинов, в том числе IL-1ß и IL-6, в миоцитах, что делает возможным вывод о поддержании адипоцитами провоспалительного статуса, который оказывает отрицательное влияние на миоци-ты и потенциально может привести к снижению сократительных свойств и, возможно, функциональной некомпетентности мышечной ткани [91]. Хотя это исследование указывает на уникальное взаимодействие между адипоцитами, воспалением и миоцитами, эти результаты были выполнены в контексте ожирения, а не старения. Приведенные данные делают возможным предположение о существовании прямой связи между провоспа-лительным секреторным профилем дисфункциональной жировой ткани и скелетных мышц и потенциальном влиянии на моторные нарушения и физическую дисфункцию, однако эта область знаний требует дальнейшего изучения.
Наконец, определенную роль в связанном с возрастом функциональном спаде и, в частности в хрупкости, может играть клеточное старение и связанный с ним SASP [69]. Этот вклад может быть связан с провоспалительными сигнальными каскадами, ограниченной способностью к регенерации поврежденных или атрофированных тканей из-за уменьшения регенераторной способности пулов стволовых клеток и нарушенной функциональности тканей [24,41,92]. Недавнее исследование продемонстрировало доказательства связи клеточной прогерии и функционального спада через связь между повышенными биомаркерами стареющих клеток, SASP и ухудшением физического статуса [93].
Взаимосвязь диабета и хрупкости. По мере старения возможна связь между диабетом и хрупкостью. Распространенность как метаболичес-
кой дисфункции, так и хрупкости увеличивается с возрастом. Интересно, что диабет и хрупкость независимо предсказывают летальность, но она повышается с совместным развитием хрупкости и диабета [94]. Более того, диабет и хрупкость могут иметь достаточно общих патофизиологических механизмов, в том числе низкоактивное системное воспаление, дисрегуляцию цитокинов, накопление стареющих клеток и дисфункцию жировой ткани. Метаболическая дис-регуляция и инсулинорезистентность скелетных мышц могут усугубить функциональный спад и хрупкость [95]. Скелетные мышцы - ключевой периферический орган, ответственный за поглощение и использование глюкозы, а удаление глюкозы нарушено инсулинорезистентностью. Кроме того, инсулин ингибирует катаболизм скелетной мускулатуры [21]. А анаболическая некомпетентность развивается с возрастом и может дополнительно влиять на мышечную массу, функцию мышц и углеводный обмен [96]. Усиление мышечной дисфункции может также быть связано с уже описанными механизмами - инфильтрацией макрофагами, дисбалансом между М1 и М2-мак-рофагами, активацией клеточной сигнализации [23,97].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Жировая ткань - динамическая система, ответственная за хранение энергии и чувствительность к питательным веществам, но ее функциональная способность претерпевает драматические изменения, связанные с системным провоспалительным статусом и другими биологическими признаками старения, включая клеточное старение, митохондриальную дисфункцию, метаболическую дисрегуляцию. Этот каскад молекулярных и клеточных изменений в жировой ткани может привести к системным патофизиологическим процессам, возрастным хроническим болезням, таким как диабет, снижение физической активности и хрупкость.
В заключение следует отметить, что дисфункция жировой ткани может быть основным фактором повышенного риска хронических болезней, инвалидизации и постарения. Такая близость взаимосвязей делает жировую ткань возможной терапевтической мишенью борьбы с возрастной патологией и инвалидизацией.
nHTEPATYPA/REFERENCES
1. Kirkland J.L. Translating advances from the basic biology of aging into clinical application. Exp. Gerontol. 2013; 48(1): 1-5. Doi: 10.1016/j.exger.2012.11.014
2. Tchkonia T., Morbeck D.E., Von Zglinicki T., et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell. 2010, 9(5): 667-684, 2010. Doi:10.1111/j.1474-9726.2010.00608
3. Tchkonia T., Thomou T., Zhu Y., et al. Mechanisms and metabolic implications of regional differences among fat depots. Cell. Metab., 2013; 17(5): 644-656. Doi: 10.1016/ j.cmet.2013.03.008
4. Mourkioti F., Kratsios P., Luedde T., et al. Targeted ablation of IKK2 improves skeletal muscle strength, maintains mass, and promotes regeneration. J. Clin. Invest. 2006; 116 (1): 2945-2954. Doi: 10.1172/jci28721e1.
5. Mohler M.J., Fain M.J., Wertheimer A.M., et al. The frailty syndrome: clinical measurements and basic underpinnings in humans and animals. Exp. Geronto. 2014; 54: 6-13. Doi:10.1016/j.exger.2014.01.024
6. Fontana L., Partridge L. Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell. 2015; 161(1): 106-118. Doi: 10.1016/j.cell.2015.02.020
7. Martin-Montalvo A., Mercken E.M., Mitchell S.J., et al. Metformin improves health span and life span in mice. Nat. Commun., 2013; 4(1): 2192. Doi: 10.1038/ ncomms3192
8. Xu M., Tchkonia T., Ding H., Ogrodnik M., et al. JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(46): 6301-6310. Doi: 10.1073/ pnas.1515386112
9. Berryman D.E., List E.O., Palmer A.J., et al. Two-year body composition analyses of long-lived GHR null mice. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2010; 65(1): 31-40. Doi: 10.1093/gerona/glp175
10. Stout M.B., Swindell W.R., Zhi X., et al. Transcriptome profiling reveals divergent expression shifts in brown and white adipose tissue from long-lived GHRKO mice. Onco-targe. 2015; 6(29): 26702-26715. Doi:10.18632/onco-target.5760
11. Stout M.B., Tchkonia T., Pirtskhalava T., et al. Growth hormone action predicts age-related white adipose tissue dysfunction and senescent cell burden in mice. Aging (Milano). D 6(7): 575-586. Doi: 10.18632/aging.100681
12. Beavers K.M., Beavers D.P., Houston D.K., et al. Associations between body composition and gait-speed decline: results from the Health, Aging, and Body Composition Study. Am. J. Clin. Nutr., 2013; 97(3): 552-560. Doi: 10.3945/ajcn.112.047860
13. Karagiannides I., Tchkonia T., Dobson D.E., et al. Altered expression of C/EBP family members results in decreased adipogenesis with aging. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001; 280(6): R1772-R1780. Doi: 10.1152/ajpregu.2001.280.6.r1772
14. Karagiannides I., Thomou T., Tchkonia T., et al. Increased CUG triplet repeat-binding protein-1 predisposes to impaired adipogenesis with aging. J. Biol. Chem., 2006; 281(32): 23025-23033. Doi:10.1074/jbc.m513187200
15. Cartwright M.J., Schlauch K., Lenburg M.E., et al. Aging, depot origin, and preadipocyte gene expression. J. Geron-tol. A Biol. Sci Med. Sci. 2010; 65(3): 242-251. Doi: 10.1093/gerona/glp213
16. Fox C.S., Massaro J.M., Hoffmann U., et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2007; 116(1): 39-48. Doi: 10.1161/circulationaha.106.675355
17. Kuk J.L., Saunders T.J., Davidson L.E., Ross R. Age-related changes in total and regional fat distribution. Ageing Res Rev. 2009; 8(4): 339-348. Doi: 10.1016/j.arr.2009.06.001
18. Morley J.E., Sinclair A. The metabolic syndrome in older persons: a loosely defined constellation of symptoms or a distinct entity? Age Ageing. 2009; 38(5): 494-497. Doi: 10.1093/ageing/afp105
19. Schipper B.M., Marra K.G., Zhang W., et al. Regional anatomic and age effects on cell function of human adipose-derived stem cells. Ann Plastic. Surg. 2008; 60(5): 538-544. Doi: 10.1097/sap.0b013e3181723bbe
20. Tchkonia T., Pirtskhalava T., Thomou T., et al. Increased TNFalpha and CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein with aging predispose preadipocytes to resist adipogenesis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007; 293(6): E1810-E1819. Doi: 10.1152/ajpendo.00295.2007
21. Abdulla H., Smith K., Atherton P.J., Idris I. Role of insulin in the regulation of human skeletal muscle protein synthesis and breakdown: a systematic review and meta-analy-sis. Diabetologia. 2016; 59(1): 44-55. Doi: 10.1007/ s00125-015-3751-0
22. Baker D.J., Wijshake T., Tchkonia T., et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011; 479(7372): 232-236. Doi: 10.1038/nature10600
23. Beenakker K.G., Westendorp R.G., de Craen A.J., et al. Pro-inflammatory capacity of classically activated mono-cytes relates positively to muscle mass and strength. Aging Cell. 2013; 12(4): 682-689. Doi: 10.1111/acel.12095
24. Xu M., Palmer A.K., Ding H., et al. Targeting senescent cells enhances adipogenesis and metabolic function in old age. Elife. 2015; 4: e12997. Doi: 10.7554/elife.12997
25. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган. Ожирение и метаболизм. 2006. 1: 6-13. [Dedov I.I., Melnichenko G.A., Butrova S.A. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity and Metabolism. 2006. 1: 6-13] (Russian).
26. Gustafson B., Gogg S., Hedjazifar S., et al. Inflammation and impaired adipogenesis in hypertrophic obesity in man. Am. J Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 297(5): E999-E1003. Doi: 10.1152/ajpendo.00377.2009
27. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153(6): 1194-1217. Doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039
28. Paganelli R., Di Iorio A., Cherubini A., et al. Frailty of older age: the role of the endocrine-immune interaction. Curr. Harm. Design. 2006; 12(24): 3147-3159. Doi: 10.2174/138161206777947533
29. Starr M.E., Evers B.M., Saito H. Age-associated increase in cytokine production during systemic inflammation: adipose tissue as a major source of IL-6. J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. 2009; 64(7): 723-730. Doi: 10.1093/gerona/ glp046
30. Wu D., Ren Z., Pae M., et al. Aging up-regulates expression of inflammatory mediators in mouse adipose tissue. J. Immunol. 2007; 179(7): 4829-4839. Doi: 10.4049/jimmu-nol.179.7.4829
31. Zhu Y., Tchkonia T., Stout M.B., et al. Inflammation and the depot-specific secretome of human preadipocytes.
Obesity (Silver Spring). 2015; 23(5): 989-999. Doi: 10.1002/oby.21053
32. Charriere G., Cousin B., Arnaud E., et al. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity. J. Biol. Chem. 2003; 278(11): 9850-9855. Doi: 10.1074/ jbc.m210811200
33. Chung S., Lapoint K., Martinez K., et al. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes. Endocrinology. 2006. 147(11): 53405351. Doi: 10.1210/en.2006-0536.
34. Garg S.K., Delaney C., Shi H., Yung R. Changes in adipose tissue macrophages and T cells during aging. Crit. Rev. Immunol. 2014; 34(1): 1-14. Doi: 10.1615/critrevim-munol.2013006833
35. Ибрагим М.М. Подкожная и висцеральная жировая ткань: структурные и функциональные различия. Ожирение и метаболизм. 2010; 11: 11-18. [Ibragim M.M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obesity and Metabolism. 2010; 11: 11-18] (Russian).
36. Lumeng C.N., Liu J., Geletka L., et al. Aging is associated with an increase in T cells and inflammatory macrophages in visceral adipose tissue. J. Immunol. 2011; 187(12): 6208-6216. Doi: 10.4049/jimmunol.1102188
37. Moro K., Yamada T., Tanabe M., et al. Innate production of T(H)2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit()Sca-1() lymphoid cells. Nature. 2010; 463(7280): 540-544. Doi: 10.1038/nature08636
38. Stout M.B., Tchkonia T., Kirkland J.L. Growth hormone in adipose dysfunction and senescence. Oncotarget. 2015; 6(13): 10667-10668. Doi: 10.18632/oncotarget.3997
39. Martin-Ruiz C., Saretzki G., Petrie J., et al. Stochastic variation in telomere shortening rate causes heterogeneity of human fibroblast replicative life span. J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 17826-17833. Doi: 10.1074/jbc.m311980200
40. Narita M., Nunez S., Heard E., et al. kl Rb-mediated hete-rochromatin formation and silencing of E2F target genes during cellular senescence. Cell. 2003, 113(6): 703-716. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00401-x.
41. Tchkonia T., Zhu Y., van Deursen J., et al. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J. Clin. Invest. 2013; 123(3): 966-972. Doi: 10.1172/jci64098
42. Coppe J.P., Desprez P.Y., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Ann Rev. Pathol. 2010; 5(1): 99-118. Doi: 10.1146/annurev-pathol-121808-102144.
43. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F., et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 2008; 6(12): 2853-2868. Doi:10.1371/jour-nal.pbio.0060301
44. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy life span. Nature. 2016; 530: 184-189. https://doi.org/10.1038/ nature16932
45. Roos C.M., Zhang B., Palmer A.K., et al. Chronic senolyt-ic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016; 15(5): 973-977. https://doi .org/10.1111/acel.12458
46. Zhu Y., Tchkonia T., Pirtskhalava T., et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015; 14(4): 644-658. Doi: 10.1111/ acel.12344
47. Chang J., Wang Y., Shao L., et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat. Med. 2016; 1, 22: 78-83. Doi: 10.1038/ nm.4010
48. Palmer A.K., Tchkonia T., LeBrasseur N.K., et al. Cellular senescence in Type 2 diabetes: a therapeutic opportunity. Diabetes. 2015; 64(7): 2289-2298. Doi: 10.2337/db14-1820.
49. Morley J.E. The metabolic syndrome and aging. J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. 2004; 59(2): 139-142. Doi: 10.1093/gerona/59.2.m139
50. Kirkman M.S., Briscoe V.J., Clark N., et al. Diabetes in older adults. Diabetes Care. 2012; 35(12): 2650-2664. Doi: 10.2337/dc12-1801
51. Stumvoll M., Goldstein B.J., van Haeften T.W. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005; 365(3267): 1333-1346. Doi: 10.1016/s0140-6736(05)61032-x
52. Minamino T., Orimo M., Shimizu I., et al. A crucial role for adipose tissue p53 in the regulation of insulin resistance. Na.t Med. 2009; 15(9): 1082-1087. Doi: 10.1038/ nm.2014
53. Licastro F., Candore G., Lio D., et al. Innate immunity and inflammation in ageing: a key for understanding age-related diseases. Immun. Ageing. 2005. 2(1): 8. Doi: 10.1186/ 1742-4933-2-8
54. Barzilay J.I., Abraham L., Heckbert S.R., et al. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: Cardiovascular Health Study. Diabete. 2001; 50(10): 2384-2389. Doi: 10.2337/diabe-tes.50.10.2384
55. Han T.S., Sattar N., Williams K., et al. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care. 2002; 25: 2016-2021. Doi: 10.2337/ diacare.25.11.2016
56. Pradhan A.D., Manson J.E., Rifai N., et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing Type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2001; 286(3): 327-334. https:// doi:10.1001/jama.286.3.327
57. Duncan B.B., Schmidt M.I., Pankow J.S., et al. Atherosclerosis risk in communities. Low-grade systemic inflammation and the development of Type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes. 2003; 52(7): 1799-1805. Doi: 10.2337/diabetes.52.7.1799
58. Luft V.C., Schmidt M.I., Pankow J.S., et al. Chronic inflammation role in the obesity-diabetes association: a case-cohort study. Diabetol. Metab. Syndr. 2013; 5(1): 31. Doi: 10.1186/1758-5996-5-31
59. Ahima R.S. Connecting obesity, aging and diabetes. Na.t Med. 2009; 15(9): 996-997. Doi: 10.1038/nm0909-996
60. Ballak D.B., Stienstra R., Tack C.J., et al. IL-1 family members in the pathogenesis and treatment of metabolic disease: focus on adipose tissue inflammation and insulin resistance. Cytokin. 2015; 75(2): 280-290. Doi: 10.1016/ j.cyto.2015.05.005
61. Jager J., Gremeaux T., Cormont M., et al. Interleukin-1beta-induced insulin resistance in adipocytes through downreg-ulation of insulin receptor substrate-1 expression. Endo-crinolog. 2007; 148(1): 241-251. Doi: 10.1210/en.2006-0692
62. Klover P.J., Zimmers T.A., Koniaris L.G., Mooney R.A. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes. 2003; 52(11): 2784-2789. Doi: 10.2337/diabetes.52.11.2784
63. Mc Gillicuddy F.C., Harford K.A., Reynolds C.M., et al. Lack of interleukin-1 receptor I (IL-1RI) protects mice from high-fat diet-induced adipose tissue inflammation coincident with improved glucose homeostasis. Diabetes. 2011; 60(6): 1688-1698. Doi: 10.2337/db10-1278
64. Stienstra R., Joosten L.A., Koenen T., et al. The inflamma-some-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity. Cell. Metab. 2010; 12(6): 593-605. Doi: 10.1016/j.cmet.2010.11.011
65. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2006; 116(7): 1793-1801. Doi: 10.1172/jci29069
66. Xu H., Barnes G.T., Yang Q., et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J. Clin. Invest. 2003; 112(2): 18211830. Doi: 10.1172/jci19451
67. Osborn O., Olefsky J.M. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat. Med. 2012; 18(3): 363-374. Doi: 10.1038/ nm.2627
68. Ferrante A.W. Jr. Macrophages, fat, and the emergence of im-munometabolism. J. Clin. Invest. 2013; 123(12): 4992-4993. Doi: 10.1172/jci73658
69. Bapat S.P., Myoung Suh J., Fang S., et al. Depletion of fat-resident Treg cells prevents age-associated insulin resistance. Nature. 2015; 528: 137-141. Doi: 10.1038/ nature16151
70. Feuerer M., Herrero L., Cipolletta D., et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat. Med. 2009; 15(8): 930-939. Doi: 10.1038/nm.2002
71. Abbatecola A.M., Olivieri F., Corsonello A., et al. Frailty and safety: the example of diabetes. Drug. Saf. 2012; 35, Suppl. 1: 63-71. Doi: 10.1007/bf03319104.
72. Clegg A., Young J., Iliffe S., et al. Frailty in elderly people. Lancet. 2013; 381(9858): 752-762. Doi: 10.1016/s0140-6736(12)62167-9
73. Fried L.P., Tangen C.M., Walston J., et al. Cardiovascular health study collaborative research group. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. 2001; 56(3): 146-156. Doi: 10.1093/gerona/ 56.3.m146
74. Song X., Mitnitski A., Rockwood K. Prevalence and 10-year outcomes of frailty in older adults in relation to deficit accumulation. J. Am. Geriatr. Soc. 2010; 58(4): 681-687. Doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.02764.x
75. Reid K.F., Fielding R.A. Skeletal muscle power: a critical determinant of physical functioning in older adults. Exerc. Sport. Sci. 2012; 40(1): 4-12. Doi: 10.1097/ jes.0b013e31823b5f13
76. Guralnik J.M., Ferrucci L., Pieper C.F., et al. Lower extremity function and subsequent disability: consistency across studies, predictive models, and value of gait speed alone compared with the short physical performance battery. J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. 2000. 55(4): 221-231. Doi: 10.1093/gerona/55.4.m221
77. Studenski S., Perera S., Patel K., et al. Gait speed and survival in older adults. JA. 201; 305(1): 50-58. Doi: 10.1001/ jama.2010.1923
78. Blain H., Jaussent A., Beziat S., et al. Low serum IL-6 is associated with high 6-minute walking performance in asymptomatic women aged 20 to 70 years. Exp. Gerontol. 2012; 47(2): 143-148. Doi: 10.1016/j.exger.2011.11.008
79. Walston J., McBurnie M.A., Newman A., et al. Cardiovascular Health Study. Frailty and activation of the inflammation and coagulation systems with and without clinical comorbidities: results from the Cardiovascular Health Study. Arch. Intern. Med, 2002; 162(20): 2333-2341. Doi: 10.1001/archinte.162.20.2333
80. Fried L.P., Tangen C.M., Walston J., et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2001. 56(3): 146-156. Doi: 10.1093/gerona/ 56.3.m146
81. Visser M., Kritchevsky S.B., Goodpaster B.H., et al. Leg muscle mass and composition in relation to lower extremity performance in men and women aged 70 to 79: the health, aging and body composition study. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50(5): 897-904. Doi: 10.1046/j .1532-5415.2002.50217.x.
82. Vincent H.K., Mathews A. Obesity and mobility in advancing age: mechanisms and interventions to preserve independent mobility. Curr. Obes. Rep. 2012; 2(3): 275-283. Doi: 10.1007/s13679-013-0059-6
83. Baumgartner R.N., Wayne S.J., Waters D.L., et al. Sarco-penic obesity predicts instrumental activities of daily living disability in the elderly. Obes. Res. 2004; 12(12): 1995-2004. Doi: 10.1038/oby.2004.250
84. Choi S.J., Files D.C., Zhang T., et al. Intramyocellular lipid and impaired myofiber contraction in normal weight and obese older adults. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2016; 71(4): 557-564. Doi: 10.1093/gerona/glv169
85. Visser M., Goodpaster B.H., Kritchevsky S.B., et al. Muscle mass, muscle strength, and muscle fat infiltration as predictors of incident mobility limitations in well-functioning older persons. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2005. 60(3): 324-333. Doi: 10.1093/gerona/60.3.324.
86. Haran P.H., Rivas D.A., Fielding R.A. Role and potential mechanisms of anabolic resistance in sarcopenia. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2012; 3(3): 157-162. Doi: 10.1007/s13539-012-0068-4
87. Justice J.N., Gioscia-Ryan R.A., Johnson L.C., et al. Sodium nitrite supplementation improves motor function and skeletal muscle inflammatory profile in old male mice. J. Appl. Physiol., 2015; 118(2): 163-169. Doi: 10.1152/japplphysi-ol.00608.2014
88. Spate U., Schulze P.C. Proinflammatory cytokines and skeletal muscle. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2004; 7(3): 265-269. Doi: 10.1097/00075197-200405000-00005
89. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflam-maging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (Suppl. 1): S4-S9. Doi: 10.1093/gerona/glu057
90. Ko F., Yu Q., Xue Q.L., et al. Inflammation and mortality in a frail mouse model. Age. 2012; 34(3): 705-715. Doi: 10.1007/s11357-011-9269-6
91. Pellegrinelli V., Rouault C., Rodriguez-Cuenca S., et al. Human adipocytes induce inflammation and atrophy in muscle cells during obesity. Diabetes. 2015; 64(9): 3121-3134. Doi: 10.2337/db14-0796
92. Le Brasseur N.K., Tchkonia T., Kirkland J.L. Cellular senescence and the biology of aging, disease, and frailty. Nestle Nutr. Inst. Workshop. Ser. 2015; 83: 11-18. Doi: 10.1159/000382054
93. Schafer M.J., White T.A., Evans G., et al. Exercise prevents diet-induced cellular senescence in adipose tissue. Diabetes. 2016; 65(6): 1606 -1615. Doi: 10.2337/db15-0291
94. Cacciatore F., Testa G., Galizia G., et al. Clinical frailty and long-term mortality in elderly subjects with diabetes. Acta Diabetol, 2013; 50(2): 251-260. Doi: 10.1007/ s00592-012-0413-2
95. Cleasby M.E., Jamieson P., Atherton P.J. Insulin resistance and sarcopenia: mechanistic links between common co-morbidities. J. Endocrinol. 2016; 229(2): 67-81. Doi: 10.1530/joe-15-0533
96. Rasmussen B.B., Fujita S., Wolfe R.R., et al. Insulin resistance of muscle protein metabolism in aging. FASEB J. 2006; 20(6): 768-769. Doi: 10.1096/fj.05-4607fje
97. Fink L.N., Costford S.R., Lee Y.S., et al. Pro-inflammatory macrophages increase in skeletal muscle of high fat-fed mice and correlate with metabolic risk markers in humans. Obesity (Silver. Spring.). 2014; 22(3): 747-757. Doi: 10.1002/oby.20615
Поступила 18.01.2019 Принята к опубликованию 11.04.2019 Received 18.01.2019 Accepted 11.04.2019
Сведения об авторах
Бродовская Татьяна Олеговна - к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФГБОУ ВО УГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620039 г. Екатеринбург, пер. Суворовский, 5. Тел.: (343)365-02-32. E-mail: tbrod80@gmail.com. ORCHID ID 0000-0002-2847-4422.
Гришина Ирина Федоровна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФГБОУ ВО УГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620039 г. Екатеринбург пер. Суворовский, 5. Тел.: (343)365-02-32. E-mail: grishina@edc.nexcom.ru.
Перетолчина Татьяна Федоровна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эстетической медицины ФГБОУ ВО УГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620000 г. Екатеринбург, пер. Шейнкмана, 21. Тел.: (343)201-98-06. E-mail: 2019806@bk.ru.
About the authors
Tatyana O. Brodovskaya - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Polyclinic Therapy, Ultrasound and Functional Diagnostics, Urals State Medical University, Russian Federation, 620028 Yekaterinburg, Repin Str. 3. Tel.: (343)365-02-32. E-mail: tbrod80@gmail.com. ORCHID ID 0000-0002-2847-4422.
Irina F. Grishina - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of Polyclinic Therapy, Ultrasound and Functional Diagnostics, Urals State Medical University, Russian Federation, 620028 Yekaterinburg, Repin Str. 3. Tel.: (343)365-02-32. E-mail: grishina@edc.nexcom.ru.
Tatyana F. Peretolchina - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of Aesthetic Medicine, Urals State Medical University, Russian Federation, 620028, Yekaterinburg, Repin Str. 3. Tel.: (343) 201-98-06. E-mail: 2019806@bk.ru.
Для цитирования: Бродовская Т.О., Гришина И.Ф., Перетолчина Т.Ф.Взаимосвязь дисфункции жировой ткани, диабета и хрупкости в контексте старения. Клиническая геронтология. 2019; 25(5-6): 60-68. DOI: 10.26347/16072499201905-06060-068
For citation: Brodovskaya T.O., Grishina I.F., Peretolchina T.F. Associations between adipose tissue dysfunction, diabetes and frailty in aging. Clin. Gerontol. 2019; 25(5-6): 60-68. DOI: 10.26347/1607-2499201905-06060-068
