Научная статья на тему 'Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих'

Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1677
544
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИОННЫЕ КАНАЛЫ / МЕМБРАННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ПОКОЯ / ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ / МЛЕКОПИТАЮЩИЕ / СЕРДЦЕ / КАРДИОМИОЦИТ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кодиров С. А., Журавлев В. Л., Сафонова Т. А., Мельников К. Н., Вислобоков А. И.

Обобщены современные данные об ионных каналах, участвующих в генерации электрических потенциалов кардиомиоцитов млекопитающих. Приводятся сведения о генах, кодирующих различные каналы, и характеристики подсемейств Na+-, Ca2+и К+-каналов, отличающихся друг от друга по кинетике активации, инактивации и по фармакологическим свойствам. Подробно обсуждается роль HERG (Human Ether-a-go-go-Related Gene) К+-каналов, α-субъединицы которых кодируют быстрый компонент К+-токов задержанного выпрямления (IKr) в сердечных клетках. Анализируются последствия блокады и модификации этих каналов в развитии ряда патологических синдромов. Обсуждается функциональное значение генетических мутаций субъединиц ионных каналов для работы сердца. Библиогр. 125 назв.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих»

ИОННЫЕ КАНАЛЫ В КАРДИОМИОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

© С.А. Кодиров, В.Л. Журавлев, Т.А. Сафонова, К.Н. Мельников, А.И. Вислобоков

Санкт-Петербургский государственный университет;

Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Ключевые слова_______________________________________

ионные каналы; мембранный потенциал покоя; потенциал действия; млекопитающие; сердце; кардиомиоцит

Кодиров С.А., Журавлев В.Л., Сафонова Т.А., Мельников К.Н., Вислобоков А.И. Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2004. — Т. 3, № 4. — С. 27-41.

Обобщены современные данные об ионных каналах, участвующих в генерации электрических потенциалов кардиомиоцитов млекопитающих. Приводятся сведения о генах, кодирующих различные каналы, и характеристики подсемейств Na+-, Ca2+- и К+-каналов, отличающихся друг от друга по кинетике активации, инактивации и по фармакологическим свойствам. Подробно обсуждается роль HERG (Human Ether-a-go-go-Related Gene) К+-каналов, а-субъединицы которых кодируют быстрый компонент К+-то-ков задержанного выпрямления (IKr) в сердечных клетках. Анализируются последствия блокады и модификации этих каналов в развитии ряда патологических синдромов. Обсуждается функциональное значение генетических мутаций субъединиц ионных каналов для работы сердца. Библ. 125 назв.

ВВЕДЕНИЕ

К настоящему времени в плазматической мембране кардиомиоцитов известны все основные ионные токи, активирующиеся и последовательно инактивирующиеся при каждой фазе сердечного потенциала действия (ПД), а также соответствующие гены и клонированные субъединицы каналов. В сердечных клетках важнейшими ионными каналами являются: Na+- и Са2+-каналы, обеспечивающие вход Na+ и Са2+ в клетку; различного рода К+-каналы, осуществляющие выход К+ из клетки. Все названные каналы являются интегральными трансмембранными транспортными белками, катионными ионными каналами, принципиально сходными в структурнофункциональной организации, но имеющими как сходные, так и отличающиеся элементы, ответственные за селективность и движение по градиен-

ту определенных катионов через мембрану. Ток Na+ внутрь клетки (после активации натриевых каналов) формирует в рабочем миокарде деполяризацион-ную фазу ПД. По мере нарастания деполяризации проницаемость для Na+ падает (вследствие инактивации натриевых каналов), и активируются входящие Са2+-токи, которые формируют фазу плато ПД. Последующая активация различных К+-каналов приводит к реполяризации мембраны кардиомиоцитов до уровня мембранного потенциала покоя (ПП).

Известно, что замедление фазы реполяризации ПД ведет к удлинению его длительности и QT интервала электрограммы сердца и проявлению LQT-синдрома. Существуют как наследственные формы синдрома удлиненного QT интервала, так и вызванные побочными эффектами многих лекарственных средств. Наследственный LQT-синдром является генетической болезнью, в основе которой лежат различные мутации в аминокислотной последовательности белков ионных каналов, которые ответственны за фазы реполяризации ПД в сердце. Этот синдром проявляется при мутациях К+- и Na+-каналов, которые имеют общее название — каналопатии. Вследствие мутаций в генах KCNQ1 и KCNH2 К+-каналов задержанного выпрямления (1Кг) возникает два варианта синдрома удлиненного QT интервала — LQT1 и LQT2 соответственно. Причиной возникновения синдрома LQT3 [12, 35, 46, 106, 115] в сердце человека являются мутации в гене SCN5A, кодирующего а-субъединицу потенциалзависимых Na+-каналов.

Целью настоящего обзора является обобщение современных данных и сравнительный анализ свойств различных ионных каналов, участвующих в формировании ПП и ПД миоцитов сердца млекопитающих.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ И СВОЙСТВА NА+-КАНАЛОВ В ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЕ КАРДИОМИОЦИТОВ

Деполяризация мембраны миоцитов миокарда млекопитающих обеспечивается быстрыми входящими Nа+-токами через соответствующие ионные каналы. Na+-каналы в миокарде являются потенциалзависимыми и состоят из трансмембранной а- и цитоплазматической р-субъединицы (рис. 1, а). Ос-

новные канальные функции выполняет а-субъеди-ница, а в-субъединица является необходимой, модулирующей свойства каналов, субъединицей [81]. Известно несколько типов Na+-каналов, имеющих различные функциональные и фармакологические характеристики [78-80]. Так, в возбудимых клетках млекопитающих обнаружены четыре цитоплазматические в-субъединицы (в1-4), которые могут быть ассоциированы также с различными а-субъединица-ми ^ау1.1-1.9). Роль этих а- и в-субъединиц в работе Na+-каналов в сердце исследована достаточно подробно [16, 124].

Быстрые Na+-каналы (быстро активирующиеся и быстро инактивирующиеся) можно селективно блокировать тетродотоксином (ТТХ), поэтому их называют еще ТТХ-чувствительными каналами. Na+-ка-налы миокарда (aNaV1.5) чувствительны к ТТХ в мик-ромолярных концентрациях, в нейронах мозга (каналы типа aNaV1.1, 1.3, 1.6) и миоцитах скелетных мышц (каналы типа aNaV1.4) теплокровных они имеют к нему более высокое сродство (в наномо-лярных концентрациях). Оказалось, что это обусловлено различиями аминокислотных остатков в положении 374 а-субъединицы. В миокарде в дан-

Voltage gated Na+ channel

Outside

Рис. 1. Субъединичная структура потенциал-засисимых Na+- и Ca^-каналов [95].

а) Na+-каналы, состоящие из комплекса трех гликопротеиновых субъединиц: пороформирующей а-субъединицы (~260 kDa), с которой нековалентно связана ß1-субъединица (~36 kDa) и дисульфидными связями ß2-субъединица (~33 kDa). Стрелкой показано место формирования инактивационных ворот;

б) Ca2+-каналы, состоящие из пороформирующей а-субъединицы (~190-250 kDa), комплекса а20 (~170 kDa) дисульфидносвязанного из трансмембранной ô-субъединицы с внеклеточной а2-субъединицей, внутриклеточной ß-субъединицы (~50-80 kDa), и у-субъедини-цы (~26 кДа)

ной позиции расположен цистеин С, а в скелетных мышцах — остаток ароматической аминокислоты тирозина Y. Было показано, что после замены цис-теина на тирозин (C374Y — мутант Na+^анала крысы) сродство TTX к сердечным Na+’каналам приближалось к таковому у скелетных мышц [100].

Альфа-субъединица Na+^анала в миокарде сердца человека (hNaV1.5) представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 2016 аминокислотных остатков и ассоциирующийся с ß1-субъединицей. Этот белок состоит из четырех гомологичных трансмембранных доменов — I, II, III и IV (рис. 1, а), каждые из которых, в свою очередь, состоят из шести трансмембранных сегментов S1-S6. Количество трансмембранных сегментов, а также их расположение в клеточной мембране определяется с помощью анализа индекса гидропатии. Белковая молекула канала сконфигурирована таким образом, что сегменты S5 и S6 образуют заполненную водой ионпроводящую пору, а линкер между сегментами — входное устье и селективный фильтр. Участки, ответственные за отдельные функции каналов, были выявлены при помощи специальных методик, в первую очередь, с помощью метода направленного мутагенеза. Установлено, что сегмент S4 играет роль датчика изменений электрического напряжения (сенсор потенциала). Другая важная особенность структуры а-субъединицы Na+^анала — наличие цитоплазматического линкера между доменами III и IV. Эта цепочка аминокислот критична для нормальной инактивации натриевого канала, которая происходит при деполяризации, когда вышеупомянутый линкер и С-конец Na+-канала закупоривают пору, выполняя функции ворот [84].

Ионный транспорт через Na+-каналы существенно зависит от аминокислотной последовательности трансмембранных сегментов. Например, удаление (или врожденное отсутствие) всего лишь трех аминокислот с порядковыми номерами 1505-1507 (лизина, пролина и глутамина — delta KPQ) у человека приводит к развитию одного из видов синдрома удлиненного QT интервала — LQT3 (см. ниже раздел о К+-каналах) [36]. В сердце человека к настоящему времени мутации известны только в одном гене SCN5A или hH1, который кодирует а-субъединицу потенциалзависимых Na+^аналов (hNaV1.5). Обнаружены две мутации — R1644H в сегменте S4 и N1325S в линкере между сегментами S4 и S5, которые являются причиной синдрома LQT3 [46]. Известно, что механизм действия антиаритмических средств I класса — блокаторов натриевых каналов [43], опосредован связыванием с аминокислотными остатками сегмента S6 домена IV. Синдром удлиненного QT интервала можно наблюдать и при врожденных мутациях в домене C-конца hNaV1.5, одной из которых является мутация D1790G [14, 115]. Мутации в гене SCN5A, наряду с LQT, являются причиной болезни синусного узла — SSS (sicksinus syndrome). В случае этой болезни наблюдается синусовая брадикар-дия или же прекращение синусовой автоматии [20]. На молекулярном уровне это обусловлено, по-види-

мому, нарушениями в функции воротных механизмов (прежде всего инактивационных свойств Na+^ана-лов) и уменьшением возбудимости миокарда.

В некоторых случаях экспрессия Na+^аналов может резко увеличиваться, и эта аномальная экспрессия натриевых каналов так же, как при аномалиях с К+-каналами, способствует синдрому LQT. Недавно была обнаружена двойная мутация (R1232W/ T1620M) у пациентов с синдромом Бругада [28, 38]. Этот синдром, описанный впервые в 1992 г. братьями Pedro и Josep Brugada, проявляется в увеличении подъема сегмента ST в правых грудных отведениях (V1 к V2/V3) и блокаде правой ножки пучка Гиса. У таких больных часто наблюдается внезапная сердечная смерть, которая обусловлена полиморфной вентрикулярной тахикардией, которая начинается после коротких парных экстрасистол желудочков [29]. Мутация T1620M, играющая ключевую роль и при синдроме LQT, сказывается на внеклеточном линкере между сегментами S3 и S4 в домене IV. Мутации T1620M и R1232W у пациентов с синдромом Бругада выражаются в дефекте перемещения натриевых каналов hNaV1.5 от эндоплазматического ретикулума к цитоплазматической мембране кардиомиоцитов [16]. В этой же работе было показано, что вышеупомянутая двойная мутация и дефективное перемещение a-субъединиц hNaV1.5 приводят к уменьшению натриевого тока. Имеющиеся данные позволяют сделать предположение, что именно из-за отсутствия положительного заряда в аминокислотной последовательности в позиции 1232 происходит задержка мутированного канала в эндоплазматическом ретикулуме.

Следует еще упомянуть о недавних исследованиях, показавших, что симпатическая стимуляция приводит к смещению области активации сердечных натриевых каналов в сторону более отрицательных потенциалов, но селективность каналов к Na+ и Ca2+ при этом не изменяется [35]. Свойства Na+^аналов могут модулировать и другие факторы, например, ионы Ca2+. Так, недавно был предложен новый механизм модуляции этих каналов при аритмии, состоящий в том, что в таких условиях ионы Ca2+ непосредственно связываются с Na+^аналами сердца человека (hH1) через домен C-конца [107, 115].

Таким образом, Na+-каналы, определяя возбудимость кардиомиоцитов и ритм работы сердца, контролируются генетически, существенно находясь в зависимости от аминокислотной последовательности канального белка, их свойства модулируются ß-субъе-диницами, а также рядом внутриклеточных факторов, фармакологических средств и в существенной степени — антиаритмическими средствами I класса.

ТИПЫ СА2-КАНАЛОВ И РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЯ В КАРДИОМИОЦИТАХ

Вход ионов кальция в клетки миокарда играет одну из ключевых ролей в модуляции фазы плато

ПД. В возбудимых клетках существует шесть типов Са2+-каналов: L, N, P, Q, R и T. В сердце млекопитающих встречаются в основном потенциалзависимые каналы L- и Т-типа (CaV2.1 и CaV3.2, соответственно), активирующиеся при деполяризации мембраны. Они различаются по своим свойствам, функциям и распределению в разных отделах сердца [37].

Кальциевые каналы более разнообразны, чем натриевые и состоят из пяти субъединиц: основной каналоформирующей а-субъединицы, состоящей из 1873 аминокислот, небольшой а2-субъединицы и дополнительных модулирующих — р, у и 8 (рис. 1, б). Альфа1-субъединица потенциалзависимых Са2+-каналов L- и Т-типа (а1С2.1 и а1С3.2 соответственно; С-cardiac) имеет сходное строение как между собой, так и с а-субъединицей Na+^аналов и взаимосвязана с вспомогательными р-субъединицами. а-субъ-единица Са2+-каналов также состоит из четырех трансмембранных доменов, каждый из которых сформирован сегментами S1-S6, а функции сенсора потенциала выполняет сегмент S4. В левом желудочке кролика и человека обнаружены четыре гена, кодирующие р-субъединицы Са2+-каналов: CavP1-4. Каждая из них имеет изоформы и, таким образом, общее число известных р-субъединиц уже достигает 18 [50]. Месторасположение этих р-субъединиц в мембранах субклеточного пространства специфично: CavP1b, CavP2 и CavP3 в основном находятся в t-трубочках, а Са^1а и CavP4 — на сарколеммной поверхности.

По сравнению с кальциевыми каналами Т-типа (transient), которые активируются при меньшей деполяризации мембраны и инактивируются очень быстро, каналы L-типа (long-lasting) активируются при большей деполяризации мембраны и медленно инактивируются. В сердце наиболее широко распространены каналы L-типа, в синоатриальном узле они способствуют пейсмекерной активности [121], а в атриовентрикулярном узле — проведению импульсов через узел [62].

Потенциалзависимые Са2+-каналы L-типа получили свое второе название — дигидропиридин-чувствительные — благодаря способности связывать с высоким сродством различные производные

1,4-дигидропиридина, которые активируют или ингибируют их активность. Фосфорилирование субъединиц Са2+-каналов протеинкиназами также изменяет свойства каналов; в частности, подробно исследовано влияние Са2+/кальмодулинзависимой протеинкиназы II — CAMKII (Са2+/' calmodulin-dependent protein kinase II) [116]. В отсутствие ионов Са2+ во внеклеточном растворе Са2+-каналы проводят ионы Ва2+ и, более того, при таких условиях амплитуда токов через эти каналы увеличивается [18]. Хорошо известные антагонисты кальциевых каналов — верапамил, дилтиазем и нифедипин воздействуют преимущественно на Са2+-каналы L-типа [9] и имеют одинаковый механизм действия. Мибефрадил — представитель нового класса антагонистов кальция, блокирует не только кальциевые каналы L-типа, но

и каналы Т-типа [91]. Место связывания антиарит-мических средств в большинстве случаев находится в ионопроводящей поре Ca^-каналов, сформированной сегментами S5-S6.

Ca2+-каналы Т-типа экспрессируются в эмбриональных клетках, а также в кардиомиоцитах синоатриального и атриовентрикулярного узла. Они были обнаружены и в клетках Пуркинье [91]. Таким образом, Ca2+-каналы Т-типа участвуют в пейсмекерной активности. В отличие от Ca^-каналов L-типа они не обнаружены в вентрикулярных клетках взрослых животных и играют незначительную роль в регуляции сократимости миоцитов. Временная экспрессия Ca^-каналов Т-типа имеет место также в зародышевом сердце [58], что свидетельствует об их участии в клеточном росте и пролиферации. Блокада каналов Т-типа может предотвратить чрезмерную пролиферацию клеток при повреждении. Совсем недавно было показано, что при патологических условиях такие каналы могут вновь появляться в кар-диомиоцитах желудочка взрослых крыс (например, при сердечной недостаточности, но не при гипертрофии миокарда). Экспрессия каналов в этом случае коррелировала с присутствием в миокарде белка эндотелина (ЕТ-1) [58].

В зародышевом сердце мышей обнаружены Ca2+-каналы R-типа, блокада которых вызывает аритмию. Такой же эффект наблюдается и при недостаточной экспрессии а-субъединицы Cav2.3 (а1Е), которая кодирует эти токи [76]. Потенциал-за-висимые Ca2+-каналы R-типа не чувствительны к ди-гидропиридинам, их можно заблокировать с помощью SNX-482 в наномолярной концентрации.

Вход кальция в клетку вызывает в свою очередь выход этих же ионов в цитоплазму из саркоплазма-тического ретикулума. Встроенные в мембраны ре-тикулума рианодиновые рецепторы и Са2+-АТФаза обеспечивают быстрое освобождение необходимого для мышечного сокращения ионов Са2+ из внутри-ретикулярного пространства в цитоплазму и его последующую реаккумуляцию. В норме эта синхронизация в кардиомиоцитах желудочков осуществляется благодаря t-трубочкам (transverse tubule system) [27]. Благодаря комбинации этих процессов концентрация свободного кальция внутри клетки увеличивается. Затем ионы Са2+ связываются с тропонином С (Са2+-связывающий тропонин) и происходит сокращение миофибрилл клетки. При уменьшении концентрации ионов свободного кальция внутри клетки развивается обратный процесс — релаксация, что приводит к их диссоциации от тропонина С.

Транспорт и концентрация ионов кальция в клетке регулируется в основном четырьмя механизмами: саркоплазматической и сарколемной Ca2+-ATP-азой [53], митохондриальным унипортом Ca2+ и сарколемным Na+/Ca2+ обменником (см. рис. 1). На-трий-кальциевый обменник транспортирует ионы Na+:Ca2+ в соотношении 3:1 или 4:1. Имеются данные, что это соотношение в сердечных клетках может быть и 1:1 [61]. Чрезмерная экспрессия Na+/Ca2+

обменника ведет к гипертрофии миокарда и в таких случаях вероятность развития сердечной недостаточности в ответ на стресс увеличивается [94].

Вход ионов кальция в клетку во время ПД ограничивается инактивацией Са2+-каналов L-типа. Эта инактивация является кальцийзависимой и вызвана связыванием кальмодулина с С-концами белка Са2+-каналов [90, 125]. В то же время известно, что изменения в воротных механизмах потенциалзависимых К+-каналов, например К+-каналов задержанного выпрямления, приводят к замедлению фазы реполяризации ПД и могут послужить причиной реактивации кальциевых каналов L-типа. Такое последовательное взаимодействие каналов приводит к осцилляциям мембранного потенциала в фазе плато ПД. Данный феномен был обозначен как EAD (early afterdepolarization) — ранняя следовая деполяризация [51], которая может вызывать экстарасистолы и сердечные аритмии. Эту деполяризацию можно устранить с помощью антагонистов — каналов L-типа, а также веществом KN-93 — селективным блокатором CAMKII [13].

Таким образом, разнообразные Са2+-каналы вместе с Са2+-регулирующими механизмами, опре-

деляют уровень свободного кальция в миоплазме и имеют существенное значения для работы кардио-миоцитов. Антиаритмические средства II класса, оказывая воздействие на кальциевый гомеостаз кардиомиоцитов, могут существенно нормализовать патологические нарушения как ритма, так и нарушения других функций сердца.

РАЗНООБРАЗИЕ ^-КАНАЛОВ И ИХ РОЛЬ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КАРДИОМИОЦИТОВ

Калиевые каналы играют важную роль в формировании ПП и ПД в кардиомиоцитах. Входящие К+-токи определяют величину ПП сердечной клетки, а выходящие К+-токи принимают наибольшее участие в фазе реполяризации ПД. Калиевые каналы [87], по сравнению с натриевыми и кальциевыми, наиболее разнообразны как в кардиомиоцитах, так и в мембранах других клеток. Ввиду большого разнообразия калиевых каналов их классификация довольно громоздка, в данном обзоре для всех каналов использованы элементы структурно-функ-

Рис. 2. Структура потенциалзависимого К+-канала [87].

а) пороформирующая а-субъединица из шести трансмембранных доменов с внутриклеточными N и С-концевыми остатками и положительно заряженной S4 сегментом сенсором потенциала;

б) ионные токи субъединицы а Shal подсемейства (Ку4.2), быстро активизирующиеся и инактивирующиеся при деполяризации мембраны;

в) схема К+-канала кардиомиоцита, состоящего из а-субъединицы, внутриклеточной р(или К^АР)-субъединицы и т1пК (или MiRP1)-субъе-диницы;

г) схема тетрамерной организации канала из гомологичных а-субъединиц с селективными свойствами

ционального принципа классификации. Альфа-субъединица потенциалзависимых K+^аналов (Kv) состоит, как правило, из шести трансмембранных сегментов (рис. 2, а; рис. 3, а), а каналов входящего выпрямления (Kir) — из двух (рис. 3, в); среди последних преобладают лигандзависимые, т. е. по-тенциалнезависимые каналы. Kv каналы могут быть сформированы из четырех (рис. 2, в; рис. 3, г) идентичных а-субъединиц (гомомультимер) или из различных а-субъединиц того же самого подсемейства (гетеромультимер). Тетрамерная структура Kir-каналов образована из двух сегментов и типична для калиевых каналов входящего выпрямления (K1), АТФ-зависимых К-каналов (KATP) и ацетилхо-линзависимых (KAch) каналов. Kir-каналы также формируют гомо- или гетеротетрамер. Для нормального функционирования в составе каналов находится и ß-субъединица.

Калиевые каналы входящего выпрямления IK1

Калиевые каналы входящего выпрямления (inward rectifier K+-channels; Kir — с преимущественной односторонней проводимостью внутрь клетки и открывающиеся при гиперполяризации) модулируют МП покоя и стабильно поддерживают его на уровне, близком к равновесному (потенциалу Нер-нста). Кроме того, модуляция этих каналов [85] играет важную роль в регуляции частоты сердечных сокращений (ЧСС) [97]. Исследования кардиомиоцитов крыс и кроликов показали, что IK1 не только поддерживают ПП и участвуют в формировании ПД, но и модулируют силу сокращений мышечных волокон при изменениях концентрации внеклеточного K+ [25].

Сейчас известно шесть подсемейств ^-каналов входящего выпрямления [44] со сходной организацией, включающей два трансмембранных сегмента М1 и М2 (аналоги S5 и S6 сегментов) с линкером между ними (рис. 3, в), формирующим входное устье ионопроводящей поры, и один воротный домен. Вместе с тем эти шесть подсемейств можно различить по строению цитоплазматических N- и С-концевых аминокислотных остатков, что определяет и разную чувствительность к вне- и внутриклеточным сигналам. Калиевые токи входящего выпрямления, кодируемые генами подсемейства Kir, не являются потенциалзависимыми, так как у них отсутствует сегмент S4 — сенсор потенциала.

По современным представлениям односторонняя проводимость калиевых каналов (рис. 3, в, внизу) обусловлена тем, что при 1ю-выходящих токах канал закупоривается непроницаемыми к внутриклеточным катионам Mg2+ [82] и полиаминам [57, 74]. Эти ионы способны войти в ворота со стороны цитоплазмы, но не проходят через селективный фильтр канала. Цитоплазматическая сторона ворот Kir содержит кислотные и гидрофобные аминокис-

лоты, создающие благоприятную среду для полиаминов, закрывающих ворота канала [88].

При изучении К+-токов в сердечных клетках желудочков мышей было обнаружено, что деполяризация мембраны вела к активации выходящих K+-токов, а последующая реполяризация активировала входящие К+-токи [49]. Эти транзиторные следовые токи (Itail) активировались при реполяризации до -80 мВ — значению, близкому к ПП сердечных клеток. При деполяризации от -120 мВ до -80 мВ активации Itail не наблюдалось [41]. Эти токи, как и IK1, блокировались при аппликации 250 mM Ba2+. Удаление из внеклеточного раствора Na+ и Ca2+ не влияло на структуру Itail. Было высказано предположение, что Itail в клетках желудочков мышей является результатом аккумуляции K+ во внеклеточных пространствах (системах), похожих на t-трубочки. По-видимому, эти токи возникают благодаря Юг2.1-ка-налам, которые находятся в t-трубочках. Эти токи являются входящими из-за транзиторного увеличения концентрации K+ и более деполяризованного потенциала реверсии для K+ в t-трубочках. С помощью конфокальной микроскопии и использования специфичных антител для Kir2.1 было показано, что эти каналы находятся именно в t-трубочках клеток желудочка мышей. В предсердных клетках [41], у которых отсутствуют t-трубочки, такая локализация Kir2.1 не была выявлена. Ионные каналы Kir2.2 также расположены в t-трубочках [70]. Каналы Kir2.1 и Kir2.2 формируют входящие токи IK1, и, по всей видимости, в одинаковой пропорции. Последнее предположение обосновано тем, что при исключении гена, кодирующего Kir2.2, ток IK1 был снижен на 50% [119]. Более того, изменения в значениях амплитуд IK1 коррелируют с числом t-трубочек в кардиомиоцитах желудочка. Сердечные клетки в культуре имеют меньшую величину !К1-токов, что соответствует параллельному уменьшению количества t-трубочек в клетках. При уменьшении IK1 происходит также и уменьшение емкости клетки [40]. Эти данные доказывают, что наибольшее количество каналов IK1 находятся в t-трубочках. Обнаружены также отличия IK1 в разных камерах сердца. Например, у морской свинки величина выходящего компонента IK1 в левом желудочке больше по сравнению с правым [98]. Разная степень экспрессии IK1 наблюдается в желудочках и предсердиях кролика. Амплитуда выходящего тока, нормализированная к емкости клеток, в желудочках также больше [25]. С помощью компьютерного моделирования было показано, что уменьшение амплитуды выходящего компонента IK1 ведет к увеличению длительности ПД [25]. Мутация в гене KCNJ2, который кодирует каналы Kir2.1, вызывает уменьшение К+-токов посредством доминантнонегативного механизма и способствует появлению синдрома Андерсена [92], клиническими показателями которого является увеличение QT интервала и аритмии. На этом основании синдром Андерсена часто рассматривается как подтип синдрома удлиненного QT интервала.

а)

Voltage gated (Shaker-like)

K+ channel KVQT1

à)

Inward rectifier type

e)

K+ channel KVQT1

Рис. 3. Структура и функции различных потенциалзависимых К+-каналов [95].

а) потенциалзависимый Shaker К+-канал, состоящий из трансмембранной а-субъединицы и внутриклеточной вспомогательной р-субъединицы;

б) функциональный потенциалзависимый К+-канал, сформированный из четырех гомо- или гетеромерных а-субъединиц, сгруппированных вокруг центральной ионпроводящей поры;

в) а-субъединица канала входящего внутреннего выпрямления, состоящая из двух трансмембранных доменов (M1 и M2), связанных P-петлей, формирующей селективный фильтр. Тетрамер этой группы каналов пропускает ионы калия в клетку более эффективно чем из нее (внизу представлена вольтамперная характеристика);

г) а-субъединица потенциалзависимого К+-канала, формируемого геном KVLQT1, ответственного за LQT-синдром;

д) потенциалзависимый К+-канал задержанного выпрямления (IKs), формируемый геном KCNQ1 с последующим связыванием с KCNE1-субъединицей; при образовании функциональных гомотетрамерных каналов их свойства отличны по сравнению с гетеротетрамерны-ми кCNQ1/KCNE1-каналами;

е) HERG K+^анал, похожий на потенциалзависимый K+^анал (шесть трансмембранных сегментов), проявляющий свойства аномального выпрямления при деполяризующих сдвигах потенциала вследствие быстрой инактивации, снижающей проводимость канала

Ацетилхолинчувствительные калиевые каналы. Известно, что ацетилхолин снижает ЧСС в результате активации входящих К+-токов (IKACh) в пейсме-керных клетках синоатриального узла [109]. Здесь ацетилхолин активирует мускариновые ацетилхоли-новые рецепторы (mAChR) M2, что, в свою очередь, катализирует обмен ГДФ на ГТФ в a-субъединице гетеротримерных G-белков (Gi), активируя тем самым G-белокзависимые процессы. Димеры b- и g-субъединицы G-белков диссоциируются от ГДФ связанной a-субъединицы и активируют непосредственно IKACh [104].

В кардиомиоцитах синусного узла и предсердия за холинчувствительные калиевые токи ответственны гетеромерные каналы GIRK1 и GIRK4 (G-protein activated inward rectifier K+-channels) [66]. Эти каналы закрыты при отсутствии сигнала, идущего от G-белка, но активируются при стимуляции М2-рецепто-ров. В отличие от GIRK-каналов, члены подсемейства Kir2 постоянно находятся в активном состоянии и независимо от стимуляции М2-рецептора. При добавлении N-конца и дистального отрезка С-кон-ца GIRK1 в воротную и проксимальную часть С-кон-ца белков каналов подсемейства Kir2 недавно была получена химера GR7.1. Оказалось, что химерная конструкция GR7.1 имеет базальную активность, сходную с каналами подсемейства Kir2, которые активируются и при стимуляции М2-рецептора [15].

Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами известны [8]. Существуют пять подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов: M1-M5. В миокарде уровень экспрессии М2-рецепторов высок и составляет 90% [67]. Блокада М1, М2 и М3 рецепторов соответствующими блокато-рами (пирензепином, метоктрамином и 4-DAMP) влияет на Р-Р интервал в ЭКГ [6]. Было показано, что в устранении аритмии, вызванной с помощью карбахо-ла [3], М1 и М2 рецепторы участвуют одинаково. Так, карбахол и ацетилхолин в концентрации 10 тМ активируют IKACh в кардиомиоцитах предсердия, что ведет к укорочению длительности ПД [73], приводящей к снижению силы сокращений миокарда.

АТФ-зависимые калиевые каналы

АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТР) в сердце были открыты в 1983 г. [89]. Эти каналы, как и IK1, имеют два трансмембранных сегмента и воротный домен. Высокая концентрация АТФ ингибирует активность KATP-каналов; они открываются при снижении уровня АТФ внутри клетки, например, при гипоксии. Классическим блокатором K^p-каналов является глибенкламид, который действует снаружи клетки. АТФ-зависимые калиевые каналы кодирует коэкспрессия Kir6.x (inward rectifier K+ channels) со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами (SUR — sulfonylurea receptor) [56]. Субъединицы Kir6.x и SUR при их экспрессии в культивируемые клетки в отдельности не проводят ^-токи. Оба белка имеют определенные элементы, которые, по-видимому, препятствуют экспрессии белков в цитоплаз-

матической мембране. Интересно, что совместная экспрессия Kir6.x и SUR устраняет это препятствие и способствует перемещению комплекса к сарколемме [120]. Разнообразие АТФ-зависимых калиевых токов в мышечных тканях обусловлено экспрессией разных изоформ субъединиц Kir6 и SUR. Сердечные КАТР-каналы кодирует совместная экспрессия Kir6.2 и SUR2A. Было показано, что ключевую роль в развитии «прекондиционирования» в сердце играют активация и увеличение экспрессии сарколеммных КАТР-каналов [31]. В экспериментальных и клинических условиях доказано, что блокада КАТР-каналов высокой внутриклеточной концентрацией АТФ препятствует развитию метаболической адаптации миокарда к ишемии, ухудшает функциональные показатели сердечно-сосудистой системы, способствует расширению зоны ишемических повреждений сердечной мышцы. Аналогично действует антагонист КАТР-ка-налов глибенкламид, используемый в клинике [5]. Напротив, активация КАТР-каналов при снижении внутриклеточной концентрации АТФ, вызывающая некоторое уменьшение механической активности кардиомиоцитов из-за уменьшения длительности ПД [96], способствует развитию метаболической адаптации миокарда к ишемии [31]. Адаптация миокарда к ишемии/реперфузии осуществляется и под действием низкоинтенсивного лазерного излучения [2], одним из механизмов влияния такого рода излучения, возможно, является активация КАТР-каналов.

Вещества, которые активируют КАТР-каналы, например, пинацидил и никорандил, уменьшают сродство комплекса Kir6.2 и SUR2А к АТФ. Эти каналы обеспечивают взаимосвязь между метаболическим состоянием клетки и ее электрофизиологическими свойствами. Учитывая уникальность композиции субъединиц КАТР-каналов и их селективную экспрессию в сердце, эти каналы можно использовать как мишень для поиска новых фармакологических средств при лечении ишемии и аритмии. У людей с сердечной недостаточностью и аритмией обнаружены мутации в гене ABCC9, который кодирует SUR2А — вспомогательную субъединицу КАТР-каналов [23]. При хронической атриальной фибрилляции, которая сочетается с уменьшением длительности ПД, происходит снижение амплитуды КАТР-токов [14]. С помощью новой методики, основанной на сканировании проводимости ионного канала, была показана активация одиночного КАТР-канала на поверхности мембраны сердечной клетки [65]. Оказалось, что КАТР-каналы образуют маленькие скопления около Z-полоски сердечной клетки. Уменьшение экспрессии КАТР-каналов (как и в случае IK1, см. выше) приводит к уменьшению емкости клетки [40], что коррелирует с уменьшением плотности t-трубочек [72, 83].

К+-каналы A-типа. Потенциалзависимые калиевые каналы А-типа обеспечивают формирование ранней фазы реполяризации. Эти токи называют А-токами (IA) (таблица, фаза 1). В сердечных клетках эти К+-ка-налы [87] кодируют а-субъединицы Kv1.4 и Kv4.2; они важны для модуляции длительности ПД.

■ Таблица. Основные и вспомогательные субъединицы ионных каналов, участвующих в формировании ПД кардиомиоцитов

Фазы Ионные Субъединицы каналов Патология

ПД токи Основная (а) I Вспомогательная

0 INa ^ Nav1.5 (SCNA5) Navß1-4 TTX LQT3, синдром Бругады, болезнь синусного узла

1 It т to Kv1.4 4-АП

Kv4.1 KChIP1 4-АП ханатоксин

Kv4.2 Kvß1, Kvß2, KChIP1, MiRP1 4-АП ханатоксин никотин, кинин

Kv4.3 KChIP2, KChIP3 Никотин

2 ICa-L ^ Cav2.1 Cavß1-4 Верапамил, дилтиазем,

нифедипин

ICa-T ^ Ca 3.2 v Ni2+

3 1кг Т ERG1 MiRP1 E-4031 ибутилид, LQT2

(HERG) сисаприд, кокаин

I т 'Ks KCNQ1 (KvLQT1) KCNE1 (min K), Хроманол 293В, LQT1, LQT5, SQT

KCNE3, KCNE5 L-735,821

4 I т 'К1 Kir2.1 (KCNJ2) Ba2+ Синдром Андерсена

K2.2 (KCNJ12) Ba2+

INa/Ca ^ NCX1 KB-R7943, Ni2+

По современным представлениям, как упоминалось выше, потенциалзависимые ^-каналы — тетрамеры и образуются из четырех а-субъединиц, которые имеют по шесть трансмембранных участков (S1-S6) с N- и С-концами, обращенными в цитоплазму (рис. 2, а). При этом трансмембранные сегменты S5 и S6 являются участком, формирующим ионную пору [45, 77, 118]. При анализе структуры и функции S1-S6 сегментов было установлено, что S4 является сенсором потенциала [108].

Одним из свойств K+’токов А-типа является вре-мязависимая (транзиторная) инактивация активированного тока [47, 54]. По этой причине они получили другое название — Ito (transient outward current). Эти каналы активируются независимо от присутствия или отсутствия ионов кальция во внеклеточном растворе, и тем самым их можно отличать от кальцийзависимых ^-каналов (например, Махн^-каналов). Нативные Kv-каналы представляют собой комбинацию мембранной а- и цитоплазматической р-субъединиц [110], а также KChAP [68] и KChiP [63, 64 ].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

На основе молекулярно-биологического анализа сделали предположение, что каналы семейства Kv4 ответственны за компоненты пиковых выходящих токов в сердце [17, 26, 49]. В клетках желудочка крыс каналы Kv4.2 расположены в основном в t-трубочках и составляют значительную часть выходящих токов Ito в кардиомиоцитах млекопитающих [34]. Эти токи можно блокировать 4-АР [32], но они не чувствительны к ТЕА при концентрациях до10 мМ.

К-каналы задержанного выпрямления

Это подсемейство ^-каналов сформировано также из четырех а-субъединиц и каждая из них содержит шесть трансмембранных сегментов

(S1-S6) (рис. 3). К+-токи задержанного выпрямления в кардиомиоцитах теплокровных состоят из трех компонент: ультрабыстрой, быстрой и медленной. Биофизические, фармакологические и молекулярнобиологические исследования показали, что каждая из компонент обусловлена активностью соответствующего типа субъединицы. Полноценный функциональный канал состоит в основном из двух субъединиц: а- и ß-субъединицы. Тем не менее функциональная а-субъединица может образовать комплекс и с нефункциональной а-субъединицей, которая при таких условиях вступает в роли вспомогательной субъединицы.

Альфа-субъединицы Kv1.5 отвечают за ультра-быструю компоненту (IKur, ultra rapid) выходящего тока. Было показано, что эти каналы в отсутствии K+ во вне- и внутриклеточных растворах проводят и ионы Na+ [112].

За быструю составляющую реполяризующего тока (IKr, rapid) ответственны а-субъединицы К+-ка-налов, называемые ERG (Ether-a-go-go-Related Gene), которые более избирательны к ионам калия. Эти каналы составляют подсемейство EAG (Ether-a-go-go-Gene) потенциалзависимых К+-каналов. Впервые EAG К+-канал был идентифицирован Вар-мке и Ганетцки на основании наблюдения поведения мутантов Drosophila, у которых наркотизирова-ние эфиром вызывало ритмические движения ног [113]. В дальнейшем было выяснено, что эффект эфира был опосредован его влиянием на К+-кана-лы, которые модулируют возбудимость нейронов. Один ген из подсемейства EAG присутствует также в сердце человека (Human ERG — HERG) и здесь он кодирует быструю компоненту К+-токов задержанного выпрямления 1Кг [99, 111]. К+-каналы задержанного выпрямления обнаружены и в кардио-

миоцитах синусного узла кролика [55]. Эти каналы в кардиомиоцитах крысы избирательно чувствительны к новому антиаритмическому средству III класса РГ-2 [7]. Препарат РГ-2 подавляет ^-токи дозозависимо (в диапазоне от 0,1 до 10 мкмоль/л) и увеличивает длительность ПД. Более того, существует предположение, что РГ-2 обладает антихо-линергическим действием [10].

В сердце человека HERG ^-каналы являются, пожалуй, одними из наиболее важных. Их блокада вызывает замедление фазы реполяризации ПД, что приводит к увеличению их длительности и QT интервала и проявлению LQT-синдрома. Этот синдром может появляться при аномалиях различных каналов (см. раздел о Na+^аналах). При мутациях ^-каналов задержанного выпрямления возможны два варианта проявления синдрома — LQT1 и LQT2. Основное функциональное различие между LQT1 и LQT2 заключается в том, что в первом случае ток уменьшается через каналы IKs (KvLQT), а во втором — через каналы IKr (HERG). Это происходит из-за мутации соответственно в генах KvLQTl (другое название KCNQ1) и HERG (KCNH2). Существуют наследственные формы LQT и те, которые вызваны побочными эффектами многих фармакологических средств. Наследственный LQT-синдром является генетической болезнью, в основе которой лежат различные мутации в аминокислотной последовательности белков каналов, ответственных за фазы реполяризации ПД в сердце [106]. Некоторые из этих мутаций приводят к уменьшению амплитуды K+^оков посредством доминантнонегативного механизма [22, 60, 117]. Что касается мутации генов, то она является основным детерминантом дефективного перемещения белков. Как было изложено выше, дефект в перемещении и мутации а-субъединиц HERG в случае LQT2 синдрома приводят к уменьшению тока задержанного выпрямления. Селективные блокаторы HERG ^-каналы — E-4031, ибутилид и сисаприд могут устранить эту аномалию, что и лежит в основе целесообразности соответствующей терапии.

Дефект перемещения белков происходит, возможно, из-за образования гетеромерных каналов при различных комбинациях субъединиц в эндо-плазматическом ретикулуме и в аппарате Гольджи. Этот дефект может быть ответственным за возникновение ряда болезней у человека [114]. Анализ биофизических свойств каналов позволяет предположить, что в случае синдрома LQT2 нарушение функции каналов HERG происходит не только из-за дефектного перемещения белков, но также из-за образования нефункциональных каналов и изменений в воротных механизмах и/или ионной проницаемости каналов [122]. В клетках, экспрессирующих мутированные а-субъединицы HERG при 37оС, синтезируются неполноценные белки-каналы, которые остаются в цитоплазме и не могут доходить до плазматической мембраны. Снижение температуры до 27оС приводит к образованию пол-

ноценных каналов и, следовательно, к повышению проницаемости для К+ [93]. Было показано, что мутированные HERG каналы (N470D) при физиологической температуре перемещаются дефектно [123]. Однако культивирование клеток при 37оС в присутствии Е-4031 или сисаприда приводило к образованию функциональных каналов. Эти функциональные изменения мутированных каналов сохраняются после устранения из среды культивируемых клеток Е-4031 или сисаприда. Дефекты в гене HERG, связанные с продлением QT интервала, в ряде случаев приводят к внезапной смерти, что происходит, возможно, из-за вентрикулярной фибрилляции. Существует предположение, что продление ПД может увеличить размер «уязвимого окна», в котором преждевременный стимул может вести к многонаправленному хаотическому распределению фронтов возбуждения.

Исследование роли каналов задержанного выпрямления с помощью гетерологичной экспрессии HERG в ооциты Xenopus laevis [103, 122] показало, что при отдельной трансфекции а-субъединиц структура токов становится отличной от нативных. Это указывает на то, что нативные IKr образованы из а- и ß-субъединиц, причем одна из вспомогательных субъединиц (minK или MiRP1) является обязательным компонентом [11]. Известно, что вспомогательные субъединицы minK (ген KCNE1) и MiRP (minK-relatedpeptide, ген KCNE2) локализируются в цитоплазматической мембране клетки.

Среди всех потенциалзависимых К+-каналов HERG-каналы обладают уникальными свойствами, которые проявляются в выпрямлении выходящего тока при деполяризации мембраны [99]. Это происходит из-за быстрой инактивации типа С [102, 105]. Было высказано предположение, что HERG-каналы могут играть особую роль при аритмиях, вызванных преждевременными систолами — экстрасистолами [98]. Так, при низкой или физиологической концентрации внеклеточного калия амплитуда HERG-подобного тока при деполяризации небольшая. Увеличение же [K+]o приводит к возрастанию амплитуды входящих К+-токов при гиперполяризации мембраны. Существуют клинические данные о том, что длительный оральный прием пациентами с синдромом LQT2 ионов (в виде KCl) приводит к увеличению содержания К+ в плазме крови. При этом показатели фазы реполяризации ПД у них приближаются к норме, т. е. длительность QT-интервала значительно уменьшалась и форма Т-волн также нормализовалась [48].

Одним из активаторов HERG-K+^аналов является внутриклеточный фосфатидил-инозитол-дифос-фат (PIP2). В концентрации 10 mM он увеличивает амплитуду К+-токов и сдвигает их потенциалзави-симость активации в сторону гиперполяризации [21]. Кроме того, PIP2 приводит к ускорению кинетики активации и замедляет кинетику инактивации. При использовании импульсов, форма которых имитирует ПД, максимальная активация токов со-

впадает с областью, близкой к окончанию фазы реполяризации ПД [75]. Полученные данные позволили сделать заключение, что в норме HERG-каналы препятствуют развитию аритмий.

Данный феномен может быть обусловлен двумя механизмами. Во-первых, максимальная активация канала происходит при потенциалах около -40 мВ, при которых кальциевые токи L-типа показывают окноподобную зависимость (window current). Поэтому HERG-токи будут противодействовать реактивации кальциевых L-каналов, которая является основной причиной ранней следовой деполяризации и аритмий типа torsade de pointes [59]. Блокирование К+-токов задержанного выпрямления IKr (HERG) может приводить к деполяризации мембраны и к генерации дополнительных ПД, провоцирующих осцилляции МП. Последние являются каль-цийзависимыми осцилляциями в фазе плато ПД. Вторая причина обусловлена тем, что ранний тран-зиторный выходящий ток после преждевременной стимуляции может подавлять экстрасистолы [102].

Сочетание а-субъединицы KvLQTI (KCNQ1) и minK (KCNE1) приводит к формированию каналов, обеспечивающих медленную компоненту К+-токов задержанного выпрямления (IKs, slow). Они характе-ризируются ярко выраженной медленной активацией [39]. При определенных мутациях в гене KvLQTI наблюдается синдром LQT1 [106]. При наличии синдрома LQT1 у человека часто развиваются аритмии, а во время эмоционального стресса из-за активации адренергической системы мозга и повышения ЧСС [101] они усиливаются. Наряду с LQT существует и наследственный синдром укороченного (short) QT интервала (SQT), который тоже может приводить к внезапной сердечной смерти [52]. Укорочение QT интервала в основном характерно для детей [4]. При такой патологии наблюдается укорочение рефрактерного периода ПД миокарда, провоцирующее вентрикулярную фибрилляцию. Предполагают, что это вызвано высокой активностью К+-токов IKr и IKs [19, 30]. Было показано, что блокада IKs увеличивает длительность ПД и эффективного рефрактерного периода в желудочке [1]. Один из механизмов противоаритмического действия фармакологических средств связывается с блокированием калиевых каналов, в частности IK1, IK и HERG-каналов [71].

В заключение следует отметить, что генерация ПД в каждой клетке миокарда, сопровождающаяся быстрой деполяризацией и медленной реполяризацией, в основе которых лежит последовательная активация-инактивация натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов, играет ключевую роль в деятельности сердца. На этом основании можно утверждать, что мутации генов, ответственных за формирование ионных каналов (каналопатии) и/ или другие нарушения нормальных соотношений между входящими и выходящими токами, могут оказывать существенное влияние на функции кар-диомиоцитов [24, 33, 42, 69, 86, 95]. Идентифика-

ция причин нарушений в работе ионных каналов будет способствовать правильному выбору соответствующих терапевтических мероприятий для нормализации работы сердца.

Литература

1. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Кищук Е.П. Действие нового антиаритмического препарата III класса (АЛ-275) при экспериментальном инфаркте миокарда и симпатической стимуляции // Эксп. Клин. Фармакол. — 2001. — Т. 64, № 1. — С. 33-37.

2. Колпакова М.Э., Власов Т.Д., Петрищев Н.Н., Вислобоков А.И. Влияние излучения Не-Ые лазера на устойчивость изолированного сердца к ишемическому и реперфузионному повреждению // Росс. Физиол. Ж. им. И. М. Сеченова. — 2003. —

Т. 89, № 12. — С. 1496-1502.

3. Космачев А.Б., Филько О.А., Петров В.В. Изучение роли отдельных подтипов М-холинорецепторов

в нарушении сердечного ритма различной этиологии // Эксп. Клин. Фармакол. — 2002. — Т. 65, № 1. — С. 34-36.

4. Макаров Л.М., Чупрова С.Н., Киселева И.И. Укорочение интервала Q-T в семьях с отягощенным анамнезом по случаям внезапной смерти в молодом возрасте // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 2. —

С. 51-56.

5. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов А.Ю.

и др. Стимуляция периферических 01-опиоидных рецепторов как способ профилактики ишемических и реперфузионных аритмий: роль КАТР-каналов // Эксп. Клин. Фармакол. —

2001. — Т. 64, № 6. — С. 27-30.

6. Осадчий О.Е. Динамика вагусного влияния на ритм сердца кошки при блокаде отдельных подтипов М-холинорецепторов // Росс. Физиол. Ж. им.

И.М. Сеченова. — 2003. — Т. 89, № 2. — С. 161-172.

7. Резник А.В., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2 // Кардиология. — 2003. — Т. 43,

№ 10. — С. 76-81.

8. Ткачук В.А., Авакян А.Э. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников // Росс. Физиол. Ж. им. И. М. Сеченова. — 2003. — Т. 89,

№ 12. — С. 1478-1490.

9. Федоров В.В., Глухов А.В., Шарифов О.Ф. и др. Влияние верапамила на спонтанное возникновение фибрилляции предсердий у собак // Кардиология. —

2003. — Т. 43, № 1. — С. 55-70.

10. Федоров В.В., Иванова И.А., Глухов А.В. и др. Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2 // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 7. — С. 62-66.

11. Abbott G.W., Sesti F., Splawski I. et al. MiRP1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia // Cell. — 1999. — Vol. 97. —

P. 175-187.

12. An R.H., WangX.L., Kerem B. et al. NovelLQT-3 mutation affects Na+ channel activity through interactions between alpha- and beta1-subunits //

Circ. Res. — 1998. — Vol. 83. — P. 141-146.

13. Anderson M.E., Braun A.P., Wu Y. et al. КЫ-93, an inhibitor of multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent

protein kinase, decreases early afterdepolarizations in rabbit heart // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1998. —

Vol. 287. — P. 996-1006.

14. Balana B., Dobrev D., Wettwer E. et al. Decreased ATP-sensitive K+ current density during chronic human atrial fibrillation // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2003. — Vol. 35. — P. 1399-1405.

15. Bard J., Kunkel M.T., Peralta E.G. Single channel studies of inward rectifier potassium channel regulation by muscarinic acetylcholine receptors // J. Gen.

Physiol. — 2000. — Vol. 116. — P. 645-652.

16. Baroudi G., Acharfi S., Larouche C. et al.

Expression and intracellular localization of an SCN5A double mutant R1232W/T1620M implicated in Brugada syndrome // Circ. Res. 2002. — Vol. 90. —

P. E11-16.

17. Barry D.M., Trimmer J.S., Merlie J.P. et al.

Differential expression of voltage-gated K+ channel subunits in adult rat heart. Relation to functional K+ channels?// Circ. Res. — 1995. — Vol. 77. —

P. 361-369.

18. Bean B.P. Multiple types of calcium channels

in heart muscle and neurons. Modulation by drugs and neurotransmitters // Ann. N. Y. Acad. Sci. —

1989. — Vol. 560. — P. 334-345.

19. Bellocq C., Van Ginneken A.C., Bezzina C.R. et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2394-2397.

20. Benson D.W., Wang D.W., Dyment M. et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations

in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) // J. Clin. Invest. 2003. — Vol. 112. — P. 1019-1028.

21. Bian J., Cui J., Mcdonald T. V. HERG K+ channel activity is regulated by changes in phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. —

P. 1168-1176.

22. Bianchi L., Priori S.G., Napolitano C. et al. Mechanisms of IKs suppression in LQT1 mutants // Am. J.

Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2000. — Vol. 279. —

P. H3003-3011.

23. Bienengraeber M., Olson T.M., Selivanov V.A. et al. ABCC9 mutations identified in human dilated cardiomyopathy disrupt catalytic KATP channel gating // Nat. Genet. — 2004. — Vol. 36. — P. 382-387.

24. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. — 1999. —

Vol. 79. — P. 609-634.

25. Bouchard R.A., Clark R.B., Juhasz A.E. et al. Changes in extracellular K+ concentration modulate contractility of rat and rabbit cardiac myocytes via the inward rectifier K+ current, IK1 // J. Physiol. — 2004. —

Vol. 556. — P. 773-790.

26. Brahmajothi M.V., Morales M.J., Liu S. et al. In situ hybridization reveals extensive diversity of K+ channel mRNA in isolated ferret cardiac myocytes // Circ.

Res. — 1996. — Vol. 78. — P. 1083-1089.

27. Brette F., Rodriguez P., Komukai K. et al. Beta-adrenergic stimulation restores the Ca2+ transient

of ventricular myocytes lacking t-tubules // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2004. — Vol. 36. — P. 265-275.

28. Brugada J., Brugada R., Brugada P. Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 457-460.

29. Brugada P., Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic

syndrome. A multicenter report // J. Am. Coll.

Cardiol. — 1992. — Vol. 20. — P. 1391-1396.

30. Brugada R., Hong K., Dumaine R. et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG// Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 30-35.

31. Budas G.R., Jovanovic S., Crawford R.M. et al. Hypoxia-induced preconditioning in adult stimulated cardiomyocytes is mediated by the opening and trafficking of sarcolemmal KATP channels //

FASEB J. —2004. — Vol. 18. — P. 1046-1048.

32. BurashnikovA., Mannava S., Antzelevitch C. Transmembrane action potential heterogeneity in the canine isolated arterially perfused right atrium: effect of IKr and IKur/Ito block // Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2004. — Vol. 286. — P. H2393-2400.

33. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rev. — 1999. — Vol. 79. — P. 917-1017.

34. Cha T.J., Ehrlich J.R., Zhang L. et al. Dissociation between ionic remodeling and ability to sustain atrial fibrillation during recovery from experimental congestive heart failure // Circulation. — 2004. —

Vol. 109. — P. 412-418.

35. Chandra R., Chauhan V.S., Starmer C.F. et al. Beta-adrenergic action on wild-type and KPQ mutant human cardiac Na+ channels: shift in gating but no change

in Ca2+: Na+ selectivity// Cardiovasc Res. — 1999. —

Vol. 42. — P. 490-502.

36. Chandra R., Starmer C.F., Grant A.O. Multiple effects of KPQ deletion mutation on gating of human cardiac Na+ channels expressed in mammalian cells //

Am J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. — P. H1643-1654.

37. Chen C. C., Lamping K.G., Nuno D.W. et al. Abnormal coronary function in mice deficient in alpha1H T-type Ca2+ channels // Science. — 2003. — Vol. 302. —

P. 1416-1418.

38. Chen Q., Kirsch G.E., Zhang D. et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation // Nature. — 1998. — Vol. 392. — P. 293-296.

39. Chen Q., Zhang D., Gingell R.L. et al. Homozygous deletion in KVLQT1 associated with Jervell

and Lange-Nielsen syndrome // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1344-1347.

40. Christe G. Localization of K+ channels in the tubules of cardiomyocytes as suggested by the parallel decay of membrane capacitance, IK1 and IKATP during culture and by delayed IK1 response to barium // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31. — P. 2207-2213.

41. Clark R.B., Tremblay A., Melnyk P. et al. T-tubule localization of the inward-rectifier K+ channel in mouse ventricular myocytes: a role in K+ accumulation //

J. Physiol. — 2001. — Vol. 537. — P. 979-992.

42. Coetzee W.A., Amarillo Y., Chiu J. et al. Molecular diversity of K+ channels // Ann. N.Y. Acad. Sci. —

1999. — Vol. 868, N 1. — P. 233-255.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

43. Denisiuk V.I., Lipnitskii T.N., Kotsuta G.I. et al. Clinical efficacy of combined therapy with verapamil and fast sodium channel blockers for refractory atrial fibrillation // Kardiologiia. — 1991. — Vol. 31. — P. 62-64.

44. Doupnik C.A., Davidson N., Lester H.A. The inward rectifier potassium channel family// Curr. Opin. Neurobiol. — 1995. — Vol. 5. — P. 268-277.

45. Doyle D.A., Cabral J.M., Pfuetzner R.A. et al. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity// Science. — 1998. — Vol. 280. — P. 69-77.

46. Dumaine R., Wang Q., Keating M.T. et al. Multiple mechanisms of Na+ channel-linked long-QT syndrome // Circ. Res. — 1996. — Vol. 78. — P. 916-924.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

Eghbali M., Olcese R., Zarei M.M. et al. External pore 65.

collapse as an inactivation mechanism for Kv4.3 K+ channels // J. Membr. Biol. — 2002. — Vol. 188. — P. 73-86. Etheridge S.P., Compton S.J., Tristani-Firouzi M. et al.

A new oral therapy for long QT syndrome: long-term 66.

oral potassium improves repolarization in patients with HERG mutations // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. —

Vol. 42. — P. 1777-1782.

Fiset C., Clark R.B., Larsen T.S. et al. A rapidly 67.

activating sustained K+ current modulates repolarization and excitation-contraction coupling in adult mouse ventricle // J. Physiol. — 1997. —

Vol. 504. — P. 557-563. 68.

Foell J.D., Balijepalli R.C., Delisle B.P. et al. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-Subunits in canine and human heart: evidence for differential subcellular localization // Physiol. Genomics. — 2004. — 69.

Vol. 17. — P. 183-200.

Fozzard H.A. Afterdepolarizations and triggered activity //

Basic Res Cardiol. — 1992. — Vol. 87. — P. 105-113. 70.

Gaita F., Giustetto C., Bianchi F. et al. Short QT syndrome: a familial cause of sudden death //

Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 965-970.

Ginsburg K.S., Bers D.M. Modulation of excitation- 71.

contraction coupling by isoproterenol in cardiomyocytes with controlled SR Ca2+ load and Ca2+ current trigger//

J. Physiol. — 2004. — Vol. 556. — P. 463-480.

Guo W., Xu H., London B. et al. Molecular basis 72.

of transient outward K+ current diversity in mouse ventricular myocytes // J. Physiol. — 1999. —

Vol. 521.— P. 587-599.

Ho W.K., Earm Y.E., Lee S.H. et al. Voltage- and time-dependent block of delayed rectifier K+ current in rabbit 73.

sino-atrial node cells by external Ca2+ and Mg2+ //

J. Physiol. — 1996. — Vol. 494. — P. 727-742.

Inagaki N., Gonoi T., Clement J.P.T. et al.

Reconstitution of IKATP: an inward rectifier subunit plus 74.

the sulfonylurea receptor// Science. — 1995. —

Vol. 270. — P. 1166-1170.

Ishihara K., Ehara T. Two modes of polyamine block regulating the cardiac inward rectifier K+ current IK1 75.

as revealed by a study of the Kir2.1 channel expressed in a human cell line // J. Physiol. — 2004. — Vol. 556. —

P. 61-78. 76.

Izumi T., Kihara Y., Sarai N. et al. Reinduction of T-type calcium channels by endothelin-1 in failing hearts in vivo and in adult rat ventricular myocytes in vitro // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2530-2535. 77.

January C.T., Riddle J.M. Early afterdepolarizations: mechanism of induction and block. A role for L-type Ca2+ current// Circ. Res. — 1989. — Vol. 64. — P. 977-990.

Kagan A., Yu Z., Fishman G.I. et al. The dominant 78.

negative LQT2 mutation A561V reduces wild-type HERG expression // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. —

P. 11241-11248.

Kang T.M., Hilgemann D.W. Multiple transport modes of the cardiac Na+/Ca2+ exchanger// Nature. — 2004. —

Vol. 427. — P. 544-548.

Katz A.M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // J. Am. Coll. Cardiol. —

1996. — Vol. 28. — P. 522-529.

Kim L.A., Furst J., Butler M.H. et al. Ito channels are octomeric complexes with four subunits of each Kv4.2 and K+ channel-interacting protein 2 // J. Biol. Chem. —

2004. — Vol. 279. — P. 5549-5554.

Kim L.A., Furst J., Gutierrez D. et al. Three-dimensional structure of Ito; Kv4.2-KChIP2 ion channels by electron 81.

microscopy at 21 Angstrom resolution // Neuron. —

2004. — Vol. 41. — P. 513-519.

Korchev Y.E., Negulyaev Y.A., Edwards C.R. et al. Functional localization of single active ion channels on the surface of a living cell// Nat. Cell Biol. — 2000. — Vol. 2. — P. 616-619.

Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K. et al.

The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K+-channel proteins //Nature. — 1995. — Vol. 374. — P. 135-141. Krejci A., Tucek S. Quantitation of mRNAs for M1 to M5 subtypes of muscarinic receptors in rat heart and brain cortex // Mol Pharmacol. — 2002. — Vol. 61. —

P. 1267-1272.

Kuryshev Y. A., Gudz T. I., Brown A. M. et al. KChAP as a chaperone for specific K+ channels // Am.

J. Physiol Cell Physiol. — 2000. — Vol. 278. —

P. C931-C941.

Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease // Physiol. Rev. —

1999. — Vol. 79, N 4. — P. 1317-1372.

Leonoudakis D., Mailliard W., Wingerd K. et al. Inward rectifier potassium channel Kir2.2 is associated with synapse-associated protein SAP97// J. Cell Sci. — 2001. — Vol. 114. — P. 987-998.

Li B.X., Yang B.F., Zhou J. et al. Inhibitory effects of berberine on IK1, IK, and HERG channels of cardiac myocytes //Acta Pharmacol Sin. — 2001. — Vol. 22,

N2. — P. 125-131.

Lipp P., Huser J., Pott L. et al. Spatially non-uniform Ca2+ signals induced by the reduction of transverse tubules in citrate-loaded guinea-pig ventricular myocytes in culture // J. Physiol. — 1996. — Vol. 497. — P. 589-597.

LomaxA.E., Rose R.A., Giles W.R. Electrophysiological evidence for a gradient of G protein-gated K+ current in adult mouse atria // Br. J. Pharmacol. — 2003. —

Vol. 140. — P. 576-584.

Lopatin A.N., Makhina E.N., Nichols C.G. Potassium channel block by cytoplasmic polyamines as the mechanism of intrinsic rectification // Nature. — 1994. — Vol. 372. — P. 366-369.

Lu Y., Mahaut-Smith M.P., Varghese A. et al. Effects of premature stimulation on HERG K+ channels //

J. Physiol. — 2001. — Vol. 537. — P. 843-851.

Lu Z. J., Pereverzev A., Liu H.L. et al. Arrhythmia in isolated prenatal hearts after ablation of the Cav2.3 (alpha1E) subunit of voltage-gated Ca2+ channels // Cell Physiol Biochem. — 2004. — Vol. 14. — P. 11-22. Mackinnon R., Heginbotham L., Abramson T. Mapping the receptor site for charybdotoxin, a pore-blocking potassium channel inhibitor// Neuron. — 1990. —

Vol. 5. — P. 767-771.

Maier S.K., Westenbroek R.E., Mccormick K.A. et al. Distinct subcellular localization of different sodium channel alpha and beta subunits in single ventricular myocytes from mouse heart // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1421-1427.

79. Maier S.K., Westenbroek R.E., Schenkman K.A. et al.

An unexpected role for brain-type sodium channels

in coupling of cell surface depolarization to contraction in the heart// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2002. — Vol. 99. — P. 4073-4078.

80. Maier S.K., Westenbroek R.E., Yamanushi T.T. et al.

An unexpected requirement for brain-type sodium channels for control of heart rate in the mouse sinoatrial node //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. —

Vol. 100. — P. 3507-3512.

Marban E., Yamagishi T., Tomaselli G.F. Structure and function of voltage-gated sodium channel//

J. Physiol. — 1998. — Vol. 508. — P. 647-657.

82. Matsuda H., Saigusa A., Irisawa H. Ohmic conductance through the inwardly rectifying K+ channel and blocking by internal Mg2+ // Nature. — 1987. — Vol. 325. —

P. 156-159.

83. Mitcheson J.S., Hancox J.C., Levi A.J. Action potentials, ion channel currents and transverse tubule density in adult rabbit ventricular myocytes maintained for 6 days in cell culture // Pflugers Arch. — 1996. —

Vol. 431. — P. 814-827.

84. Motoike H. K., Liu H., Glaaser I. W., et al. The Na+ channel inactivation gate is a molecular complex: a novel role of the COOH-terminal domain // J. Gen. Physiol. — 2004. — Vol. 123. — P. 155-165.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

85. Nakamura T.Y., Artman M., Rudy B. et al. Inhibition of rat ventricular IK1 with antisense oligonucleotides targeted to Kir2.1 mRNA //Am. J. Physiol. Heart. —

1998. — Vol. 274. — Vol. 3. — P. 892-900.

86. Nattel S., Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation // Circ. Res. —

2000. — Vol.87, N 6. — P. 440-447.

87. Nerbonne M. Molecular basis of functional voltage-gated K+ channel diversity in the mammalian myocardium // J. Physiol. — 2000. — Vol. 525, N 2. —

P. 285-298.

88. Nishida M., Mackinnon R. Structural basis of inward rectification: cytoplasmic pore of the G protein-gated inward rectifier GIRK1 at 1.8 A resolution // Cell. —

2002. — Vol. 111. — P. 957-965.

89. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle // Nature. — 1983. — Vol. 305. — P. 147-148.

90. Peterson B.Z., Demaria C.D., Adelman J.P. et al. Calmodulin is the Ca2+ sensor for Ca2+-dependent inactivation of L-type calcium channels // Neuron. —

1999. — Vol. 22. — P. 549-558.

91. Pinto J.M., Sosunov E.A., Gainullin R.Z. et al. Effects ofmibefradil, a T-type calcium current antagonist, on electrophysiology of Purkinje fibers that survived in the infarcted canine heart // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 1999. — Vol. 10. — P. 1224-1235.

92. Plaster N.M., Tawil R., Tristani-Firouzi M. et al.

Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome // Cell. — 2001. — Vol. 105. — P. 511-519.

93. Rajamani S., Anderson C.L., Anson B.D. et al. Pharmacological rescue of human K+ channel long-QT2 mutations: human ether-a-go-go-related gene rescue without block // Circulation. — 2002. — Vol. 105. —

P. 2830-2835.

94. Reuter H., Han T., Motter C. et al. Mice overexpressing the cardiac sodium-calcium exchanger: defects

in excitation-contraction coupling // J. Physiol. —

2004. — Vol. 554. — P. 779-789.

95. Ricardo F. Channelopathies: ion channel defects linked to heritable clinical disorders // J. Med. Genet. —

2000. — Vol. 37. — P. 729-740.

96. Ruiz Petrich E., Leblanc N., Delorenzi F. et al. Effects

of K+ channel blockers on the action potential of hypoxic rabbit myocardium // Br. J. Pharmacol. — 1992. —

Vol. 106. — P. 924-930.

97. Sakmann B., Noma A., Trautwein W. Acetylcholine activation of single muscarinic K+ channels in isolated pacemaker cells of the mammalian heart // Nature. — 1983. — Vol. 303. — P. 250-253.

98. Samie F.H., Berenfeld O., Anumonwo J. et al. Rectification of the background potassium current: a determinant of rotor dynamics in ventricular fibrillation // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. —

P. 1216-1223.

99. Sanguinetti M.C., Jiang C., Curran M.E. et al. A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel// Cell. — 1995. — Vol. 81. — P. 299-307.

100. Satin J., Kyle J. W., Chen M. et al. A mutant of TTX-resistant cardiac sodium channels with TTX-sensitive properties // Science. — 1992. — Vol. 256. —

P. 1202-1205.

101. Schwartz P.J., Priori S.G., Spazzolini C. et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QTsyndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 89-95.

102. Smith P.L., Baukrowitz T., Yellen G. The inward rectification mechanism of the HERG cardiac potassium channel // Nature. — 1996. — Vol. 379. —

P. 833-836.

103. Snyders D.J., Chaudhary A. High affinity open channel block by dofetilide of HERG expressed in a human cell line // Mol.Pharmacol. — 1996. —

Vol. 49. — P. 949-955.

104. Soejima M., Noma A. Mode of regulation of the ACh-sensitive K+ -channel by the muscarinic receptor

in rabbit atrial cells // Pflugers Arch. — 1984. —

Vol. 400. — P. 424-431.

105. Spector P.S., Curran M.E., Zou A. et al. Fast inactivation causes rectification of the IKr channel //

J. Gen. Physiol. — 1996. — Vol. 107. — P. 611-619.

106. Splawski I., Shen J., Timothy K.W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 // Circulation. —

2000. — Vol. 102. — P. 1178-1185.

107. Tan H.L., Kupershmidt S., Zhang R. et al. A calcium sensor in the sodium channel modulates cardiac excitability//Nature. — 2002. — Vol. 415. — P. 442-447.

108. Tempel B.L., Jan Y.N., Jan L.Y. Cloning of a probable potassium channel gene from mouse brain // Nature. — 1988. — Vol. 332. — P. 837-839.

109. Trautwein W., Dudel J. Zum mechanismus der membranwirkung des acetylcholin an der herzmuskelfaser// Pflugers Arch. — 1958. — Vol. 266. — P. 324-334.

110. Trimmer J.S. Regulation of ion channel expression by cytoplasmic subunits // Curr Opin Neurobiol. — 1998. — Vol. 8. — P. 370-374.

111. Trudeau M.C., Warmke J.W., Ganetzky B. et al. HERG, a human inward rectifier in the voltage-gated potassium channel family // Science. — 1995. —

Vol. 269. — P. 92-95.

112. Wang Z., Zhang X., Fedida D. Regulation of transient Na+ conductance by intra- and extracellular K+

in the human delayed rectifier K+ channel Kv1.5 //

J. Physiol. — 2000. — Vol. 523. — P. 575-591.

113. Warmke J.W., Ganetzky B. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila

and mammals // Proc Natl Acad Sci uSa. — 1994. —

Vol. 91. — P. 3438-3442.

114. Welch W.J., Brown C.R. Influence of molecular and chemical chaperones on protein folding // Cell Stress Chaperones. — 1996. — Vol. 1. — P. 109-115.

115. Wingo T.L., Shah V.N., Anderson M.E. et al. An EF-hand in the sodium channel couples intracellular calcium to cardiac excitability// Nat. Struct. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 11. — P. 219-225.

116. Wolfe J.T., Wang H., Perez-Reyes E. et al. Stimulation of recombinant Cav3.2, T-type, Ca2+ channel currents by CaMKIIgammaC // J Physiol. — 2002. — Vol. 538. — P. 343-355.

117. Wollnik B., Schroeder B.C., Kubisch C. et al. Pathophysiological mechanisms of dominant

and recessive KVLQT1 K+ channel mutations found

in inherited cardiac arrhythmias // Hum Mol Genet. — 122.

1997. — Vol. 6. — P. 1943-1949.

118. Yellen G., Jurman M.E., Abramson T. et al. Mutations affecting internal TEA blockade identify the probable pore-forming region of a K+ channel // Science. —

1991. — Vol. 251. — P. 939-942. 123.

119. Zaritsky J.J., Redell J.B., Tempel B.L. et al. The consequences of disrupting cardiac inwardly rectifying K+ current (IK1) as revealed by the targeted deletion of the murine Kir2.1 and Kir2.2 genes // J. Physiol. —

2001. — Vol. 533. — P. 697-710. 124.

120. Zerangue N., Schwappach B., Jan Y.N. et al. A new ER trafficking signal regulates the subunit stoichiometry of plasma membrane KATP channels // Neuron. —

1999. — Vol. 22. — P. 537-548.

121. Zhang Z., Xu Y., Song H. et al. Functional Roles of Cav1.3 125.

(alpha1D) calcium channel in sinoatrial nodes: insight

gained using gene-targeted null mutant mice // Circ.

Res. — 2002. — Vol. 90. — P. 981-987.

Zhou Z., Gong Q., Epstein M.L. et al. HERG channel dysfunction in human long QT syndrome. Intracellular transport and functional defects // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. —

P. 21061-21066.

Zhou Z., Gong Q., January C.T. Correction of defective protein trafficking of a mutant HERG potassium channel in human long QT syndrome. Pharmacological and temperature effects // J. Biol. Chem. — 1999. —

Vol. 274. — P. 31123-31126.

Zimmer T., Biskup C., Bollensdorff C. et al. The beta1 subunit but not the beta2 subunit colocalizes with the human heart Na+ channel (hH1) already within the endoplasmic reticulum // J. Membr. Biol. — 2002. — Vol. 186. — P. 13-21.

Zuhlke R.D., Pitt G.S., Deisseroth K. et al. Calmodulin supports both inactivation and facilitation of L-type calcium channels // Nature. — 1999. — Vol. 399. —

P. 159-162.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.