CC BY
58
A. Jonzon, T. Riesenfeld // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 3. -P. 442-449.
21. Molecular basis of cardiovascular disease. A companion to Brawn-wald’s heart disease / Ed. K. R. Chien. - USA: Saunders, 2004.
22. Morgagni, G. B. De sedibus, et causis morborum per anatomen indagatis libri quinque. 2 volumes. In 1 / G. B. Morgagni // Venetis, typ. Remondiniana, 1761.
23. Morquio, L. Sur une maladie infantile et familiale caracterisee par des modifications permanentes du pouls, des attaques syn-copales et epileptiforms et la mort subite / L. Morquio // Arch. Med. Enfants. - 1901. - Vol. 4. - P. 467-475.
24. Osier, W. On the so-called Stokes-Adams disease / W. Osier // Lancet II. - 1903. - P. 16-524.
25. Priori, S. G. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: a prospective evaluation of 52 families / S. G. Priori, C. Napolitano, M. Gaspa-rini et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2509-2515.
26. Probst, V. Haploinsufficiency in combination with aging causes SCN5A-linked hereditary Lenegre disease / V. Probst, F. Kyndt,
F. Potet et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 4. -P. 643-652.
27. Royer, A. Mouse model of SCN5A-linked hereditary Lenegre’s disease: age-related conduction slowing and myocardial fihio-sis / A. Royer, T. A. Van Veen, S. Le Bouter et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 14. - P. 1738-1746.
28. Schott, J. J. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A / J. J. Schott, C. Alshinawi, F. Kyndt et al. // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 23. - P. 20-21.
© О. Л. БОКЕРИЯ, Л. А. ГЛУШКО, 2010 УДК 616.124-008.318
СИНДРОМ АНДЕРСЕНА-ТОВИЛА
О. Л. Бокерия*, Л. А. Глушко
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.
РАМН, Москва
Синдром Андерсена—Товила (САТ) проявляется комплексом нарушений, плейо-тропных по природе, с многочисленными клиническими экстракардиальными проявлениями. Как и при других синдромах удлиненного интервала Q—T (СУИQT), САТ сопровождается нарушением желудочковой реполяризации, однако уникальный клинический фенотип отличает его от традиционных форм СУИQT. Степень удлинения интервала Q—T в каждом нарушении непосредственно связана с вкладом поврежденного ионного канала в различные фазы кардиального потенциала действия (ПД).
В 1971 г. Е. Андерсен сообщил о наблюдаемых им пациентах с периодическими параличами скелетной мускулатуры, желудочковой эктопией и дисморфологическими особенностями. Данная триада клинических проявлений в дальнейшем
* Адрес для переписки: e-mail: [email protected]
29. Shimizu, W. Effect of sodium channel blockers on ST segment, QRS duration, and corrected Q—T interval in patients with Brugada syndrome / W. Shimizu, C. Antzelevitch, K. Suyama et al. // Cardiovasc. Electrophysiol. - 2000. - Vol. 11. -P. 1320-1329.
30. Smits, J. P. Genotype-phenotype relationship in Brugada syndrome: electrocardiographic features differentiate SCN5A-related patients from non-SCN5A-related patients / J. P. Smits, L. Eckardt, V. Probst et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2002. -Vol. 40. - P. 350-356.
31. Stephan, E. Hereditary bundle branch system defect: survey of a family with four affected generations / E. Stephan // Amer. Heart J. - 1978. - Vol. 95. - P. 89-95.
32. Tan, H. L. A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease / H. L. Tan, M. T. Bink-Boelkens, C. R. Bezzina et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409. -P. 1043-1047.
33. Van den Heuvel, G. C. J. Die ziekte van Stokes-Adams en een geval van aangeborne hart blok / G. C. J. Van den Heuvel. -Groningen, 1908.
34. Viswanathan, P. C. A common SCN5A polymorphism modulates the biophysical effects of an SCN5A mutation / P. C. Vis-wanathan, D. W. Benson, J. R. Balser // Clin. Invest. - 2003. -Vol. 111, № 3. - P. 341-346.
35. Wang, D. W. Clinical, genetic, and biophysical characterization of SCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block / D. W. Wang, P. C. Viswanathan, J. R. Balser et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 341-346.
Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия)
стала называться синдромом Андерсена [2]. Удлинение интервала 0—Т было включено как важное кардиальное проявление в последующих больших исследованиях этой патологии [13]. В связи с этим синдром был переименован в синдром Андерсе-на—Товила с учетом исключительного вклада невропатолога доктора Рэби Товила в исследовании данной патологии.
Особенности электрофизиологии сердечной мышцы
Клеточные мембраны кардиомиоцитов, так же как и клеточные мембраны других возбудимых тканей, имеют свой электрический заряд. При этом существуют различия в величине электрического заряда наружной и внутренней стороны клеточной мембраны, которая и формирует мембранный потенциал. Это связано с тем, что клеточная
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
мембрана, разделяющая внутри- и внеклеточное пространства, обладает избирательной проницаемостью для различных ионов, прежде всего ионов №+, К+ и Са2+. В спокойном (невозбужденном) состоянии электрический заряд внутренней стороны мембраны кардиомиоцитов (проводящих и сократительных) является отрицательным по отношению к наружной поверхности клеточной мембраны, то есть мембрана кардиомиоцитов находится в поляризованном состоянии. Это обусловлено тем, что в состоянии покоя клеточная мембрана непроницаема для ионов №+ и частично проницаема для ионов К+, поэтому благодаря процессу диффузии ионы К+ покидают кардиоми-оцит и создают положительный заряд на внешней поверхности мембраны кардиомиоцита. Внутренняя поверхность мембраны при этом приобретает отрицательный заряд, величина которого равна -90 мВ. Эта величина называется потенциалом покоя, или диастолическим потенциалом.
Возбуждение клетки нервным импульсом изменяет проницаемость клеточной мембраны для ионов №+, К+ и Са2+, перемещение которых во внутри- или внеклеточное пространство формирует потенциал действия. (Движение ионов через клеточную мембрану происходит по специальным трансмембранным каналам. Они открываются под воздействием возбуждающего сигнала в разные фазы потенциала действия, поэтому каналы для ионов №+, К+ и Са2+ называют потенциалзависимыми). На первом этапе возбуждения клеточной мембраны значительно возрастает ее проницаемость для ионов №+, которые поступают в клетку через быстрые потенциалзависимые трансмембранные натриевые каналы. В результате заряд наружной поверхности мембраны изменяется на отрицательный, а внутренняя поверхность получает положительный заряд, величина которого достигает +20...30 мВ. Другими словами, в результате входа ионов №+ через быстрые потенциалзависимые ионные натриевые каналы в клетку заряд внутренней стороны клеточной мембраны меняется на противоположный, то есть происходит ее деполяризация. Если зарегистрировать потенциал действия на экране осциллографа или графически на бумаге, то в момент входа ионов №+ в клетку будет отмечаться быстро нарастающий сдвиг заряда в положительном направлении, а фаза нарастания потенциала действия называется фазой деполяризации, или фазой 0 потенциала действия (рис. 1).
В тот момент, когда заряд внутренней стороны мембраны достигает значения +20...30 мВ, то есть в период, когда заряд мембраны достигает своего максимального значения, трансмембранные потенциалзависимые ионные натриевые каналы закрываются и начинает формироваться более дли-
тельный период потенциала действия — период реполяризации, или период восстановления потенциала покоя.
Периодреполяризации включает три фазы.
Первая фаза — фаза начальной (ранней), или быстрой, реполяризации на графике, отражающем потенциал действия, представлена коротким участком кривой, направленным круто вниз (см. рис. 1). Эта фаза обусловлена входом в клетку через трансмембранные хлорные каналы отрицательно заряженных ионов С1-, которые уменьшают положительный заряд внутренней поверхности клеточной мембраны. Определенную роль в формировании 1-й фазы играет трансмембранный ток ионов К+.
Вторая фаза — фаза медленной реполяризации, или фаза плато потенциала действия, характеризуется относительно медленным протеканием процесса восстановления отрицательного заряда внутренней поверхности клеточной мембраны в среднем от 0 до -10 мВ (см. рис. 1). Образование плато потенциала действия обусловлено в основном входом в клетку через медленные потенциалзависимые трансмембранные кальциевые каналы ионов Са2+, но одновременно с этим, особенно в конце 2-й фазы, начинается процесс выхода из клетки положительно заряженных ионов К+, что объясняет поддержание заряда мембраны на прежнем уровне.
Третья фаза — конечная фаза реполяризации, которая на графике, отражающем потенциал действия, представляет собой достаточно продолжительный отрезок кривой, направленный резко вниз, и свидетельствует о быстром нарастании отрицательного заряда внутренней поверхности клеточной мембраны. Эта фаза реполяризации характеризуется прекращением входа в клетку ионов Са2+ и нарастающим выходом ионов К+ из клетки.
Таким образом, потенциал действия сердечной клетки включает в себя фазы, которые можно обозначить следующим образом: 0 — фаза деполяризации; 1 — фаза ранней быстрой реполяризации; 2 — фаза медленной реполяризации или плато; 3 — конечная фаза реполяризации; 4 — фаза потенциала покоя.
В конце этой фазы реполяризации восстанавливается исходный потенциал покоя, или диастолический потенциал, характеризующийся положительным зарядом внешней и отрицательным зарядом внутренней поверхностей клеточной мембраны (см. рис. 1).
Во время потенциала покоя отрицательный заряд внутренней стороны клеточной мембраны поддерживается не только движением ионов К+, но и работой трансмембранного ионного №+/К+-насоса и №+/Са2+-обменника.
А
см
со
а
г^-
1 см 1 см 1 см 1 со
сг 00 см CJ со см CJ ■St см CJ
а ["~
см
сг
г^-
см
см
сг
г^-
см
сг
г^-
ю
см
сг
Время, мс
Рис. 1. Электрофизиологические процессы систолы желудочков
В таблице 1 приведены обобщенные данные, характеризующие функциональную роль основных трансмембранных ионных каналов, принимающих участие в формировании потенциала действия сердечной мышцы.
Характеристика основных ионных каналов
Рис. 2. Цитогенетическое расположение гена KCNJ2
В таблице 2 представлены электрофизиологические процессы систолы желудочков.
Причина кардиальных нарушений при САТ или LQT7 оставалась неясной до тех пор, пока не была выявлена мутация в гене KCNJ2 К+-канала, идентифицированная в дальнейшем как причина САТ [10]. Ген KCNJ2 кодирует белок Kir 2.1 (рис. 2). Этот белок формирует входящий калиевый канал (1ток К1), который необходим для завершения реполяризации ПД и поддержания потенциала покоя. Удлинение 3-й фазы реполяризации приводит к умеренному удлинению Q—T. В свою очередь, удлинение ПД индуцирует кальциевую перегрузку, активирует входящий натрий-кальциевый
Таблица 1
Ток Канал Функциональная роль
ІК1 К+-канал (калиевый канал аномального выпрямления, направленный внутрь) Поддерживает высокую проницаемость для К+ во время фазы 4. Его ослабление способствует диастолической деполяризации
Ik К+-канал (задержанного выпрямления) Вызывает фазу 3 потенциала действия. Может активироваться при увеличении внутриклеточного содержания ионов Са2+
^Kto К+-канал (быстро активируемый калиевый канал) Способствует возникновению фазы 1 потенциала действия
^катф К+-канал (АТФ-чувствительный) Увеличивает проницаемость для ионов К+ при низкой концентрации АТФ
ІКАЦХ К+-канал (активируемый ацетилхолином) Обусловливает эффект стимуляции блуждающего нерва. Уменьшает диастолическую деполяризацию. Вызывает гиперполяризацию мембраны во время потенциала покоя
INa №+-канал (быстрый) Обусловливает развитие фазы 0 потенциала действия. Его инактивация может способствовать возникновению фазы 1 потенциала действия
If ISNa ISK Смешанный канал, через который осуществляется два ионных тока №+- ток (направленный внутрь) К+-ток (направленный наружу) Принимает участие в формировании пейсмейкерного потенциала
ICa Са2+-канал (медленный канал Ь-типа) Преимущественно отвечает за фазу 2 потенциала действия
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
Фрагмент
ЭКГ
Таблица 2
Электрофизиологические процессы систолы желудочков
Электрические процессы в пределах 0—Т
Биохимическая реализация электрических процессов в пределах 0—Т
Механическая реализация электробиохимических процессов в пределах 0—Т (указаны значения АД здорового взрослого человека)
Зубец Q Прохождение импульса по
межжелудочковой перегородке
Восходящее колено комплекса ОЯБ №) Распространение импульса по миокарду желудочков, быстрая деполяризация кардиомиоцитов желудочков, развитие пика потенциала действия (фаза 0) Активация входящего натриевого тока (1№), закрытие калиевых каналов ^Кр IKs, 1К1) (Фаза 0) Фаза асинхронного сокращения миокарда желудочков, при котором сокращаются отдельные кардиомиоциты без изменения формы желудочков
Вершина зубца Я Начало синхронного изоволюмет-рического сокращения желудочков. Длина кардиомиоцитов остается прежней, увеличивается их напряжение. Закрытие митрального и трехстворчатого клапанов. Давление в левом желудочке возрастает до 80 мм рт. ст., в правом — до 20 мм рт. ст. Конец периода напряжения
Нисходящее колено комплекса ОЯБ (ЯБ) Охват возбуждением кардиомиоцитов желудочков, фаза начальной реполяризации (фаза 1) Кратковременный выходящий калиевый ток (1ко) (фаза 1) Открытие аортального клапана и клапана легочной артерии — начало фазы быстрого изгнания
Сегмент БТ Полный охват возбуждением кардиомиоцитов желудочков, отсутствие разности потенциалов миокарда желудочков, проявляющееся на ЭКГ изолинией, фазой плато реполяризации (фаза 2) Баланс входящего медленного кальциевого тока (/Са-1) и выходящих медленного (/к) и быстрого (/к) калиевых токов (фаза 2) Продолжение повышения давления в ЛЖ и повышения давления в аорте до 120 мм рт. ст., конец фазы быстрого изгнания, начало фазы медленного изгнания
Зубец Т Конечная реполяризация желудочков (фаза 3) Инактивация входящего кальциевого тока (/Са-1) и увеличение выходящего тока (7^, /кг, /к1) Снижение давления в аорте и ЛЖ, закрытие аортального клапана, конец фазы изгнания
Сегмент ТР Потенциал покоя (фаза 4) Калиевые каналы
(4г, /кр 40 остаются открытыми
обменный ток, что вызывает раннюю деполяризацию 3-й фазы и удлиняет следовую деполяризацию 4-й фазы, приводя к желудочковой тахикардии и трепетанию желудочков.
1де расположен ген КСЫЛ2? Данный ген расположен на длинном плече 17-й хромосомы между 23.1 и 24.2 позициями (основные аллели — с 68,165,675 по 68,176,184) (см. рис. 2).
Клинические проявления синдрома Андерсена-Товила
Клинические особенности САТ представляют спектр фенотипических проявлений, охватывающих в дополнение к черепно-лицевым и скелетным аномалиям опорно-двигательную и сердечно-сосудистую системы (рис. 3). Главное препятствие в по-
становке клинического диагноза САТ — высокая степень фенотипической вариабельности и непене-трантности. Полная триада клинических особенностей (желудочковые аритмии, периодический паралич и дисморфологические особенности) присутствует у 58—78% пациентов с положительной мутацией [15], в то время как у 32—81% пациентов САТ проявляется двумя из трех возможных признаков. И наконец, непенетрантность синдрома встречается в 6—20% случаев у людей с наличием мутации в гене КСШ2 [1, 10, 15]. В своем исследовании G. Апёе1-йп§ег и соавт. обследовали большую семью с САТ, в которой наблюдались специфические для пола клинические проявления [1]. В этом семействе у женщин САТ проявлялся желудочковыми аритмиями, в то время как у мужчин возникал периодический
Рис. 3. Типичные дисморфологические проявления у человека с САТ: низкорасположенные уши, гипертело-ризм (широкое межзрачковое расстояние), микрогнатия (маленькая нижняя челюсть) (а, б) и клинодактилия пятого пальца (в)
•jD
Цл
гъ
Рис. 4. Родословные двух семей (а, б) с фенотипом САТ связаны с мутацией в гене КСШ2. Круги представляют женщин, квадраты — мужчин, в случае обследуемых участников они закрашены. Стрелки указывают пробандов, носители мутаций отмечены знаком плюс (+), в случае отсутствия носительства мутации — знаком минус (-). Умершие люди перечеркнуты линией
паралич. Ни у одного из 41 носителя мутации не возникало полной триады САТ.
Синдром Андерсена—Товила наследуется по ау-тосомно-доминантному типу (рис. 4). Данный синдром характеризуется спорадическим нарушением желудочковой реполяризации, проявляется умеренным удлинением интервала Q—Tc, но выраженным удлинением интервала Q—Uc. Описаны видимые волны U.
L. Zhang и соавт. недавно сообщили о различных электрокардиографических особенностях, характерных для САТ: это удлинение косонисходящей волны T, широкий интервал T—Uи высокая амплитуда широкой U-волны (рис. 5) [20].
Аритмии у пациентов с САТ включают в себя частую желудочковую экстрасистолию (ЖЭ), желудочковую бигеминию и полиморфную
Рис. 5. ЭКГ лиц с синдромом Андерсена—Товила:
а — ЭКГ отражает удлинение интервала О—Т; б — на данной ЭКГ зарегистрирована короткая пробежка нестабильной полиморфной ЖТ, сопровождающаяся бигеми-нией (чередование нормального комплекса ОЯБ с преждевременным желудочковым комплексом). Желудочковые аритмии доминировали над синусовым ритмом у этого пациента в течение дня; в — двунаправленная ЖТ, переходящая в короткую пробежку полиморфной ЖТ; г — зарегистрированная на ЭКГ волна и (указана стрелками)
І/ЦлХ'—* >уи|л1
в
а
б
в
г
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
желудочковую тахикардию (ЖТ) [15]. Как правило, ЖТ неустойчива и двунаправлена по природе с частотой сердечных сокращений 130—150 уд/мин. Степень желудочковой эктопии является весьма переменной среди лиц с САТ, но до 50% всех ударов могут быть желудочковыми по происхождению [20]. В то время как довольно часто у лиц с САТ возникает желудочковая тахикардия [4], переходы их в смертельные желудочковые аритмии происходят относительно редко [17]. Например, ЖТ типа «пируэт» была зарегистрирована только у 3 из 96 человек с положительной мутацией KCNJ2 [20].
Лечение частой желудочковой эктопической активности, характерной для САТ, трудно поддается медикаментозной терапии [4, 16]. К тому же многие пациенты с частой желудочковой эктопической активностью полностью бессимптомны, и медикаментозная терапия у большинства из них не проводится. Однако идентификация субпопуляции пациентов с САТ, входящих в группу риска жизнеугрожающих аритмий остается важной задачей [4, 16]. Ввиду отсутствия общепризнанных критериев, любого пациента с пробежками быстрой полиморфной ЖТ или такими симптомами, как обморок, нужно считать кандидатом на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора (ИКД).
Молекулярная основа
Входящий выпрямительный ток IK1 — главный определяющий фактор мембранного потенциала покоя в сердце, который участвует в терминальной фазе реполяризации потенциала действия [4]. Ток IK1 проводится по гомотетрамерным и/или гетеро-тетрамерным каналам, сформированным подсемействами белков Kir 2.x (Kir 2.1, Kir 2.2 и Kir 2.3). Исследования показали, что передача и экспрессия белка Kir 2.1 — самая распространенная субпопуляция в желудочковой ткани [18, 21]. Было обнаружено, что болезнь у человека вызывают мутации в KCNJ2 (но не гены, кодирующие Kir 2.2 и Kir 2.3), что подчеркивает главную роль Kir 2.1 как первичного компонента IK1
Заключение
Практически все мутации KCNJ2, описанные в настоящее время, вызывают доминирующую отрицательную супрессию функции канала Kir 2.1. Лишь небольшое число мутаций изменяют совокупность и движение, приводя к накоплению субъединиц в пределах эндоплазматического ретику-лума и аппарата Гольджи [3]. Большинство мутированных субъединиц собираются в субъединицы дикого типа и движутся соответственно на поверхность клетки, но они оказываются не в состоянии нормально функционировать. Механизм, лежащий в основе этой патологической функции, является
Рис. 6. Эндоплазматическая доменная структура Kir 2.1, содержащего мутацию гена KCNJ2 при синдроме Андерсена—Товила (трехмерное изображение, построенное в CN3d)
измененной чувствительностью канала-мутанта к разграниченному мембраной вторичному мессенджеру фосфатидилинозитолу 4,5 - дифосфату (PIP2), основному активатору большинства входящих выпрямительных К+-каналов [6]. Почти половина всех известных мутаций KCNJ2 встречается в отрезках, ответственных за взаимодействие PIP2-канала, поддерживая теорию о том, что снижение взаимодействия с Р1Р2-каналом является важным аспектом в патогенезе САТ [5]. Недавно эффекты мутаций при САТ были изучены на атомарном уровне с помощью кристаллизации N- и C-конца эндоплазматических доменов Kir 2.1 (рис. 6, 7).
Рис. 7. Локализация мутаций при САТ на кристаллической структуре ЮгЪас 1.1.
Отрезки гена КСШ2 71, 95-98, 136, 144, 216, 218, 300, 302, 303 и 314-315, которые отождествляют с отрезками КйЪас 1.1 50, 74-77, 104, 112, 179, 181, 259, 261, 262 и 273-274 соответственно, показаны для четырех субъединиц (а) или для одной субъединицы (б). Идентичность отрезков для каждой из субъединиц отмечена красным цветом
В C-конце Арг-218 и Глу-303 заряжены таким образом, чтобы обеспечивать полярные взаимодействия с соседними отрезками Три-309 и Арг-312 [8, 9]. Мутации при САТ в Арг-218 и Глу-303 дестабилизируют эти взаимодействия и, вероятно, делают канал нечувствительным к активирующим эффектам PIP2. До настоящего времени не существует ясной взаимосвязи между фенотипом и генотипом при САТ. Ни одна мутация, описанная по настоящее время, не является наиболее вероятной при нестабильных желудочковых аритмиях.
Как сниженная функция канала Kir 2.1 приводит к желудочковой эктопической активности? Этот вопрос изучался группой исследователей во главе с J. A. Sanchez-Chapula в 2001 г. [11]. Избирательная блокада 41 в волокнах Пуркинье у кошек приводит к удлинению потенциала действия и увеличению частоты спонтанных потенциалов действия [7]. В исследовании, проведенном in vivo, генное моделирование мутации Kir 2.1 вызвало удлинение интервала Q—T у зараженных аденовирусом гвинейских свинок, так же как и удлинение спонтанного потенциала действия в изолированных желудочковых миоцитах [7]. Оба исследования подтверждают, что снижение 1К1 приводит к возникновению спонтанной желудочковой активности. Последствия, возникающие в клетке вследствие снижения 41, были изучены благодаря использованию кристаллов кварца. Снижение 41 первоначально вызывает умеренное удлинение терминальной части потенциала действия в кар-диомиоцитах [14]. Выраженное снижение 41 приводит к генерации спонтанных потенциалов действия. В свою очередь, удлинение ПД индуцирует кальциевую перегрузку, активирует входящий на-трий-кальциевый обменный ток [14, 15], что вызывает раннюю деполяризацию 3-й фазы и удлиняет следовую деполяризацию 4-й фазы, приводя к желудочковой тахикардии и трепетанию желудочков. Компьютерная симуляция снижения /К1 в виртуальной левожелудочковой ткани показывает увеличение продолжительности потенциала действия через желудочковую стенку без увеличения трансмуральной дисперсии реполяризации [14]. Таким образом, низкая частота ЖТ типа «пируэт» у пациентов с САТ может быть следствием недостаточности трансмуральной дисперсии реполяризации в восстановлении сниженного /К1 несмотря на то что продолжительность потенциала действия удлинена. Таким образом, исходя из данных этого наблюдения, пациенты с САТ могут быть особенно восприимчивыми изменению 41 (препаратам, блокирующим hERG-канал или снижающим концентрацию сывороточного К+).
Идентификация молекулярных основ САТ продвинула понимание фундаментальных биофизиче-
ских свойств канала Kir 2.1. Различие клеточного механизма этого нарушения обеспечило дополнительное понимание клинических проявлений САТ. Каналы Kir 2.1 обеспечивают ток реполяризации во время конечной фазы потенциала действия кар-диомиоцита. Сниженная функция канала Kir 2.1 вызывает умеренное удлинение продолжительности потенциала действия, обусловливая умеренное удлинение интервала Q—T, что приводит к возникновению жизнеугрожающих желудочковых аритмий.
В свете сказанного очевидно, что необходим поиск активатора каналов Kir 2.1, поскольку такое средство может оказаться эффективным в лечении САТ, что предотвратит возникновение внезапной сердечной смерти вследствие жизнеугрожающих аритмий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Andelfinger, G. KCNJ2 mutation results in Andersen syndrome with sex-specific cardiac and skeletal muscle phenotypes /
G. Andelfinger, A. R. Tapper, R. C. Welch et al. // Amer. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 71, № 3. - P. 663-668.
2. Andersen, E. D. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies. A new syndrome? / E. D. Andersen, P. A. Krasilnikoff, H. Overvad // Acta Paediatr. Scand. - 1971. - Vol. 60, № 5. - P. 559-564.
3. Bendahhou, S. Defective potassium channel Kir 2.l trafficking underlies Andersen-Tawil syndrome / S. Bendahhou, M. R. Donaldson, N. M. Plaster et al. // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278, № 51. - P. 51779-51785.
4. Chun, T. U. Polymorphic ventricular tachycardia and KCNJ2 mutations / T. U. Chun, M. R. Epstein, M. Dick II et al. // Heart Rhythm. - 2001. - Vol. 1, № 2. - P. 235-241.
5. Donaldson, M. R. P1P(2) binding residues of Kir 2.1 are common targets of mutations causing Andersen syndrome / M. R. Donaldson, J. L. Jensen, M. Tristani-Firouzi et al. // Neurology. -2003. - Vol. 60, № 11. - Vol. l811 —1816.
6. Lopes, C. M.. Alterations in conserved Kir chаnnel-PIP2 interactions undeflie channelopathies / C. M. Lopes, H. Zhang, T. Ro-hacs et al. // Neuron. - 2002. - Vol. 34, № 6. - P. 933-944.
7. Miake, I. Biological pacemaker created by gene transfer / I. Miake, E. Marban, H. B. Nuss // Nature. - 2002. - Vol. 419, № 6903. - P. 132-133.
8. Pegan, S. Andersen’s syndrome mutation effects on the structure and assembly of the cytoplasmic domains of Kir 2.l / S. Pegan, C. Arrabit, P. A. Slensinger, S. Choe // Biochemistry. -2006. - Vol. 45, № 28. - P. 8599-8606.
9. Pegan, S. Cytoplasmic domain structures of Kir 2.1 and Kir 3.1 show sites for modulating gating and rectification / S. Pegan, C. Arrabit, W. Zhou et al. // Nat. Neurosci. - 2005, № 3. - P. 279-287.
10. Plaster, N. M. Mutations in Kir 2.l cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome / N. M. Plaster, R. Tawil, M. Tristani-Firouzi et al. // Cell. -2001. - Vol. 105, № 4. - P. 511-519.
11. Sanchez-Chapula, J. A. Blockade of currents by the antimalarial drug chloroquine in feline ventricular myocytes / J. A. Sanchez-Chapula, E. Salinax-Stefanon, J. Torres-Jacome et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - Vol. 297, № 1. - P. 437-445.
12. Sanginetti, M. C. Delayed and inward rectifier potassiuni channels / M. C. Sanginetti, M. Tristani-Firouzi // Cardiac Electrophysiology From Cell to Bedside: Ed. D. P. Zipes [alife ], 3rd ed. - Philadelphia, PA: W. B. Saunders Co., 2000.
13. Sansone, V. Andersen’s syndrome: a distinct periodic paralysis / V. Sansone, R. C. Griggs, G. Meola et al. // Ann. Neurol. -1997. - Vol. 42. - P. 305-312.
14. Secmann, G. Modeling of IK1 mutations in human left ventricular myocytes and tissue / G. Secmann, F. B. Sachse, D. L. Weiss et al. // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. -Vol. 292, № 1. - P. H549-H559.
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2010
15. Tristani-Firouzi, M.Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) / M. Tristani-Firouzi, J. L. Jensen, M. R. Donaldson et al. // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, № 3. - P. 381-388.
16. Tristani-Firouzi, M. Polymorphic ventricular tachycardia associated with mutations in KCNJ2 / M. Tristani-Firouzi // Heart Rhythm. - 2004. - Vol. l, № 2. - P. 242-243.
17. Venance, S. I. The primary periodic paralyses: Diagnosis, pathogenesis and treatment / S. I. Venance, S. C. Cannon, D. Fialho et al. // Brain. - 2006. - Vol. l29 (Pt. I). - P. 8-17.
18. Wang, Z. Differential distribution of inward rectifier potassium channel transcripts in human atrium versus ventricle / Z. Wang, I. Yue, M. White et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98, № 22. - P. 2422-2428.
19. Yoon, G. Andersen-Tawil syndrome: prospective cohort analysis and expansion of the phenotype / G. Yoon, S. Oberoi, M. Tris-lani-Firouzi et al. // Amer. J. Med. Genet. A. - 2006. -Vol. 140, № 4. - P. 312-321.
20. Zhang, L. Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations: characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype / L. Zhang, D. W Benson, M. Tristani-Firouzi et al. // Circulation. - 2005. -Vol. 111, № 21. - P. 2720-2726.
21. Zibel, C. Molecular dissection of the inward rectifier potassium current (IK1) in rabbit cardiomyocytes: Evidence for heteromeric coassembly of Kir 2.1 and Kir 2.2 / C. Zibel,
H. C. Cho, T. T. Nguyen et al. // J. Physiol. - 2003. - Vol. 550 (Pt. 2). - P. 365-372.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2010 УДК 615.84:616.12-036.886
ИНВАЗИВНОЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: РОЛЬ В ПРОГНОЗЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
Л. А Бокерия*, О. Л. Бокерия, А Х. Меликулов, Т. Г. Ле
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва
Использование внутрисердечных катетеров (рис. 1) для оценки риска возникновения жизнеугрожающих аритмий насчитывает около 40 лет. В 1972 г. Н. Wellens и соавт. открыли, что желудочковая тахикардия (ЖТ) у больных с предшествующим острым инфарктом миокарда (ОИМ) может быть индуцирована программированной стимуляцией желудочков (ПСЖ) [42]. Это вызвало большой интерес к использованию данной методики. В 1980-х годах многие кардиологи отмечали ПСЖ как самый точный метод определения у пациентов риска возникновения внезапной сердечной смерти (ВСС). Считалось, что под-
бор антиаритмической терапии, основанный на подавлении индуцируемости ЖТ в лабораторных условиях, представлял научный подход к лечению жизнеугрожающих аритмий.
Последующие крупные электрофизиологичес-кие исследования (ЭФИ) привели к заключению об ограниченных возможностях использования инвазивного ЭФИ, однако во многих ситуациях оно все еще широко применяется для стратификации риска. В данной статье наиболее широко освещается роль ПСЖ в определении риска ВСС у пациентов с предшествующим ОИМ, а также представлена информация относительно исполь-
Рис. 1. Внутрисердечные катетеры-электроды, используемые при электрофизиологическом исследовании
* Адрес для переписки: e-mail: [email protected]
