CC BY
634
ИОННЫЕ КАНАЛЫ В КАРДИОМИОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
© С.А. Кодиров, В.Л. Журавлев, Т.А. Сафонова, К.Н. Мельников, А.И. Вислобоков
Санкт-Петербургский государственный университет;
Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Ключевые слова_______________________________________
ионные каналы; мембранный потенциал покоя; потенциал действия; млекопитающие; сердце; кардиомиоцит
Кодиров С.А., Журавлев В.Л., Сафонова Т.А., Мельников К.Н., Вислобоков А.И. Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2004. — Т. 3, № 4. — С. 27-41.
Обобщены современные данные об ионных каналах, участвующих в генерации электрических потенциалов кардиомиоцитов млекопитающих. Приводятся сведения о генах, кодирующих различные каналы, и характеристики подсемейств Na+-, Ca2+- и К+-каналов, отличающихся друг от друга по кинетике активации, инактивации и по фармакологическим свойствам. Подробно обсуждается роль HERG (Human Ether-a-go-go-Related Gene) К+-каналов, а-субъединицы которых кодируют быстрый компонент К+-то-ков задержанного выпрямления (IKr) в сердечных клетках. Анализируются последствия блокады и модификации этих каналов в развитии ряда патологических синдромов. Обсуждается функциональное значение генетических мутаций субъединиц ионных каналов для работы сердца. Библ. 125 назв.
ВВЕДЕНИЕ
К настоящему времени в плазматической мембране кардиомиоцитов известны все основные ионные токи, активирующиеся и последовательно инактивирующиеся при каждой фазе сердечного потенциала действия (ПД), а также соответствующие гены и клонированные субъединицы каналов. В сердечных клетках важнейшими ионными каналами являются: Na+- и Са2+-каналы, обеспечивающие вход Na+ и Са2+ в клетку; различного рода К+-каналы, осуществляющие выход К+ из клетки. Все названные каналы являются интегральными трансмембранными транспортными белками, катионными ионными каналами, принципиально сходными в структурнофункциональной организации, но имеющими как сходные, так и отличающиеся элементы, ответственные за селективность и движение по градиен-
ту определенных катионов через мембрану. Ток Na+ внутрь клетки (после активации натриевых каналов) формирует в рабочем миокарде деполяризацион-ную фазу ПД. По мере нарастания деполяризации проницаемость для Na+ падает (вследствие инактивации натриевых каналов), и активируются входящие Са2+-токи, которые формируют фазу плато ПД. Последующая активация различных К+-каналов приводит к реполяризации мембраны кардиомиоцитов до уровня мембранного потенциала покоя (ПП).
Известно, что замедление фазы реполяризации ПД ведет к удлинению его длительности и QT интервала электрограммы сердца и проявлению LQT-синдрома. Существуют как наследственные формы синдрома удлиненного QT интервала, так и вызванные побочными эффектами многих лекарственных средств. Наследственный LQT-синдром является генетической болезнью, в основе которой лежат различные мутации в аминокислотной последовательности белков ионных каналов, которые ответственны за фазы реполяризации ПД в сердце. Этот синдром проявляется при мутациях К+- и Na+-каналов, которые имеют общее название — каналопатии. Вследствие мутаций в генах KCNQ1 и KCNH2 К+-каналов задержанного выпрямления (1Кг) возникает два варианта синдрома удлиненного QT интервала — LQT1 и LQT2 соответственно. Причиной возникновения синдрома LQT3 [12, 35, 46, 106, 115] в сердце человека являются мутации в гене SCN5A, кодирующего а-субъединицу потенциалзависимых Na+-каналов.
Целью настоящего обзора является обобщение современных данных и сравнительный анализ свойств различных ионных каналов, участвующих в формировании ПП и ПД миоцитов сердца млекопитающих.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ И СВОЙСТВА NА+-КАНАЛОВ В ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЕ КАРДИОМИОЦИТОВ
Деполяризация мембраны миоцитов миокарда млекопитающих обеспечивается быстрыми входящими Nа+-токами через соответствующие ионные каналы. Na+-каналы в миокарде являются потенциалзависимыми и состоят из трансмембранной а- и цитоплазматической р-субъединицы (рис. 1, а). Ос-
новные канальные функции выполняет а-субъеди-ница, а в-субъединица является необходимой, модулирующей свойства каналов, субъединицей [81]. Известно несколько типов Na+-каналов, имеющих различные функциональные и фармакологические характеристики [78-80]. Так, в возбудимых клетках млекопитающих обнаружены четыре цитоплазматические в-субъединицы (в1-4), которые могут быть ассоциированы также с различными а-субъединица-ми ^ау1.1-1.9). Роль этих а- и в-субъединиц в работе Na+-каналов в сердце исследована достаточно подробно [16, 124].
Быстрые Na+-каналы (быстро активирующиеся и быстро инактивирующиеся) можно селективно блокировать тетродотоксином (ТТХ), поэтому их называют еще ТТХ-чувствительными каналами. Na+-ка-налы миокарда (aNaV1.5) чувствительны к ТТХ в мик-ромолярных концентрациях, в нейронах мозга (каналы типа aNaV1.1, 1.3, 1.6) и миоцитах скелетных мышц (каналы типа aNaV1.4) теплокровных они имеют к нему более высокое сродство (в наномо-лярных концентрациях). Оказалось, что это обусловлено различиями аминокислотных остатков в положении 374 а-субъединицы. В миокарде в дан-
Voltage gated Na+ channel
Outside
Рис. 1. Субъединичная структура потенциал-засисимых Na+- и Ca^-каналов [95].
а) Na+-каналы, состоящие из комплекса трех гликопротеиновых субъединиц: пороформирующей а-субъединицы (~260 kDa), с которой нековалентно связана ß1-субъединица (~36 kDa) и дисульфидными связями ß2-субъединица (~33 kDa). Стрелкой показано место формирования инактивационных ворот;
б) Ca2+-каналы, состоящие из пороформирующей а-субъединицы (~190-250 kDa), комплекса а20 (~170 kDa) дисульфидносвязанного из трансмембранной ô-субъединицы с внеклеточной а2-субъединицей, внутриклеточной ß-субъединицы (~50-80 kDa), и у-субъедини-цы (~26 кДа)
ной позиции расположен цистеин С, а в скелетных мышцах — остаток ароматической аминокислоты тирозина Y. Было показано, что после замены цис-теина на тирозин (C374Y — мутант Na+^анала крысы) сродство TTX к сердечным Na+’каналам приближалось к таковому у скелетных мышц [100].
Альфа-субъединица Na+^анала в миокарде сердца человека (hNaV1.5) представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 2016 аминокислотных остатков и ассоциирующийся с ß1-субъединицей. Этот белок состоит из четырех гомологичных трансмембранных доменов — I, II, III и IV (рис. 1, а), каждые из которых, в свою очередь, состоят из шести трансмембранных сегментов S1-S6. Количество трансмембранных сегментов, а также их расположение в клеточной мембране определяется с помощью анализа индекса гидропатии. Белковая молекула канала сконфигурирована таким образом, что сегменты S5 и S6 образуют заполненную водой ионпроводящую пору, а линкер между сегментами — входное устье и селективный фильтр. Участки, ответственные за отдельные функции каналов, были выявлены при помощи специальных методик, в первую очередь, с помощью метода направленного мутагенеза. Установлено, что сегмент S4 играет роль датчика изменений электрического напряжения (сенсор потенциала). Другая важная особенность структуры а-субъединицы Na+^анала — наличие цитоплазматического линкера между доменами III и IV. Эта цепочка аминокислот критична для нормальной инактивации натриевого канала, которая происходит при деполяризации, когда вышеупомянутый линкер и С-конец Na+-канала закупоривают пору, выполняя функции ворот [84].
Ионный транспорт через Na+-каналы существенно зависит от аминокислотной последовательности трансмембранных сегментов. Например, удаление (или врожденное отсутствие) всего лишь трех аминокислот с порядковыми номерами 1505-1507 (лизина, пролина и глутамина — delta KPQ) у человека приводит к развитию одного из видов синдрома удлиненного QT интервала — LQT3 (см. ниже раздел о К+-каналах) [36]. В сердце человека к настоящему времени мутации известны только в одном гене SCN5A или hH1, который кодирует а-субъединицу потенциалзависимых Na+^аналов (hNaV1.5). Обнаружены две мутации — R1644H в сегменте S4 и N1325S в линкере между сегментами S4 и S5, которые являются причиной синдрома LQT3 [46]. Известно, что механизм действия антиаритмических средств I класса — блокаторов натриевых каналов [43], опосредован связыванием с аминокислотными остатками сегмента S6 домена IV. Синдром удлиненного QT интервала можно наблюдать и при врожденных мутациях в домене C-конца hNaV1.5, одной из которых является мутация D1790G [14, 115]. Мутации в гене SCN5A, наряду с LQT, являются причиной болезни синусного узла — SSS (sicksinus syndrome). В случае этой болезни наблюдается синусовая брадикар-дия или же прекращение синусовой автоматии [20]. На молекулярном уровне это обусловлено, по-види-
мому, нарушениями в функции воротных механизмов (прежде всего инактивационных свойств Na+^ана-лов) и уменьшением возбудимости миокарда.
В некоторых случаях экспрессия Na+^аналов может резко увеличиваться, и эта аномальная экспрессия натриевых каналов так же, как при аномалиях с К+-каналами, способствует синдрому LQT. Недавно была обнаружена двойная мутация (R1232W/ T1620M) у пациентов с синдромом Бругада [28, 38]. Этот синдром, описанный впервые в 1992 г. братьями Pedro и Josep Brugada, проявляется в увеличении подъема сегмента ST в правых грудных отведениях (V1 к V2/V3) и блокаде правой ножки пучка Гиса. У таких больных часто наблюдается внезапная сердечная смерть, которая обусловлена полиморфной вентрикулярной тахикардией, которая начинается после коротких парных экстрасистол желудочков [29]. Мутация T1620M, играющая ключевую роль и при синдроме LQT, сказывается на внеклеточном линкере между сегментами S3 и S4 в домене IV. Мутации T1620M и R1232W у пациентов с синдромом Бругада выражаются в дефекте перемещения натриевых каналов hNaV1.5 от эндоплазматического ретикулума к цитоплазматической мембране кардиомиоцитов [16]. В этой же работе было показано, что вышеупомянутая двойная мутация и дефективное перемещение a-субъединиц hNaV1.5 приводят к уменьшению натриевого тока. Имеющиеся данные позволяют сделать предположение, что именно из-за отсутствия положительного заряда в аминокислотной последовательности в позиции 1232 происходит задержка мутированного канала в эндоплазматическом ретикулуме.
Следует еще упомянуть о недавних исследованиях, показавших, что симпатическая стимуляция приводит к смещению области активации сердечных натриевых каналов в сторону более отрицательных потенциалов, но селективность каналов к Na+ и Ca2+ при этом не изменяется [35]. Свойства Na+^аналов могут модулировать и другие факторы, например, ионы Ca2+. Так, недавно был предложен новый механизм модуляции этих каналов при аритмии, состоящий в том, что в таких условиях ионы Ca2+ непосредственно связываются с Na+^аналами сердца человека (hH1) через домен C-конца [107, 115].
Таким образом, Na+-каналы, определяя возбудимость кардиомиоцитов и ритм работы сердца, контролируются генетически, существенно находясь в зависимости от аминокислотной последовательности канального белка, их свойства модулируются ß-субъе-диницами, а также рядом внутриклеточных факторов, фармакологических средств и в существенной степени — антиаритмическими средствами I класса.
ТИПЫ СА2-КАНАЛОВ И РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЯ В КАРДИОМИОЦИТАХ
Вход ионов кальция в клетки миокарда играет одну из ключевых ролей в модуляции фазы плато
ПД. В возбудимых клетках существует шесть типов Са2+-каналов: L, N, P, Q, R и T. В сердце млекопитающих встречаются в основном потенциалзависимые каналы L- и Т-типа (CaV2.1 и CaV3.2, соответственно), активирующиеся при деполяризации мембраны. Они различаются по своим свойствам, функциям и распределению в разных отделах сердца [37].
Кальциевые каналы более разнообразны, чем натриевые и состоят из пяти субъединиц: основной каналоформирующей а-субъединицы, состоящей из 1873 аминокислот, небольшой а2-субъединицы и дополнительных модулирующих — р, у и 8 (рис. 1, б). Альфа1-субъединица потенциалзависимых Са2+-каналов L- и Т-типа (а1С2.1 и а1С3.2 соответственно; С-cardiac) имеет сходное строение как между собой, так и с а-субъединицей Na+^аналов и взаимосвязана с вспомогательными р-субъединицами. а-субъ-единица Са2+-каналов также состоит из четырех трансмембранных доменов, каждый из которых сформирован сегментами S1-S6, а функции сенсора потенциала выполняет сегмент S4. В левом желудочке кролика и человека обнаружены четыре гена, кодирующие р-субъединицы Са2+-каналов: CavP1-4. Каждая из них имеет изоформы и, таким образом, общее число известных р-субъединиц уже достигает 18 [50]. Месторасположение этих р-субъединиц в мембранах субклеточного пространства специфично: CavP1b, CavP2 и CavP3 в основном находятся в t-трубочках, а Са^1а и CavP4 — на сарколеммной поверхности.
По сравнению с кальциевыми каналами Т-типа (transient), которые активируются при меньшей деполяризации мембраны и инактивируются очень быстро, каналы L-типа (long-lasting) активируются при большей деполяризации мембраны и медленно инактивируются. В сердце наиболее широко распространены каналы L-типа, в синоатриальном узле они способствуют пейсмекерной активности [121], а в атриовентрикулярном узле — проведению импульсов через узел [62].
Потенциалзависимые Са2+-каналы L-типа получили свое второе название — дигидропиридин-чувствительные — благодаря способности связывать с высоким сродством различные производные
1,4-дигидропиридина, которые активируют или ингибируют их активность. Фосфорилирование субъединиц Са2+-каналов протеинкиназами также изменяет свойства каналов; в частности, подробно исследовано влияние Са2+/кальмодулинзависимой протеинкиназы II — CAMKII (Са2+/' calmodulin-dependent protein kinase II) [116]. В отсутствие ионов Са2+ во внеклеточном растворе Са2+-каналы проводят ионы Ва2+ и, более того, при таких условиях амплитуда токов через эти каналы увеличивается [18]. Хорошо известные антагонисты кальциевых каналов — верапамил, дилтиазем и нифедипин воздействуют преимущественно на Са2+-каналы L-типа [9] и имеют одинаковый механизм действия. Мибефрадил — представитель нового класса антагонистов кальция, блокирует не только кальциевые каналы L-типа, но
и каналы Т-типа [91]. Место связывания антиарит-мических средств в большинстве случаев находится в ионопроводящей поре Ca^-каналов, сформированной сегментами S5-S6.
Ca2+-каналы Т-типа экспрессируются в эмбриональных клетках, а также в кардиомиоцитах синоатриального и атриовентрикулярного узла. Они были обнаружены и в клетках Пуркинье [91]. Таким образом, Ca2+-каналы Т-типа участвуют в пейсмекерной активности. В отличие от Ca^-каналов L-типа они не обнаружены в вентрикулярных клетках взрослых животных и играют незначительную роль в регуляции сократимости миоцитов. Временная экспрессия Ca^-каналов Т-типа имеет место также в зародышевом сердце [58], что свидетельствует об их участии в клеточном росте и пролиферации. Блокада каналов Т-типа может предотвратить чрезмерную пролиферацию клеток при повреждении. Совсем недавно было показано, что при патологических условиях такие каналы могут вновь появляться в кар-диомиоцитах желудочка взрослых крыс (например, при сердечной недостаточности, но не при гипертрофии миокарда). Экспрессия каналов в этом случае коррелировала с присутствием в миокарде белка эндотелина (ЕТ-1) [58].
В зародышевом сердце мышей обнаружены Ca2+-каналы R-типа, блокада которых вызывает аритмию. Такой же эффект наблюдается и при недостаточной экспрессии а-субъединицы Cav2.3 (а1Е), которая кодирует эти токи [76]. Потенциал-за-висимые Ca2+-каналы R-типа не чувствительны к ди-гидропиридинам, их можно заблокировать с помощью SNX-482 в наномолярной концентрации.
Вход кальция в клетку вызывает в свою очередь выход этих же ионов в цитоплазму из саркоплазма-тического ретикулума. Встроенные в мембраны ре-тикулума рианодиновые рецепторы и Са2+-АТФаза обеспечивают быстрое освобождение необходимого для мышечного сокращения ионов Са2+ из внутри-ретикулярного пространства в цитоплазму и его последующую реаккумуляцию. В норме эта синхронизация в кардиомиоцитах желудочков осуществляется благодаря t-трубочкам (transverse tubule system) [27]. Благодаря комбинации этих процессов концентрация свободного кальция внутри клетки увеличивается. Затем ионы Са2+ связываются с тропонином С (Са2+-связывающий тропонин) и происходит сокращение миофибрилл клетки. При уменьшении концентрации ионов свободного кальция внутри клетки развивается обратный процесс — релаксация, что приводит к их диссоциации от тропонина С.
Транспорт и концентрация ионов кальция в клетке регулируется в основном четырьмя механизмами: саркоплазматической и сарколемной Ca2+-ATP-азой [53], митохондриальным унипортом Ca2+ и сарколемным Na+/Ca2+ обменником (см. рис. 1). На-трий-кальциевый обменник транспортирует ионы Na+:Ca2+ в соотношении 3:1 или 4:1. Имеются данные, что это соотношение в сердечных клетках может быть и 1:1 [61]. Чрезмерная экспрессия Na+/Ca2+
обменника ведет к гипертрофии миокарда и в таких случаях вероятность развития сердечной недостаточности в ответ на стресс увеличивается [94].
Вход ионов кальция в клетку во время ПД ограничивается инактивацией Са2+-каналов L-типа. Эта инактивация является кальцийзависимой и вызвана связыванием кальмодулина с С-концами белка Са2+-каналов [90, 125]. В то же время известно, что изменения в воротных механизмах потенциалзависимых К+-каналов, например К+-каналов задержанного выпрямления, приводят к замедлению фазы реполяризации ПД и могут послужить причиной реактивации кальциевых каналов L-типа. Такое последовательное взаимодействие каналов приводит к осцилляциям мембранного потенциала в фазе плато ПД. Данный феномен был обозначен как EAD (early afterdepolarization) — ранняя следовая деполяризация [51], которая может вызывать экстарасистолы и сердечные аритмии. Эту деполяризацию можно устранить с помощью антагонистов — каналов L-типа, а также веществом KN-93 — селективным блокатором CAMKII [13].
Таким образом, разнообразные Са2+-каналы вместе с Са2+-регулирующими механизмами, опре-
деляют уровень свободного кальция в миоплазме и имеют существенное значения для работы кардио-миоцитов. Антиаритмические средства II класса, оказывая воздействие на кальциевый гомеостаз кардиомиоцитов, могут существенно нормализовать патологические нарушения как ритма, так и нарушения других функций сердца.
РАЗНООБРАЗИЕ ^-КАНАЛОВ И ИХ РОЛЬ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КАРДИОМИОЦИТОВ
Калиевые каналы играют важную роль в формировании ПП и ПД в кардиомиоцитах. Входящие К+-токи определяют величину ПП сердечной клетки, а выходящие К+-токи принимают наибольшее участие в фазе реполяризации ПД. Калиевые каналы [87], по сравнению с натриевыми и кальциевыми, наиболее разнообразны как в кардиомиоцитах, так и в мембранах других клеток. Ввиду большого разнообразия калиевых каналов их классификация довольно громоздка, в данном обзоре для всех каналов использованы элементы структурно-функ-
Рис. 2. Структура потенциалзависимого К+-канала [87].
а) пороформирующая а-субъединица из шести трансмембранных доменов с внутриклеточными N и С-концевыми остатками и положительно заряженной S4 сегментом сенсором потенциала;
б) ионные токи субъединицы а Shal подсемейства (Ку4.2), быстро активизирующиеся и инактивирующиеся при деполяризации мембраны;
в) схема К+-канала кардиомиоцита, состоящего из а-субъединицы, внутриклеточной р(или К^АР)-субъединицы и т1пК (или MiRP1)-субъе-диницы;
г) схема тетрамерной организации канала из гомологичных а-субъединиц с селективными свойствами
ционального принципа классификации. Альфа-субъединица потенциалзависимых K+^аналов (Kv) состоит, как правило, из шести трансмембранных сегментов (рис. 2, а; рис. 3, а), а каналов входящего выпрямления (Kir) — из двух (рис. 3, в); среди последних преобладают лигандзависимые, т. е. по-тенциалнезависимые каналы. Kv каналы могут быть сформированы из четырех (рис. 2, в; рис. 3, г) идентичных а-субъединиц (гомомультимер) или из различных а-субъединиц того же самого подсемейства (гетеромультимер). Тетрамерная структура Kir-каналов образована из двух сегментов и типична для калиевых каналов входящего выпрямления (K1), АТФ-зависимых К-каналов (KATP) и ацетилхо-линзависимых (KAch) каналов. Kir-каналы также формируют гомо- или гетеротетрамер. Для нормального функционирования в составе каналов находится и ß-субъединица.
Калиевые каналы входящего выпрямления IK1
Калиевые каналы входящего выпрямления (inward rectifier K+-channels; Kir — с преимущественной односторонней проводимостью внутрь клетки и открывающиеся при гиперполяризации) модулируют МП покоя и стабильно поддерживают его на уровне, близком к равновесному (потенциалу Нер-нста). Кроме того, модуляция этих каналов [85] играет важную роль в регуляции частоты сердечных сокращений (ЧСС) [97]. Исследования кардиомиоцитов крыс и кроликов показали, что IK1 не только поддерживают ПП и участвуют в формировании ПД, но и модулируют силу сокращений мышечных волокон при изменениях концентрации внеклеточного K+ [25].
Сейчас известно шесть подсемейств ^-каналов входящего выпрямления [44] со сходной организацией, включающей два трансмембранных сегмента М1 и М2 (аналоги S5 и S6 сегментов) с линкером между ними (рис. 3, в), формирующим входное устье ионопроводящей поры, и один воротный домен. Вместе с тем эти шесть подсемейств можно различить по строению цитоплазматических N- и С-концевых аминокислотных остатков, что определяет и разную чувствительность к вне- и внутриклеточным сигналам. Калиевые токи входящего выпрямления, кодируемые генами подсемейства Kir, не являются потенциалзависимыми, так как у них отсутствует сегмент S4 — сенсор потенциала.
По современным представлениям односторонняя проводимость калиевых каналов (рис. 3, в, внизу) обусловлена тем, что при 1ю-выходящих токах канал закупоривается непроницаемыми к внутриклеточным катионам Mg2+ [82] и полиаминам [57, 74]. Эти ионы способны войти в ворота со стороны цитоплазмы, но не проходят через селективный фильтр канала. Цитоплазматическая сторона ворот Kir содержит кислотные и гидрофобные аминокис-
лоты, создающие благоприятную среду для полиаминов, закрывающих ворота канала [88].
При изучении К+-токов в сердечных клетках желудочков мышей было обнаружено, что деполяризация мембраны вела к активации выходящих K+-токов, а последующая реполяризация активировала входящие К+-токи [49]. Эти транзиторные следовые токи (Itail) активировались при реполяризации до -80 мВ — значению, близкому к ПП сердечных клеток. При деполяризации от -120 мВ до -80 мВ активации Itail не наблюдалось [41]. Эти токи, как и IK1, блокировались при аппликации 250 mM Ba2+. Удаление из внеклеточного раствора Na+ и Ca2+ не влияло на структуру Itail. Было высказано предположение, что Itail в клетках желудочков мышей является результатом аккумуляции K+ во внеклеточных пространствах (системах), похожих на t-трубочки. По-видимому, эти токи возникают благодаря Юг2.1-ка-налам, которые находятся в t-трубочках. Эти токи являются входящими из-за транзиторного увеличения концентрации K+ и более деполяризованного потенциала реверсии для K+ в t-трубочках. С помощью конфокальной микроскопии и использования специфичных антител для Kir2.1 было показано, что эти каналы находятся именно в t-трубочках клеток желудочка мышей. В предсердных клетках [41], у которых отсутствуют t-трубочки, такая локализация Kir2.1 не была выявлена. Ионные каналы Kir2.2 также расположены в t-трубочках [70]. Каналы Kir2.1 и Kir2.2 формируют входящие токи IK1, и, по всей видимости, в одинаковой пропорции. Последнее предположение обосновано тем, что при исключении гена, кодирующего Kir2.2, ток IK1 был снижен на 50% [119]. Более того, изменения в значениях амплитуд IK1 коррелируют с числом t-трубочек в кардиомиоцитах желудочка. Сердечные клетки в культуре имеют меньшую величину !К1-токов, что соответствует параллельному уменьшению количества t-трубочек в клетках. При уменьшении IK1 происходит также и уменьшение емкости клетки [40]. Эти данные доказывают, что наибольшее количество каналов IK1 находятся в t-трубочках. Обнаружены также отличия IK1 в разных камерах сердца. Например, у морской свинки величина выходящего компонента IK1 в левом желудочке больше по сравнению с правым [98]. Разная степень экспрессии IK1 наблюдается в желудочках и предсердиях кролика. Амплитуда выходящего тока, нормализированная к емкости клеток, в желудочках также больше [25]. С помощью компьютерного моделирования было показано, что уменьшение амплитуды выходящего компонента IK1 ведет к увеличению длительности ПД [25]. Мутация в гене KCNJ2, который кодирует каналы Kir2.1, вызывает уменьшение К+-токов посредством доминантнонегативного механизма и способствует появлению синдрома Андерсена [92], клиническими показателями которого является увеличение QT интервала и аритмии. На этом основании синдром Андерсена часто рассматривается как подтип синдрома удлиненного QT интервала.
а)
Voltage gated (Shaker-like)
K+ channel KVQT1
à)
Inward rectifier type
e)
K+ channel KVQT1
Рис. 3. Структура и функции различных потенциалзависимых К+-каналов [95].
а) потенциалзависимый Shaker К+-канал, состоящий из трансмембранной а-субъединицы и внутриклеточной вспомогательной р-субъединицы;
б) функциональный потенциалзависимый К+-канал, сформированный из четырех гомо- или гетеромерных а-субъединиц, сгруппированных вокруг центральной ионпроводящей поры;
в) а-субъединица канала входящего внутреннего выпрямления, состоящая из двух трансмембранных доменов (M1 и M2), связанных P-петлей, формирующей селективный фильтр. Тетрамер этой группы каналов пропускает ионы калия в клетку более эффективно чем из нее (внизу представлена вольтамперная характеристика);
г) а-субъединица потенциалзависимого К+-канала, формируемого геном KVLQT1, ответственного за LQT-синдром;
д) потенциалзависимый К+-канал задержанного выпрямления (IKs), формируемый геном KCNQ1 с последующим связыванием с KCNE1-субъединицей; при образовании функциональных гомотетрамерных каналов их свойства отличны по сравнению с гетеротетрамерны-ми кCNQ1/KCNE1-каналами;
е) HERG K+^анал, похожий на потенциалзависимый K+^анал (шесть трансмембранных сегментов), проявляющий свойства аномального выпрямления при деполяризующих сдвигах потенциала вследствие быстрой инактивации, снижающей проводимость канала
Ацетилхолинчувствительные калиевые каналы. Известно, что ацетилхолин снижает ЧСС в результате активации входящих К+-токов (IKACh) в пейсме-керных клетках синоатриального узла [109]. Здесь ацетилхолин активирует мускариновые ацетилхоли-новые рецепторы (mAChR) M2, что, в свою очередь, катализирует обмен ГДФ на ГТФ в a-субъединице гетеротримерных G-белков (Gi), активируя тем самым G-белокзависимые процессы. Димеры b- и g-субъединицы G-белков диссоциируются от ГДФ связанной a-субъединицы и активируют непосредственно IKACh [104].
В кардиомиоцитах синусного узла и предсердия за холинчувствительные калиевые токи ответственны гетеромерные каналы GIRK1 и GIRK4 (G-protein activated inward rectifier K+-channels) [66]. Эти каналы закрыты при отсутствии сигнала, идущего от G-белка, но активируются при стимуляции М2-рецепто-ров. В отличие от GIRK-каналов, члены подсемейства Kir2 постоянно находятся в активном состоянии и независимо от стимуляции М2-рецептора. При добавлении N-конца и дистального отрезка С-кон-ца GIRK1 в воротную и проксимальную часть С-кон-ца белков каналов подсемейства Kir2 недавно была получена химера GR7.1. Оказалось, что химерная конструкция GR7.1 имеет базальную активность, сходную с каналами подсемейства Kir2, которые активируются и при стимуляции М2-рецептора [15].
Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами известны [8]. Существуют пять подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов: M1-M5. В миокарде уровень экспрессии М2-рецепторов высок и составляет 90% [67]. Блокада М1, М2 и М3 рецепторов соответствующими блокато-рами (пирензепином, метоктрамином и 4-DAMP) влияет на Р-Р интервал в ЭКГ [6]. Было показано, что в устранении аритмии, вызванной с помощью карбахо-ла [3], М1 и М2 рецепторы участвуют одинаково. Так, карбахол и ацетилхолин в концентрации 10 тМ активируют IKACh в кардиомиоцитах предсердия, что ведет к укорочению длительности ПД [73], приводящей к снижению силы сокращений миокарда.
АТФ-зависимые калиевые каналы
АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТР) в сердце были открыты в 1983 г. [89]. Эти каналы, как и IK1, имеют два трансмембранных сегмента и воротный домен. Высокая концентрация АТФ ингибирует активность KATP-каналов; они открываются при снижении уровня АТФ внутри клетки, например, при гипоксии. Классическим блокатором K^p-каналов является глибенкламид, который действует снаружи клетки. АТФ-зависимые калиевые каналы кодирует коэкспрессия Kir6.x (inward rectifier K+ channels) со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами (SUR — sulfonylurea receptor) [56]. Субъединицы Kir6.x и SUR при их экспрессии в культивируемые клетки в отдельности не проводят ^-токи. Оба белка имеют определенные элементы, которые, по-видимому, препятствуют экспрессии белков в цитоплаз-
матической мембране. Интересно, что совместная экспрессия Kir6.x и SUR устраняет это препятствие и способствует перемещению комплекса к сарколемме [120]. Разнообразие АТФ-зависимых калиевых токов в мышечных тканях обусловлено экспрессией разных изоформ субъединиц Kir6 и SUR. Сердечные КАТР-каналы кодирует совместная экспрессия Kir6.2 и SUR2A. Было показано, что ключевую роль в развитии «прекондиционирования» в сердце играют активация и увеличение экспрессии сарколеммных КАТР-каналов [31]. В экспериментальных и клинических условиях доказано, что блокада КАТР-каналов высокой внутриклеточной концентрацией АТФ препятствует развитию метаболической адаптации миокарда к ишемии, ухудшает функциональные показатели сердечно-сосудистой системы, способствует расширению зоны ишемических повреждений сердечной мышцы. Аналогично действует антагонист КАТР-ка-налов глибенкламид, используемый в клинике [5]. Напротив, активация КАТР-каналов при снижении внутриклеточной концентрации АТФ, вызывающая некоторое уменьшение механической активности кардиомиоцитов из-за уменьшения длительности ПД [96], способствует развитию метаболической адаптации миокарда к ишемии [31]. Адаптация миокарда к ишемии/реперфузии осуществляется и под действием низкоинтенсивного лазерного излучения [2], одним из механизмов влияния такого рода излучения, возможно, является активация КАТР-каналов.
Вещества, которые активируют КАТР-каналы, например, пинацидил и никорандил, уменьшают сродство комплекса Kir6.2 и SUR2А к АТФ. Эти каналы обеспечивают взаимосвязь между метаболическим состоянием клетки и ее электрофизиологическими свойствами. Учитывая уникальность композиции субъединиц КАТР-каналов и их селективную экспрессию в сердце, эти каналы можно использовать как мишень для поиска новых фармакологических средств при лечении ишемии и аритмии. У людей с сердечной недостаточностью и аритмией обнаружены мутации в гене ABCC9, который кодирует SUR2А — вспомогательную субъединицу КАТР-каналов [23]. При хронической атриальной фибрилляции, которая сочетается с уменьшением длительности ПД, происходит снижение амплитуды КАТР-токов [14]. С помощью новой методики, основанной на сканировании проводимости ионного канала, была показана активация одиночного КАТР-канала на поверхности мембраны сердечной клетки [65]. Оказалось, что КАТР-каналы образуют маленькие скопления около Z-полоски сердечной клетки. Уменьшение экспрессии КАТР-каналов (как и в случае IK1, см. выше) приводит к уменьшению емкости клетки [40], что коррелирует с уменьшением плотности t-трубочек [72, 83].
К+-каналы A-типа. Потенциалзависимые калиевые каналы А-типа обеспечивают формирование ранней фазы реполяризации. Эти токи называют А-токами (IA) (таблица, фаза 1). В сердечных клетках эти К+-ка-налы [87] кодируют а-субъединицы Kv1.4 и Kv4.2; они важны для модуляции длительности ПД.
■ Таблица. Основные и вспомогательные субъединицы ионных каналов, участвующих в формировании ПД кардиомиоцитов
Фазы Ионные Субъединицы каналов Патология
ПД токи Основная (а) I Вспомогательная
0 INa ^ Nav1.5 (SCNA5) Navß1-4 TTX LQT3, синдром Бругады, болезнь синусного узла
1 It т to Kv1.4 4-АП
Kv4.1 KChIP1 4-АП ханатоксин
Kv4.2 Kvß1, Kvß2, KChIP1, MiRP1 4-АП ханатоксин никотин, кинин
Kv4.3 KChIP2, KChIP3 Никотин
2 ICa-L ^ Cav2.1 Cavß1-4 Верапамил, дилтиазем,
нифедипин
ICa-T ^ Ca 3.2 v Ni2+
3 1кг Т ERG1 MiRP1 E-4031 ибутилид, LQT2
(HERG) сисаприд, кокаин
I т 'Ks KCNQ1 (KvLQT1) KCNE1 (min K), Хроманол 293В, LQT1, LQT5, SQT
KCNE3, KCNE5 L-735,821
4 I т 'К1 Kir2.1 (KCNJ2) Ba2+ Синдром Андерсена
K2.2 (KCNJ12) Ba2+
INa/Ca ^ NCX1 KB-R7943, Ni2+
По современным представлениям, как упоминалось выше, потенциалзависимые ^-каналы — тетрамеры и образуются из четырех а-субъединиц, которые имеют по шесть трансмембранных участков (S1-S6) с N- и С-концами, обращенными в цитоплазму (рис. 2, а). При этом трансмембранные сегменты S5 и S6 являются участком, формирующим ионную пору [45, 77, 118]. При анализе структуры и функции S1-S6 сегментов было установлено, что S4 является сенсором потенциала [108].
Одним из свойств K+’токов А-типа является вре-мязависимая (транзиторная) инактивация активированного тока [47, 54]. По этой причине они получили другое название — Ito (transient outward current). Эти каналы активируются независимо от присутствия или отсутствия ионов кальция во внеклеточном растворе, и тем самым их можно отличать от кальцийзависимых ^-каналов (например, Махн^-каналов). Нативные Kv-каналы представляют собой комбинацию мембранной а- и цитоплазматической р-субъединиц [110], а также KChAP [68] и KChiP [63, 64 ].
На основе молекулярно-биологического анализа сделали предположение, что каналы семейства Kv4 ответственны за компоненты пиковых выходящих токов в сердце [17, 26, 49]. В клетках желудочка крыс каналы Kv4.2 расположены в основном в t-трубочках и составляют значительную часть выходящих токов Ito в кардиомиоцитах млекопитающих [34]. Эти токи можно блокировать 4-АР [32], но они не чувствительны к ТЕА при концентрациях до10 мМ.
К-каналы задержанного выпрямления
Это подсемейство ^-каналов сформировано также из четырех а-субъединиц и каждая из них содержит шесть трансмембранных сегментов
(S1-S6) (рис. 3). К+-токи задержанного выпрямления в кардиомиоцитах теплокровных состоят из трех компонент: ультрабыстрой, быстрой и медленной. Биофизические, фармакологические и молекулярнобиологические исследования показали, что каждая из компонент обусловлена активностью соответствующего типа субъединицы. Полноценный функциональный канал состоит в основном из двух субъединиц: а- и ß-субъединицы. Тем не менее функциональная а-субъединица может образовать комплекс и с нефункциональной а-субъединицей, которая при таких условиях вступает в роли вспомогательной субъединицы.
Альфа-субъединицы Kv1.5 отвечают за ультра-быструю компоненту (IKur, ultra rapid) выходящего тока. Было показано, что эти каналы в отсутствии K+ во вне- и внутриклеточных растворах проводят и ионы Na+ [112].
За быструю составляющую реполяризующего тока (IKr, rapid) ответственны а-субъединицы К+-ка-налов, называемые ERG (Ether-a-go-go-Related Gene), которые более избирательны к ионам калия. Эти каналы составляют подсемейство EAG (Ether-a-go-go-Gene) потенциалзависимых К+-каналов. Впервые EAG К+-канал был идентифицирован Вар-мке и Ганетцки на основании наблюдения поведения мутантов Drosophila, у которых наркотизирова-ние эфиром вызывало ритмические движения ног [113]. В дальнейшем было выяснено, что эффект эфира был опосредован его влиянием на К+-кана-лы, которые модулируют возбудимость нейронов. Один ген из подсемейства EAG присутствует также в сердце человека (Human ERG — HERG) и здесь он кодирует быструю компоненту К+-токов задержанного выпрямления 1Кг [99, 111]. К+-каналы задержанного выпрямления обнаружены и в кардио-
миоцитах синусного узла кролика [55]. Эти каналы в кардиомиоцитах крысы избирательно чувствительны к новому антиаритмическому средству III класса РГ-2 [7]. Препарат РГ-2 подавляет ^-токи дозозависимо (в диапазоне от 0,1 до 10 мкмоль/л) и увеличивает длительность ПД. Более того, существует предположение, что РГ-2 обладает антихо-линергическим действием [10].
В сердце человека HERG ^-каналы являются, пожалуй, одними из наиболее важных. Их блокада вызывает замедление фазы реполяризации ПД, что приводит к увеличению их длительности и QT интервала и проявлению LQT-синдрома. Этот синдром может появляться при аномалиях различных каналов (см. раздел о Na+^аналах). При мутациях ^-каналов задержанного выпрямления возможны два варианта проявления синдрома — LQT1 и LQT2. Основное функциональное различие между LQT1 и LQT2 заключается в том, что в первом случае ток уменьшается через каналы IKs (KvLQT), а во втором — через каналы IKr (HERG). Это происходит из-за мутации соответственно в генах KvLQTl (другое название KCNQ1) и HERG (KCNH2). Существуют наследственные формы LQT и те, которые вызваны побочными эффектами многих фармакологических средств. Наследственный LQT-синдром является генетической болезнью, в основе которой лежат различные мутации в аминокислотной последовательности белков каналов, ответственных за фазы реполяризации ПД в сердце [106]. Некоторые из этих мутаций приводят к уменьшению амплитуды K+^оков посредством доминантнонегативного механизма [22, 60, 117]. Что касается мутации генов, то она является основным детерминантом дефективного перемещения белков. Как было изложено выше, дефект в перемещении и мутации а-субъединиц HERG в случае LQT2 синдрома приводят к уменьшению тока задержанного выпрямления. Селективные блокаторы HERG ^-каналы — E-4031, ибутилид и сисаприд могут устранить эту аномалию, что и лежит в основе целесообразности соответствующей терапии.
Дефект перемещения белков происходит, возможно, из-за образования гетеромерных каналов при различных комбинациях субъединиц в эндо-плазматическом ретикулуме и в аппарате Гольджи. Этот дефект может быть ответственным за возникновение ряда болезней у человека [114]. Анализ биофизических свойств каналов позволяет предположить, что в случае синдрома LQT2 нарушение функции каналов HERG происходит не только из-за дефектного перемещения белков, но также из-за образования нефункциональных каналов и изменений в воротных механизмах и/или ионной проницаемости каналов [122]. В клетках, экспрессирующих мутированные а-субъединицы HERG при 37оС, синтезируются неполноценные белки-каналы, которые остаются в цитоплазме и не могут доходить до плазматической мембраны. Снижение температуры до 27оС приводит к образованию пол-
ноценных каналов и, следовательно, к повышению проницаемости для К+ [93]. Было показано, что мутированные HERG каналы (N470D) при физиологической температуре перемещаются дефектно [123]. Однако культивирование клеток при 37оС в присутствии Е-4031 или сисаприда приводило к образованию функциональных каналов. Эти функциональные изменения мутированных каналов сохраняются после устранения из среды культивируемых клеток Е-4031 или сисаприда. Дефекты в гене HERG, связанные с продлением QT интервала, в ряде случаев приводят к внезапной смерти, что происходит, возможно, из-за вентрикулярной фибрилляции. Существует предположение, что продление ПД может увеличить размер «уязвимого окна», в котором преждевременный стимул может вести к многонаправленному хаотическому распределению фронтов возбуждения.
Исследование роли каналов задержанного выпрямления с помощью гетерологичной экспрессии HERG в ооциты Xenopus laevis [103, 122] показало, что при отдельной трансфекции а-субъединиц структура токов становится отличной от нативных. Это указывает на то, что нативные IKr образованы из а- и ß-субъединиц, причем одна из вспомогательных субъединиц (minK или MiRP1) является обязательным компонентом [11]. Известно, что вспомогательные субъединицы minK (ген KCNE1) и MiRP (minK-relatedpeptide, ген KCNE2) локализируются в цитоплазматической мембране клетки.
Среди всех потенциалзависимых К+-каналов HERG-каналы обладают уникальными свойствами, которые проявляются в выпрямлении выходящего тока при деполяризации мембраны [99]. Это происходит из-за быстрой инактивации типа С [102, 105]. Было высказано предположение, что HERG-каналы могут играть особую роль при аритмиях, вызванных преждевременными систолами — экстрасистолами [98]. Так, при низкой или физиологической концентрации внеклеточного калия амплитуда HERG-подобного тока при деполяризации небольшая. Увеличение же [K+]o приводит к возрастанию амплитуды входящих К+-токов при гиперполяризации мембраны. Существуют клинические данные о том, что длительный оральный прием пациентами с синдромом LQT2 ионов (в виде KCl) приводит к увеличению содержания К+ в плазме крови. При этом показатели фазы реполяризации ПД у них приближаются к норме, т. е. длительность QT-интервала значительно уменьшалась и форма Т-волн также нормализовалась [48].
Одним из активаторов HERG-K+^аналов является внутриклеточный фосфатидил-инозитол-дифос-фат (PIP2). В концентрации 10 mM он увеличивает амплитуду К+-токов и сдвигает их потенциалзави-симость активации в сторону гиперполяризации [21]. Кроме того, PIP2 приводит к ускорению кинетики активации и замедляет кинетику инактивации. При использовании импульсов, форма которых имитирует ПД, максимальная активация токов со-
впадает с областью, близкой к окончанию фазы реполяризации ПД [75]. Полученные данные позволили сделать заключение, что в норме HERG-каналы препятствуют развитию аритмий.
Данный феномен может быть обусловлен двумя механизмами. Во-первых, максимальная активация канала происходит при потенциалах около -40 мВ, при которых кальциевые токи L-типа показывают окноподобную зависимость (window current). Поэтому HERG-токи будут противодействовать реактивации кальциевых L-каналов, которая является основной причиной ранней следовой деполяризации и аритмий типа torsade de pointes [59]. Блокирование К+-токов задержанного выпрямления IKr (HERG) может приводить к деполяризации мембраны и к генерации дополнительных ПД, провоцирующих осцилляции МП. Последние являются каль-цийзависимыми осцилляциями в фазе плато ПД. Вторая причина обусловлена тем, что ранний тран-зиторный выходящий ток после преждевременной стимуляции может подавлять экстрасистолы [102].
Сочетание а-субъединицы KvLQTI (KCNQ1) и minK (KCNE1) приводит к формированию каналов, обеспечивающих медленную компоненту К+-токов задержанного выпрямления (IKs, slow). Они характе-ризируются ярко выраженной медленной активацией [39]. При определенных мутациях в гене KvLQTI наблюдается синдром LQT1 [106]. При наличии синдрома LQT1 у человека часто развиваются аритмии, а во время эмоционального стресса из-за активации адренергической системы мозга и повышения ЧСС [101] они усиливаются. Наряду с LQT существует и наследственный синдром укороченного (short) QT интервала (SQT), который тоже может приводить к внезапной сердечной смерти [52]. Укорочение QT интервала в основном характерно для детей [4]. При такой патологии наблюдается укорочение рефрактерного периода ПД миокарда, провоцирующее вентрикулярную фибрилляцию. Предполагают, что это вызвано высокой активностью К+-токов IKr и IKs [19, 30]. Было показано, что блокада IKs увеличивает длительность ПД и эффективного рефрактерного периода в желудочке [1]. Один из механизмов противоаритмического действия фармакологических средств связывается с блокированием калиевых каналов, в частности IK1, IK и HERG-каналов [71].
В заключение следует отметить, что генерация ПД в каждой клетке миокарда, сопровождающаяся быстрой деполяризацией и медленной реполяризацией, в основе которых лежит последовательная активация-инактивация натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов, играет ключевую роль в деятельности сердца. На этом основании можно утверждать, что мутации генов, ответственных за формирование ионных каналов (каналопатии) и/ или другие нарушения нормальных соотношений между входящими и выходящими токами, могут оказывать существенное влияние на функции кар-диомиоцитов [24, 33, 42, 69, 86, 95]. Идентифика-
ция причин нарушений в работе ионных каналов будет способствовать правильному выбору соответствующих терапевтических мероприятий для нормализации работы сердца.
Литература
1. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Кищук Е.П. Действие нового антиаритмического препарата III класса (АЛ-275) при экспериментальном инфаркте миокарда и симпатической стимуляции // Эксп. Клин. Фармакол. — 2001. — Т. 64, № 1. — С. 33-37.
2. Колпакова М.Э., Власов Т.Д., Петрищев Н.Н., Вислобоков А.И. Влияние излучения Не-Ые лазера на устойчивость изолированного сердца к ишемическому и реперфузионному повреждению // Росс. Физиол. Ж. им. И. М. Сеченова. — 2003. —
Т. 89, № 12. — С. 1496-1502.
3. Космачев А.Б., Филько О.А., Петров В.В. Изучение роли отдельных подтипов М-холинорецепторов
в нарушении сердечного ритма различной этиологии // Эксп. Клин. Фармакол. — 2002. — Т. 65, № 1. — С. 34-36.
4. Макаров Л.М., Чупрова С.Н., Киселева И.И. Укорочение интервала Q-T в семьях с отягощенным анамнезом по случаям внезапной смерти в молодом возрасте // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 2. —
С. 51-56.
5. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов А.Ю.
и др. Стимуляция периферических 01-опиоидных рецепторов как способ профилактики ишемических и реперфузионных аритмий: роль КАТР-каналов // Эксп. Клин. Фармакол. —
2001. — Т. 64, № 6. — С. 27-30.
6. Осадчий О.Е. Динамика вагусного влияния на ритм сердца кошки при блокаде отдельных подтипов М-холинорецепторов // Росс. Физиол. Ж. им.
И.М. Сеченова. — 2003. — Т. 89, № 2. — С. 161-172.
7. Резник А.В., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2 // Кардиология. — 2003. — Т. 43,
№ 10. — С. 76-81.
8. Ткачук В.А., Авакян А.Э. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников // Росс. Физиол. Ж. им. И. М. Сеченова. — 2003. — Т. 89,
№ 12. — С. 1478-1490.
9. Федоров В.В., Глухов А.В., Шарифов О.Ф. и др. Влияние верапамила на спонтанное возникновение фибрилляции предсердий у собак // Кардиология. —
2003. — Т. 43, № 1. — С. 55-70.
10. Федоров В.В., Иванова И.А., Глухов А.В. и др. Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2 // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 7. — С. 62-66.
11. Abbott G.W., Sesti F., Splawski I. et al. MiRP1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia // Cell. — 1999. — Vol. 97. —
P. 175-187.
12. An R.H., WangX.L., Kerem B. et al. NovelLQT-3 mutation affects Na+ channel activity through interactions between alpha- and beta1-subunits //
Circ. Res. — 1998. — Vol. 83. — P. 141-146.
13. Anderson M.E., Braun A.P., Wu Y. et al. КЫ-93, an inhibitor of multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent
protein kinase, decreases early afterdepolarizations in rabbit heart // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1998. —
Vol. 287. — P. 996-1006.
14. Balana B., Dobrev D., Wettwer E. et al. Decreased ATP-sensitive K+ current density during chronic human atrial fibrillation // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2003. — Vol. 35. — P. 1399-1405.
15. Bard J., Kunkel M.T., Peralta E.G. Single channel studies of inward rectifier potassium channel regulation by muscarinic acetylcholine receptors // J. Gen.
Physiol. — 2000. — Vol. 116. — P. 645-652.
16. Baroudi G., Acharfi S., Larouche C. et al.
Expression and intracellular localization of an SCN5A double mutant R1232W/T1620M implicated in Brugada syndrome // Circ. Res. 2002. — Vol. 90. —
P. E11-16.
17. Barry D.M., Trimmer J.S., Merlie J.P. et al.
Differential expression of voltage-gated K+ channel subunits in adult rat heart. Relation to functional K+ channels?// Circ. Res. — 1995. — Vol. 77. —
P. 361-369.
18. Bean B.P. Multiple types of calcium channels
in heart muscle and neurons. Modulation by drugs and neurotransmitters // Ann. N. Y. Acad. Sci. —
1989. — Vol. 560. — P. 334-345.
19. Bellocq C., Van Ginneken A.C., Bezzina C.R. et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2394-2397.
20. Benson D.W., Wang D.W., Dyment M. et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations
in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) // J. Clin. Invest. 2003. — Vol. 112. — P. 1019-1028.
21. Bian J., Cui J., Mcdonald T. V. HERG K+ channel activity is regulated by changes in phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. —
P. 1168-1176.
22. Bianchi L., Priori S.G., Napolitano C. et al. Mechanisms of IKs suppression in LQT1 mutants // Am. J.
Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2000. — Vol. 279. —
P. H3003-3011.
23. Bienengraeber M., Olson T.M., Selivanov V.A. et al. ABCC9 mutations identified in human dilated cardiomyopathy disrupt catalytic KATP channel gating // Nat. Genet. — 2004. — Vol. 36. — P. 382-387.
24. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. — 1999. —
Vol. 79. — P. 609-634.
25. Bouchard R.A., Clark R.B., Juhasz A.E. et al. Changes in extracellular K+ concentration modulate contractility of rat and rabbit cardiac myocytes via the inward rectifier K+ current, IK1 // J. Physiol. — 2004. —
Vol. 556. — P. 773-790.
26. Brahmajothi M.V., Morales M.J., Liu S. et al. In situ hybridization reveals extensive diversity of K+ channel mRNA in isolated ferret cardiac myocytes // Circ.
Res. — 1996. — Vol. 78. — P. 1083-1089.
27. Brette F., Rodriguez P., Komukai K. et al. Beta-adrenergic stimulation restores the Ca2+ transient
of ventricular myocytes lacking t-tubules // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2004. — Vol. 36. — P. 265-275.
28. Brugada J., Brugada R., Brugada P. Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 457-460.
29. Brugada P., Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic
syndrome. A multicenter report // J. Am. Coll.
Cardiol. — 1992. — Vol. 20. — P. 1391-1396.
30. Brugada R., Hong K., Dumaine R. et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG// Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 30-35.
31. Budas G.R., Jovanovic S., Crawford R.M. et al. Hypoxia-induced preconditioning in adult stimulated cardiomyocytes is mediated by the opening and trafficking of sarcolemmal KATP channels //
FASEB J. —2004. — Vol. 18. — P. 1046-1048.
32. BurashnikovA., Mannava S., Antzelevitch C. Transmembrane action potential heterogeneity in the canine isolated arterially perfused right atrium: effect of IKr and IKur/Ito block // Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2004. — Vol. 286. — P. H2393-2400.
33. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rev. — 1999. — Vol. 79. — P. 917-1017.
34. Cha T.J., Ehrlich J.R., Zhang L. et al. Dissociation between ionic remodeling and ability to sustain atrial fibrillation during recovery from experimental congestive heart failure // Circulation. — 2004. —
Vol. 109. — P. 412-418.
35. Chandra R., Chauhan V.S., Starmer C.F. et al. Beta-adrenergic action on wild-type and KPQ mutant human cardiac Na+ channels: shift in gating but no change
in Ca2+: Na+ selectivity// Cardiovasc Res. — 1999. —
Vol. 42. — P. 490-502.
36. Chandra R., Starmer C.F., Grant A.O. Multiple effects of KPQ deletion mutation on gating of human cardiac Na+ channels expressed in mammalian cells //
Am J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. — P. H1643-1654.
37. Chen C. C., Lamping K.G., Nuno D.W. et al. Abnormal coronary function in mice deficient in alpha1H T-type Ca2+ channels // Science. — 2003. — Vol. 302. —
P. 1416-1418.
38. Chen Q., Kirsch G.E., Zhang D. et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation // Nature. — 1998. — Vol. 392. — P. 293-296.
39. Chen Q., Zhang D., Gingell R.L. et al. Homozygous deletion in KVLQT1 associated with Jervell
and Lange-Nielsen syndrome // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1344-1347.
40. Christe G. Localization of K+ channels in the tubules of cardiomyocytes as suggested by the parallel decay of membrane capacitance, IK1 and IKATP during culture and by delayed IK1 response to barium // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31. — P. 2207-2213.
41. Clark R.B., Tremblay A., Melnyk P. et al. T-tubule localization of the inward-rectifier K+ channel in mouse ventricular myocytes: a role in K+ accumulation //
J. Physiol. — 2001. — Vol. 537. — P. 979-992.
42. Coetzee W.A., Amarillo Y., Chiu J. et al. Molecular diversity of K+ channels // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
1999. — Vol. 868, N 1. — P. 233-255.
43. Denisiuk V.I., Lipnitskii T.N., Kotsuta G.I. et al. Clinical efficacy of combined therapy with verapamil and fast sodium channel blockers for refractory atrial fibrillation // Kardiologiia. — 1991. — Vol. 31. — P. 62-64.
44. Doupnik C.A., Davidson N., Lester H.A. The inward rectifier potassium channel family// Curr. Opin. Neurobiol. — 1995. — Vol. 5. — P. 268-277.
45. Doyle D.A., Cabral J.M., Pfuetzner R.A. et al. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity// Science. — 1998. — Vol. 280. — P. 69-77.
46. Dumaine R., Wang Q., Keating M.T. et al. Multiple mechanisms of Na+ channel-linked long-QT syndrome // Circ. Res. — 1996. — Vol. 78. — P. 916-924.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
Eghbali M., Olcese R., Zarei M.M. et al. External pore 65.
collapse as an inactivation mechanism for Kv4.3 K+ channels // J. Membr. Biol. — 2002. — Vol. 188. — P. 73-86. Etheridge S.P., Compton S.J., Tristani-Firouzi M. et al.
A new oral therapy for long QT syndrome: long-term 66.
oral potassium improves repolarization in patients with HERG mutations // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. —
Vol. 42. — P. 1777-1782.
Fiset C., Clark R.B., Larsen T.S. et al. A rapidly 67.
activating sustained K+ current modulates repolarization and excitation-contraction coupling in adult mouse ventricle // J. Physiol. — 1997. —
Vol. 504. — P. 557-563. 68.
Foell J.D., Balijepalli R.C., Delisle B.P. et al. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-Subunits in canine and human heart: evidence for differential subcellular localization // Physiol. Genomics. — 2004. — 69.
Vol. 17. — P. 183-200.
Fozzard H.A. Afterdepolarizations and triggered activity //
Basic Res Cardiol. — 1992. — Vol. 87. — P. 105-113. 70.
Gaita F., Giustetto C., Bianchi F. et al. Short QT syndrome: a familial cause of sudden death //
Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 965-970.
Ginsburg K.S., Bers D.M. Modulation of excitation- 71.
contraction coupling by isoproterenol in cardiomyocytes with controlled SR Ca2+ load and Ca2+ current trigger//
J. Physiol. — 2004. — Vol. 556. — P. 463-480.
Guo W., Xu H., London B. et al. Molecular basis 72.
of transient outward K+ current diversity in mouse ventricular myocytes // J. Physiol. — 1999. —
Vol. 521.— P. 587-599.
Ho W.K., Earm Y.E., Lee S.H. et al. Voltage- and time-dependent block of delayed rectifier K+ current in rabbit 73.
sino-atrial node cells by external Ca2+ and Mg2+ //
J. Physiol. — 1996. — Vol. 494. — P. 727-742.
Inagaki N., Gonoi T., Clement J.P.T. et al.
Reconstitution of IKATP: an inward rectifier subunit plus 74.
the sulfonylurea receptor// Science. — 1995. —
Vol. 270. — P. 1166-1170.
Ishihara K., Ehara T. Two modes of polyamine block regulating the cardiac inward rectifier K+ current IK1 75.
as revealed by a study of the Kir2.1 channel expressed in a human cell line // J. Physiol. — 2004. — Vol. 556. —
P. 61-78. 76.
Izumi T., Kihara Y., Sarai N. et al. Reinduction of T-type calcium channels by endothelin-1 in failing hearts in vivo and in adult rat ventricular myocytes in vitro // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2530-2535. 77.
January C.T., Riddle J.M. Early afterdepolarizations: mechanism of induction and block. A role for L-type Ca2+ current// Circ. Res. — 1989. — Vol. 64. — P. 977-990.
Kagan A., Yu Z., Fishman G.I. et al. The dominant 78.
negative LQT2 mutation A561V reduces wild-type HERG expression // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. —
P. 11241-11248.
Kang T.M., Hilgemann D.W. Multiple transport modes of the cardiac Na+/Ca2+ exchanger// Nature. — 2004. —
Vol. 427. — P. 544-548.
Katz A.M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // J. Am. Coll. Cardiol. —
1996. — Vol. 28. — P. 522-529.
Kim L.A., Furst J., Butler M.H. et al. Ito channels are octomeric complexes with four subunits of each Kv4.2 and K+ channel-interacting protein 2 // J. Biol. Chem. —
2004. — Vol. 279. — P. 5549-5554.
Kim L.A., Furst J., Gutierrez D. et al. Three-dimensional structure of Ito; Kv4.2-KChIP2 ion channels by electron 81.
microscopy at 21 Angstrom resolution // Neuron. —
2004. — Vol. 41. — P. 513-519.
Korchev Y.E., Negulyaev Y.A., Edwards C.R. et al. Functional localization of single active ion channels on the surface of a living cell// Nat. Cell Biol. — 2000. — Vol. 2. — P. 616-619.
Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K. et al.
The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K+-channel proteins //Nature. — 1995. — Vol. 374. — P. 135-141. Krejci A., Tucek S. Quantitation of mRNAs for M1 to M5 subtypes of muscarinic receptors in rat heart and brain cortex // Mol Pharmacol. — 2002. — Vol. 61. —
P. 1267-1272.
Kuryshev Y. A., Gudz T. I., Brown A. M. et al. KChAP as a chaperone for specific K+ channels // Am.
J. Physiol Cell Physiol. — 2000. — Vol. 278. —
P. C931-C941.
Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease // Physiol. Rev. —
1999. — Vol. 79, N 4. — P. 1317-1372.
Leonoudakis D., Mailliard W., Wingerd K. et al. Inward rectifier potassium channel Kir2.2 is associated with synapse-associated protein SAP97// J. Cell Sci. — 2001. — Vol. 114. — P. 987-998.
Li B.X., Yang B.F., Zhou J. et al. Inhibitory effects of berberine on IK1, IK, and HERG channels of cardiac myocytes //Acta Pharmacol Sin. — 2001. — Vol. 22,
N2. — P. 125-131.
Lipp P., Huser J., Pott L. et al. Spatially non-uniform Ca2+ signals induced by the reduction of transverse tubules in citrate-loaded guinea-pig ventricular myocytes in culture // J. Physiol. — 1996. — Vol. 497. — P. 589-597.
LomaxA.E., Rose R.A., Giles W.R. Electrophysiological evidence for a gradient of G protein-gated K+ current in adult mouse atria // Br. J. Pharmacol. — 2003. —
Vol. 140. — P. 576-584.
Lopatin A.N., Makhina E.N., Nichols C.G. Potassium channel block by cytoplasmic polyamines as the mechanism of intrinsic rectification // Nature. — 1994. — Vol. 372. — P. 366-369.
Lu Y., Mahaut-Smith M.P., Varghese A. et al. Effects of premature stimulation on HERG K+ channels //
J. Physiol. — 2001. — Vol. 537. — P. 843-851.
Lu Z. J., Pereverzev A., Liu H.L. et al. Arrhythmia in isolated prenatal hearts after ablation of the Cav2.3 (alpha1E) subunit of voltage-gated Ca2+ channels // Cell Physiol Biochem. — 2004. — Vol. 14. — P. 11-22. Mackinnon R., Heginbotham L., Abramson T. Mapping the receptor site for charybdotoxin, a pore-blocking potassium channel inhibitor// Neuron. — 1990. —
Vol. 5. — P. 767-771.
Maier S.K., Westenbroek R.E., Mccormick K.A. et al. Distinct subcellular localization of different sodium channel alpha and beta subunits in single ventricular myocytes from mouse heart // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1421-1427.
79. Maier S.K., Westenbroek R.E., Schenkman K.A. et al.
An unexpected role for brain-type sodium channels
in coupling of cell surface depolarization to contraction in the heart// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2002. — Vol. 99. — P. 4073-4078.
80. Maier S.K., Westenbroek R.E., Yamanushi T.T. et al.
An unexpected requirement for brain-type sodium channels for control of heart rate in the mouse sinoatrial node //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. —
Vol. 100. — P. 3507-3512.
Marban E., Yamagishi T., Tomaselli G.F. Structure and function of voltage-gated sodium channel//
J. Physiol. — 1998. — Vol. 508. — P. 647-657.
82. Matsuda H., Saigusa A., Irisawa H. Ohmic conductance through the inwardly rectifying K+ channel and blocking by internal Mg2+ // Nature. — 1987. — Vol. 325. —
P. 156-159.
83. Mitcheson J.S., Hancox J.C., Levi A.J. Action potentials, ion channel currents and transverse tubule density in adult rabbit ventricular myocytes maintained for 6 days in cell culture // Pflugers Arch. — 1996. —
Vol. 431. — P. 814-827.
84. Motoike H. K., Liu H., Glaaser I. W., et al. The Na+ channel inactivation gate is a molecular complex: a novel role of the COOH-terminal domain // J. Gen. Physiol. — 2004. — Vol. 123. — P. 155-165.
85. Nakamura T.Y., Artman M., Rudy B. et al. Inhibition of rat ventricular IK1 with antisense oligonucleotides targeted to Kir2.1 mRNA //Am. J. Physiol. Heart. —
1998. — Vol. 274. — Vol. 3. — P. 892-900.
86. Nattel S., Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation // Circ. Res. —
2000. — Vol.87, N 6. — P. 440-447.
87. Nerbonne M. Molecular basis of functional voltage-gated K+ channel diversity in the mammalian myocardium // J. Physiol. — 2000. — Vol. 525, N 2. —
P. 285-298.
88. Nishida M., Mackinnon R. Structural basis of inward rectification: cytoplasmic pore of the G protein-gated inward rectifier GIRK1 at 1.8 A resolution // Cell. —
2002. — Vol. 111. — P. 957-965.
89. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle // Nature. — 1983. — Vol. 305. — P. 147-148.
90. Peterson B.Z., Demaria C.D., Adelman J.P. et al. Calmodulin is the Ca2+ sensor for Ca2+-dependent inactivation of L-type calcium channels // Neuron. —
1999. — Vol. 22. — P. 549-558.
91. Pinto J.M., Sosunov E.A., Gainullin R.Z. et al. Effects ofmibefradil, a T-type calcium current antagonist, on electrophysiology of Purkinje fibers that survived in the infarcted canine heart // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 1999. — Vol. 10. — P. 1224-1235.
92. Plaster N.M., Tawil R., Tristani-Firouzi M. et al.
Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome // Cell. — 2001. — Vol. 105. — P. 511-519.
93. Rajamani S., Anderson C.L., Anson B.D. et al. Pharmacological rescue of human K+ channel long-QT2 mutations: human ether-a-go-go-related gene rescue without block // Circulation. — 2002. — Vol. 105. —
P. 2830-2835.
94. Reuter H., Han T., Motter C. et al. Mice overexpressing the cardiac sodium-calcium exchanger: defects
in excitation-contraction coupling // J. Physiol. —
2004. — Vol. 554. — P. 779-789.
95. Ricardo F. Channelopathies: ion channel defects linked to heritable clinical disorders // J. Med. Genet. —
2000. — Vol. 37. — P. 729-740.
96. Ruiz Petrich E., Leblanc N., Delorenzi F. et al. Effects
of K+ channel blockers on the action potential of hypoxic rabbit myocardium // Br. J. Pharmacol. — 1992. —
Vol. 106. — P. 924-930.
97. Sakmann B., Noma A., Trautwein W. Acetylcholine activation of single muscarinic K+ channels in isolated pacemaker cells of the mammalian heart // Nature. — 1983. — Vol. 303. — P. 250-253.
98. Samie F.H., Berenfeld O., Anumonwo J. et al. Rectification of the background potassium current: a determinant of rotor dynamics in ventricular fibrillation // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. —
P. 1216-1223.
99. Sanguinetti M.C., Jiang C., Curran M.E. et al. A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel// Cell. — 1995. — Vol. 81. — P. 299-307.
100. Satin J., Kyle J. W., Chen M. et al. A mutant of TTX-resistant cardiac sodium channels with TTX-sensitive properties // Science. — 1992. — Vol. 256. —
P. 1202-1205.
101. Schwartz P.J., Priori S.G., Spazzolini C. et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QTsyndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 89-95.
102. Smith P.L., Baukrowitz T., Yellen G. The inward rectification mechanism of the HERG cardiac potassium channel // Nature. — 1996. — Vol. 379. —
P. 833-836.
103. Snyders D.J., Chaudhary A. High affinity open channel block by dofetilide of HERG expressed in a human cell line // Mol.Pharmacol. — 1996. —
Vol. 49. — P. 949-955.
104. Soejima M., Noma A. Mode of regulation of the ACh-sensitive K+ -channel by the muscarinic receptor
in rabbit atrial cells // Pflugers Arch. — 1984. —
Vol. 400. — P. 424-431.
105. Spector P.S., Curran M.E., Zou A. et al. Fast inactivation causes rectification of the IKr channel //
J. Gen. Physiol. — 1996. — Vol. 107. — P. 611-619.
106. Splawski I., Shen J., Timothy K.W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 // Circulation. —
2000. — Vol. 102. — P. 1178-1185.
107. Tan H.L., Kupershmidt S., Zhang R. et al. A calcium sensor in the sodium channel modulates cardiac excitability//Nature. — 2002. — Vol. 415. — P. 442-447.
108. Tempel B.L., Jan Y.N., Jan L.Y. Cloning of a probable potassium channel gene from mouse brain // Nature. — 1988. — Vol. 332. — P. 837-839.
109. Trautwein W., Dudel J. Zum mechanismus der membranwirkung des acetylcholin an der herzmuskelfaser// Pflugers Arch. — 1958. — Vol. 266. — P. 324-334.
110. Trimmer J.S. Regulation of ion channel expression by cytoplasmic subunits // Curr Opin Neurobiol. — 1998. — Vol. 8. — P. 370-374.
111. Trudeau M.C., Warmke J.W., Ganetzky B. et al. HERG, a human inward rectifier in the voltage-gated potassium channel family // Science. — 1995. —
Vol. 269. — P. 92-95.
112. Wang Z., Zhang X., Fedida D. Regulation of transient Na+ conductance by intra- and extracellular K+
in the human delayed rectifier K+ channel Kv1.5 //
J. Physiol. — 2000. — Vol. 523. — P. 575-591.
113. Warmke J.W., Ganetzky B. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila
and mammals // Proc Natl Acad Sci uSa. — 1994. —
Vol. 91. — P. 3438-3442.
114. Welch W.J., Brown C.R. Influence of molecular and chemical chaperones on protein folding // Cell Stress Chaperones. — 1996. — Vol. 1. — P. 109-115.
115. Wingo T.L., Shah V.N., Anderson M.E. et al. An EF-hand in the sodium channel couples intracellular calcium to cardiac excitability// Nat. Struct. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 11. — P. 219-225.
116. Wolfe J.T., Wang H., Perez-Reyes E. et al. Stimulation of recombinant Cav3.2, T-type, Ca2+ channel currents by CaMKIIgammaC // J Physiol. — 2002. — Vol. 538. — P. 343-355.
117. Wollnik B., Schroeder B.C., Kubisch C. et al. Pathophysiological mechanisms of dominant
and recessive KVLQT1 K+ channel mutations found
in inherited cardiac arrhythmias // Hum Mol Genet. — 122.
1997. — Vol. 6. — P. 1943-1949.
118. Yellen G., Jurman M.E., Abramson T. et al. Mutations affecting internal TEA blockade identify the probable pore-forming region of a K+ channel // Science. —
1991. — Vol. 251. — P. 939-942. 123.
119. Zaritsky J.J., Redell J.B., Tempel B.L. et al. The consequences of disrupting cardiac inwardly rectifying K+ current (IK1) as revealed by the targeted deletion of the murine Kir2.1 and Kir2.2 genes // J. Physiol. —
2001. — Vol. 533. — P. 697-710. 124.
120. Zerangue N., Schwappach B., Jan Y.N. et al. A new ER trafficking signal regulates the subunit stoichiometry of plasma membrane KATP channels // Neuron. —
1999. — Vol. 22. — P. 537-548.
121. Zhang Z., Xu Y., Song H. et al. Functional Roles of Cav1.3 125.
(alpha1D) calcium channel in sinoatrial nodes: insight
gained using gene-targeted null mutant mice // Circ.
Res. — 2002. — Vol. 90. — P. 981-987.
Zhou Z., Gong Q., Epstein M.L. et al. HERG channel dysfunction in human long QT syndrome. Intracellular transport and functional defects // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. —
P. 21061-21066.
Zhou Z., Gong Q., January C.T. Correction of defective protein trafficking of a mutant HERG potassium channel in human long QT syndrome. Pharmacological and temperature effects // J. Biol. Chem. — 1999. —
Vol. 274. — P. 31123-31126.
Zimmer T., Biskup C., Bollensdorff C. et al. The beta1 subunit but not the beta2 subunit colocalizes with the human heart Na+ channel (hH1) already within the endoplasmic reticulum // J. Membr. Biol. — 2002. — Vol. 186. — P. 13-21.
Zuhlke R.D., Pitt G.S., Deisseroth K. et al. Calmodulin supports both inactivation and facilitation of L-type calcium channels // Nature. — 1999. — Vol. 399. —
P. 159-162.
