ИНВАЗИВНЫЕ МИКОЗЫ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ (АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГИСТРОВ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.24412/1999-6780-2024-1-3-21 УДК: 616-002.828

Для цитирования: Хостелиди С.Н., Козлова О.П., Шадривова О.В., Шагдилеева Е.В., Борзова Ю.В., Смирнов С.А., Сатурнов А.В., Успенская О.С., Рысев А.В., Пичугина Г.А., Гусев Д.А., Завражнов А.А., Колбин А.С., Руслякова И.А., РубинчикВ. Е., СобольМ.М., Танилова Л.И., Журавель С.В., Авдеенко Ю.Л., Шурпицкая О.А, Гордеева С.А., Богомолова Т.С, Оганесян Э.Г., Игнатьева С.М., Тараскина Е.А., Васильева Н.В. Инвазивные микозы в отделениях реанимации и интенсивной терапии (анализ данных регистров и обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2024; 26 (1): 3-21. DOI:10.24412/1999-6780-2024-1-3-21

For citation: Khostelidi S.N., Kozlova O.P., Shadrivova O.V., Shagdileeva E.V., Borzova Yu.V., Smirnov S.A. , Saturnov A.V., Uspenskaya O.S., Rysev A.V., Pichugina G.A, Gusev D.A., Zavrazhnov A.A., Kolbin A.S., Ruslyakova I.A., Rubinchik V.E., Sobol M.M., Tanilova L.I., Zhuravel S.V., Avdeenko Yu.L., Shurpitskaya O.A., Gordeeva S.A., Bogomolova T.S., Oganesyan E.G., Ignatieva S.M., Taraskina E.A., Vasilyeva N.V. Invasive mycoses in intensive care units (analysis of registry data and literature review). Problems in Medical Mycology. 2024; 26 (1): 3-21. (In Russ). D01:10.24412/1999-6780-2024-1-3-21

ИНВАЗИВНЫЕ МИКОЗЫ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ (АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГИСТРОВ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

'Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; кафедра медицинской микробиологии), Санкт-Петербург; Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург; 3НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург; 4Кпиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина, Санкт-Петербург; 5Городская Мариинская больница, Санкт-Петербург; 6Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (кафедра клинической фармакологии); 7Детская городская больница №1, Санкт-Петербург; Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова, Санкт-Петербург; 9Областной онкологический диспансер, Иркутск; ^Межрегиональный клинико-диагностический центр, Казань; "НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва, Россия

Инвазивные микозы являются актуальной проблемой у пациентов в критическом состоянии. Наиболее часто у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии развивается инвазивный кандидоз, но в последние годы выявляют и других возбудителей инвазивных микозов -Aspergillus spp., Mucorales spp., Fusarium spp. и т.д. Своевременно выполненные диагностические тесты необходимы для назначения адекватной антимикотической терапии. Тактика ведения пациентов в отделениях реанимации предусматривает назначение антимикотических препаратов для профилактики, эмпирической и этиотропной терапии. Правильный выбор стратегии ведения пациентов, основанный на выявлении факторов риска инвазив-ных микозов, наличии сопутствующих заболеваний, оценке тяжести клинической симптоматики, приводит к снижению частоты развития микотических осложнений без дополнительного риска культивирования резистентных штаммов микромицетов в условиях интенсивной терапии.

Ключевые слова: инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез, мукормикоз, фузариоз, отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), профилактика, противогрибковые препараты, эмпирическая терапия

Хостелиди С.Н. (доцент)*, Козлова О.П. (доцент), Шадривова О.В. (доцент), 1 Шагдилеева Е.В. (доцент), борзова Ю.В. (зав. клиникой), 2Смирнов С.А. (зав. отд.), 2Сатурнов A.B. (зав. отд.), 2Успенская О.С. (зав. отд.), 3Рысев A.B. (зам. главного врача), 3Пичугина Г.А. (зав. отд.),4Гусев Д.А. (гл. врач), 5Завражнов A.A. (зав. отд.), б,7Колбин A.C. (зав. кафедрой, зав. отд.), 1 Руслякова И.А. (зав. отд.), 8Рубинчик В.Е. (зав. отд.), 9Соболь М.М. (зав. отд.),10Танилова Л.И. (зав. отд.),11 Журавель C.B. (зав. отд.), Авдеенко Ю.Л. (с.н.с.), Шурпицкая O.A. (зав. лаб.), 4Гордеева С.А. (зав. лаб.), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 'Оганесян Э.Г. (ассистент кафедры), Игнатьева С.М. (в.н.с.), Мараскина Е.А. (зав. лаб.), 'Васильева Н.В. (директор института, зав. кафедрой)

* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, e-mail: sofianic@mail.ru

INVASIVE MYCOSES IN INTENSIVE CARE UNITS (ANALYSIS OF REGISTRY DATA AND LITERATURE REVIEW)

^hostelidi S.N. (associate professor), 'Kozlova O.P. (associate professor), 'Shadrivova O.V. (associate professor), ^hagdileeva E.V. (associate professor), ^orzova Yu.V. (head of the clinic), 2Smirnov S.A. (head of the clinical department), 2Saturnov A.V. (head of the clinical department), 2Uspenskaya O.S. (head of the clinical department), 3Rysev A.V. (deputy chief physician), 3Pichugina G.A. (head of the clinical department), 4Gusev D.A. (chief physician), 5Zavrazhnov A.A. (head of the clinical department), 6/7Kolbin A.S. (head of department, head of the clinical department), 'Ruslyakova I.A. (head of the clinical department), 8Rubinchik V.E. (head of the clinical department), 9Sobol M.M. (head of the clinical department), 10Tanilova L.I. (head of the clinical department), "Zhuravel S.V. (head of the clinical department), ^vdeenko Yu.L. (senior scientific researcher), ^hurpitskaya O.A. (head of the laboratory), 4Gordeeva S.A. (head of the laboratory), ^ogomolova T.S. (head of the laboratory), Юдапезуап E.G. (assistant of the department), ^gnatieva S.M. (leading scientific researcher ^araskina E.A. (head of the laboratory), ^asilyeva N.V. (director of the Institute, head of the department)

1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology; Department of Medical Microbiology), St. Petersburg; Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg; 3I.I. Dzhanelidze Institute of Emergency Medicine, St. Petersburg; 4 S.P. Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital, St. Petersburg; 5City Mariinsky Hospital, St. Petersburg; 6The first St. Petersburg State Medical University named after Academician I.P. Pavlov (Department of Clinical Pharmacology); 'Children City Hospital №1, St. Petersburg; 8V. A. Almazov International Medical Research Center, St. Petersburg; 9Regional Oncological Dispensary, Irkutsk; 10Regional Clinical Diagnostic Center, Kazan; "N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine, Moscow, Russia

Invasive mycoses are an urgent problem in critically ill patients. Invasive candidiasis develops most often in patients in intensive care units, but in recent years other pathogens of invasive mycoses have been identified — Aspergillus spp., Mucorales spp., Fusarium spp., etc. Timely diagnostic tests are necessary for the

appointment of adequate antimycotic therapy. The tactics of patient management in intensive care units provides for the appointment of antimycotic drugs for prevention, empirical and etiotropic therapy. The correct choice of a patient management strategy based on the identification of risk factors for invasive mycoses, the presence of concomitant diseases, and an assessment of the severity of clinical symptoms leads to a decrease in the incidence of mycotic complications without additional risk of cultivating resistant strains of micromycetes in intensive care.

Key words: invasive candidiasis, invasive aspergillosis, mucormycosis, fusarium, intensive care unit (ICU), prevention, antifungal drugs, empirical therapy

ВВЕДЕНИЕ

В последние два десятилетия достижения в современной медицине, особенно в интенсивной терапии, способствовали не только возрастанию продолжительности жизни пациентов, но и увеличению числа иммунокомпрометированных больных. Использование новых технологий, хирургические манипуляции, нарушение естественных барьеров, многочисленные инвазивные процедуры и длительное лечение антибиотиками широкого спектра действия приводят к развитию инфекционных грибковых осложнений в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. Ведущей грибковой инфекцией в условиях ОРИТ является инвазив-ный кандидоз. В 2007 г. результаты исследования EPIC II, включающего отделения интенсивной терапии 265 стран, показали, что 19% возбудителей сепсиса - это микромицеты [2]. Преимущественно выделяли Candida spp. и Aspergillus spp. Инвазивные микозы ассоциировались с высокой смертностью, увеличением длительности и стоимости лечения [35].

Candida spp. являются третьей по значимости причиной сепсиса в отделениях интенсивной терапии. Инвазивный кандидоз (ИК) составляет до 90% инвазивных микозов в ОРИТ [6]. По данным исследований, кумулятивная частота эпизодов ИК составляет 7,07 на 1000 госпитализаций в ОРИТ [2, 7]. Термин ИК включает в себя кандидемию, острый и хронический диссеминированный кандидоз, перитониты и другие инвазивные инфекции, вызванные грибами рода Candida [8]. Отметим, что спектр возбудителей инвазивного кандидоза изменился за последние десятилетия во всем мире. Частота инфекций, вызванных Candida albicans, снизилась при относительном росте числа инфекций, связанных с не-albicans видами, что обусловлено, в том числе, быстрым распространением Candida auris [1, 9]. Вместе с тем общая смертность при ИК в ОРИТ достигает 40-47% [1, 8, 9]. Несмотря на то, что атрибутивную летальность трудно установить, кандидемия была идентифицирована как независимый предиктор смертности у пациентов в критическом состоянии

[10]. При этом в многочисленных исследованиях показано, что отсутствие антимикотической профилактики и эмпирической терапии связаны с высоким риском смертности [11, 12].

Инвазивный аспергиллез (ИА) - оппортунистическая инфекция, которая возникает в основном у пациентов с длительными периодами нейтропении, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэ-тических стволовых клеток (ТКСК) или трансплантацию солидных органов, а также у лиц с первичными иммунодефицитами [2]. В последние годы ИА все чаще развивается у пациентов без классических факторов риска с такими фоновыми заболеваниями, как хроническая обструктивная болезнь легких и другие хронические заболевания дыхательной системы; аутоиммунной патологией; декомпенсиро-ванным циррозом печени или острой печеночной недостаточностью, солидными новообразованиями, хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом, тяжелыми формами гриппа и COVID-19; реже - без каких-либо факторов риска, кроме длительного пребывания в ОРИТ [13]. Частота ИА в ОРИТ, по опубликованным данным, колеблется от 0,3% до 6,9% в зависимости от специфики отделения, с общей смертностью 60-90% [2, 14].

Наряду с ростом частоты встречаемости ИК и ИА в ОРИТ, все чаще появляются публикации об инвазивных микозах другой этиологии. Преимущественно это редкие дрожжеподобные возбудители и нитчатые микромицеты, такие как Mucorales spp., Fusarium spp. и т.д. [15-17].

В связи с этим целью данного обзора стал эпидемиологический анализ основных инвазивных микозов, наблюдаемых в ОРИТ. Особое внимание уделено стратегиям применения антифунгальных препаратов с учетом высокого риска летального исхода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России созданы регистры больных инвазивными микозами [18, 19], в том числе инвазивным кандидозом, инвазивным аспер-гиллезом и редкими инвазивными микозами. Регистры включают в себя более 150 различных показателей, которые учитывают при наблюдении за пациентами, такие как: информация об истории развития заболевания, анамнез жизни больных, наличие и отсутствие возможных факторов риска для развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ), результаты инструментального и лабораторного обследования, а также данные о проводимой антимикотической терапии, хирургическом лечении и выживаемости. Регистры ИГИ одобрены локальным этическим комитетом.

За период наблюдения с 1998 г. по 2023 г. в регистры включили более 2000 пациентов. Для постановки диагноза инвазивных микозов использовали критерии EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer Mycoses Study Group criteria), (2019, 2020 гг.) [20-22]. Для определения чувствительности патогенов к противогрибковым лекарственным средствам использовали методы микроразведений и диско-диффузионный. К редким инвазивным микозам относили мукормикоз, фузари-оз, трихоспороноз и другие инвазивные микозы, развивающиеся реже, чем в 1 случай на 1000000 населения в год [23].

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Инвазивный кандидоз у больных в ОРИТ в

РФ.

В регистр больных ИК проспективно включили 751 взрослого пациента с ИК из 24 учреждений РФ (2014-2023 гг.); из них в ОРИТ - 512 (68%), мужчин - 56%, женщин - 44%, возраст - от 29 до 96 лет (медиана - 56^14,6 лет). В хирургических отделениях реанимации и интенсивной терапии находилось 46% больных, терапевтических ОРИТ - 54%. На момент диагностики ИК балл динамической оценки органной недостаточности (SOFA) составлял 7 [^3,4 балла]. Диагностировали ИК на 5-63 сутки от момента госпитализации в ОРИТ (медиана - 15^13,08 дней). Установлено, что длительность пребывания пациентов в стационаре (44 vs 28 дней, р=0,001) и ОРИТ (18 vs 10 дней, р= 0,02) достоверно влияла на развитие ИК по сравнению с больными ОРИТ без ИК.

Основными фоновыми заболеваниями были: хроническая сердечно-сосудистая недостаточность (ХСН) (ишемическая болезнь сердца - ИБС, ХСН 23 ст.) - 48%, онкопатология - 32%, сахарный диабет (СД) декомпенсированный - 24%, коронавирусная инфекция (COVID-19) - 18%, трансплантация органов и тканей - 16%, язвенная болезнь желудка (перфорация) - 10%, ВИЧ - 9%, хроническая обструк-тивная болезнь легких (ХОБЛ) - 5%, аутоиммунные заболевания - 5%.

Факторы риска, наблюдаемые у больных ИК, включали: применение >2 антибактериальных препаратов широкого спектра действия (91%), наличие центрального сосудистого катетера (74%), сепсис (43%), колонизацию Candida spp. >2 и более нестерильных локусов (43%), полное парентеральное питание (40%), бактериемию (32%), искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) (32%), оперативное лечение на органах брюшной полости (29%), перфорацию органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (26%), повторные переливания крови (26%), гипо-альбуминемию (26%), гемодиализ (15%), инфициро-

ванный панкреонекроз (5%). Медиана длительности использования центрального венозного катетера (ЦВК) до развития ИК составила 10 дней (общая продолжительность - от 0 до 39 дней). Смену ЦВК после диагностирования ИК в среднем проводили в первые 24 часа (0-6 дней).

Основные клинические варианты ИК, по данным регистра: кандидемия (77%), кандидозный перитонит (12%), поражение центральной нервной системы (7%), эндокардит (1%), остеомиелит (1%), эн-дофтальмит (1%), поражение почек (1%). Клинические проявления неспецифичны, наиболее характерны: лихорадка рефрактерная к антибактериальным препаратам широкого спектра действия (88%), нестабильность гемодинамики (62%), развитие полиорганной недостаточности (45%).

В отделениях реанимации и интенсивной терапии возбудителей инвазивного кандидоза в культуре выделили у 100% пациентов из следующих биосубстратов: кровь (77%), перитонеальная жидкость (12%), ликвор (7%), образцы тканей (послеоперационный материал, биоптат, аутопсийный материал)

(4%).

Выделяли следующих возбудителей ИК: Candida albicans (45%), Candida parapsilosis (13%), Nak-aseomyces glabrata (9%), Candida auris (9%), Candida tropicalis (7%), Pichia kudriavzevii (2%), Candida guilliermondii (2%), Candida dubliniensis (2%), Candida intermedia (1%), Candida lusitaniae (1%), Candida meta-psilosis (1%), Candida norvegensis (1%), Candida famata (1%), Candida inconspicua (1%), Candida lipolytica (1%), Candida spp. (3 %). Тест на чувствительность к ан-тимикотикам выполняли в 74% случаев. Все выделенные штаммы C. auris были резистентными к азо-лам (флуконазолу и вориконазолу) и чувствительными к эхинокандинам (каспофунгин и микафунгин) в 100% случаев.

Эмпирическую терапию проводили 42% больных (флуконазол - 68%, эхинокандины - 42%). Только после получения микробиологического высева лечение было назначено 58% пациентов: триа-золы применяли у 61% (флуконазол - 42%, ворико-назол - 19%), эхинокандины - у 37% (кaспофунгин -7%, микафунгин - 24%, анидулофунгин - 6%), ам-фотерицин В - у 2%. Общая 30-дневная выживаемость больных ИК в ОРИТ составила 67% (общая смертность -33%).

Инвазивный аспергиллез у больных в ОРИТ в РФ.

В регистр больных инвазивным аспергиллезом на 2023 г. включили 920 взрослых пациентов с доказанным и вероятным ИА. В ОРИТ ИА диагностировали у 110 человек (12%) в возрасте от 18 до 99 лет (медиана - 55,5 лет), мужчины - 62%.

Основными фоновыми нозологиями у больных в ОРИТ были онкогематологические заболевания (61%), преимущественно лимфомы (26%) и острые лейкозы (25%), значительно реже - другая онкоге-матологическая патология (10%). У негематологических пациентов: тяжелая пневмония (20%), аутоиммунная патология (8%), злокачественные новообразования (5%), заболевания сердечно-сосудистой системы (3%), первичные иммунодефициты (2%), прочие нозологии (1%). Дополнительные фоновые состояния: неконтролируемый сахарный диабет (18%), острая или хроническая почечная недостаточность (12%). Общие факторы риска развития ИА в ОРИТ: применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) (75%), лимфоцитопения <1,0х109/л (69%), (медиана - 18 дней); агранулоцитоз (45%) и иммуно-супрессивная терапия (26%). Реципиенты ТГСК составили 15%, реакцию «трансплантат против хозяина» отмечали у 81%.

Основной локализацией ИА были легкие (98%), реже диагностировали поражение центральной нервной системы (ЦНС) (9%) и диссеминацию инфекции с поражением >2 органов (15%). Наиболее частыми клиническими проявлениями ИА в ОРИТ были: лихорадка (85%), дыхательная недостаточность (74%), кашель (65%), боль в грудной клетке (25%) и кровохарканье (21%). На компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости выявляли: двусторонние очаговые поражения (71%), симптом «матового стекла» (25%), симптом «серпа» и/или полости деструкции (22%), гидроторакс (21%), реже определяли симптом «ореола» (4%).

В отделениях реанимации и интенсивной терапии возбудителей инвазивного аспергиллеза в культуре выделили у 33% пациентов (БАЛ - 98%, кровь - 2%). Возбудителями инвазивного аспергиллеза в ОРИТ были: Aspergillus fumigatus (54%), A. niger (22%) и A. flavus (17%). В 7% случаев возбудителями ИА были криптические виды Aspergillus (A. nidulans, A. ochraceus, A. versicolor и др.).

Для лечения ИА преимущественно использовали вориконазол (84%), реже - другие антимикотиче-ские препараты (каспофунгин - 18%, липосомаль-ный амфотерицин В (АмВ) - 6%, позаконазол - 4%). Общая 12-недельная выживаемость составляла 48%.

Инвазивные микозы, вызванные редкими возбудителями.

В регистр больных редкими инвазивными микозами на 2023 г. проспективно включили 310 человек. Из них в ОРИТ находились на момент диагностики ИГИ 32% (n=100). Пациенты с мукормикозом составили 51% (n=51), мужчины - 52%, женщины -48%, медиана возраста - 35 лет (от 18 до 74 лет). Больных инвазивными микозами, вызванными другими редкими плесневыми микромицетами, было

21% (n=21), мужчин - 45%, женщин - 55%, медиана возраста - 30 лет (от 18 до 67 лет); пациентов с ин-вазивными микозами, обусловленными редкими дрожжеподобными микромицетами, - 28% (n=28), мужчин - 55%, женщин - 45%, медиана возраста -29 лет (от 18 до 43 лет).

Основными фоновыми состояниями у пациентов с мукормикозом; инвазивными микозами, вызванными другими редкими плесневыми микро-мицетами; с инвазивными микозами, обусловленными редкими дрожжеподобными микромицетами, были: онкогематологические заболевания (64% vs 60% vs 11%), сахарный диабет (25% vs 5% vs 0), политравмы и ожоги (12% vs 5% vs 30%), состояние после трансплантации органов (6% vs 5% vs 0), предшествующие хирургические вмешательства (6% vs 5% vs 55%), ХОБЛ (2% vs 20% vs 0), СПИД (2% vs 3% vs 10%). У всех больных выявляли один или несколько факторов риска развития инвазивного микоза: наличие ЦВК (100% vs 95% vs 100%), ИВЛ (77% vs 68% vs 70%), длительный прием ГКС (80% vs 73% vs 50%), бактериальный сепсис (76% vs 86% vs 95%), лимфоцитопению (69% vs 77% vs 45%) и агранулоцитоз (59% vs 55% vs 30%), алло-ТКСК (32% vs 23% vs 5%), кетоацидоз (25% vs 5% vs 0). Основные клинические варианты редких ИГИ: поражение легких (60% vs 64% vs 0), околоносовых пазух (ОНП) (34% vs 18% vs 0), ЦНС (27% vs 9% vs 20%), кожи и мягких тканей (21% vs 9% vs 0), ЖКТ (12% vs 0 vs 0), диссеминированный микоз (44% vs 36% vs 88%).

При посеве биосубстратов возбудителя в культуре выделили у 64% vs 100% vs 100% пациентов. Возбудителями мукормикоза в ОРИТ были: Rhizopus spp. (46%), Rhizomucor spp. (18%), Lichtheimia spp. (14%), Mucor spp. (12%); других редких плесневых инвазивных микозов: Fusarium spр. (35%), Paecilomy-ces spp. (25%), Acremonium spp. (10%), Trichoderma spp. (10%), Exophiala spp. (5%), Scopulariopsis spp. (5%), Scedosporium spp. (5%), Cladosporium spp. (5%); инвазивных микозов, вызванных редкими дрожже-подобными грибами: Trichosporon spр. (40%), Rhodotorula spр. (33%), Geotrichum spр. (17%), Saccha-romyces spр. (7%), Malassezia spр. (3%).

Антимикотическую профилактику получали менее 10% всех пациентов (8% vs 10% vs 0), эмпирическую терапию - менее 1/3 (29% vs 27% vs 20%), антимикотическую терапию - 88%. Наиболее часто для лечения мукормикоза применяли позако-назол (42%), липидные формы АмВ (40%), амфоте-рицина В дезоксихолат (38%). Общая выживаемость больных мукормикозом в течение трех месяцев составила 37%. В терапии других редких плесневых микозов использовали вориконазол (45%), амфоте-рицин В деоксихолат (25%), итраконазол (15%), эхинокандины (10%), амфотерицина В липидные

формы (10%) и позаконазол (15%). У 20% пациентов применяли комбинированную антимикотическую терапию. Хирургическое лечение проведено у 20% больных. Общая выживаемость пациентов в течение 12 недель - 50%. Больным с ИГИ, вызванными редкими дрожжеподобными микозами, назначали флу-коназол (55%), вориконазол (15%), амфотерицин В дезоксихолат (40%) и эхинокандины (10%). Общая выживаемость пациентов в течение 30 дней составила 40%.

Инвазивные микозы в ОРИТ у детей.

В период с 2004 по 2023 гг. в регистр включили 356 детей с инвазивными микозами.

Инвазивный кандидоз у детей в ОРИТ.

В регистр детей, больных ИК, на 2023 г. включили 64 ребенка с доказанным ИК. В ОРИТ ИК диагностировали у 70% пациентов (n=45) в возрасте от 1 суток жизни до 14 лет, девочек - 51%; новорожденных - 89%. Медиана среднего возраста на момент постановки диагноза у детей 1 года жизни составила 21 день, в группе от 1 года до 14 лет - 10,5 лет. Фоновыми состояниями были: внутриутробные инфекции - 64%, ревматологические заболевания -11%, врожденные пороки развития - 9%, вирусные и бактериальные инфекции - по 7%; факторами риска ИК: применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия (98%), наличие центрального сосудистого катетера (91%), ИВЛ (85%), недоношенность (69%), полное парентеральное питание (60%), использование других катетеров (51%), переливание крови (42%).

Мы наблюдали следующие клинические варианты ИК у детей: кандидемию (84%), поражение ЦНС (13%), поражение почек (4%), эндофтальмит (2%), эндокардит (1%).

Возбудителями ИК в педиатрической популяции являлись: C. albicans (38%), C. parapsilosis (24%), C. famata (9%), C. guilliermondii (7%), C. tropicalis (4%), C. pelliculosa (4%), C. krusei (4%), C. lipolytica (2%), Candida spp. (8%). Тест на чувствительность к антимикотикам выполняли в 64% случаев. Полирезистентные штаммы не зарегистрированы. Диагностические тесты на манан/антиманн, а также тест на 1-3 Б-Д глюкан и тест у детей не использовали.

Антифунгальную профилактику провели у 73% пациентов. В первые 24 часа после установки диагноза ИК смену ЦВК осуществили у 71%. Эмпирическую терапию получали 42% больных (флукона-зол - 66%, эхинокандины - 17%, вориконазол -17%). Этиотропную терапию назначали всем пациентам: триазолы применяли у 91% (флуконазол -90%, вориконазол - 10%), эхинокандины - у 27% (микафунгин - 100%), полиены - у 16% (АмВ дезоксихолат - 86%, липосомальный АмВ - 14%). Общая 30-дневная выживаемость детей с ИК в ОРИТ составила 78%.

Инвазивный аспергиллез у детей в ОРИТ в

РФ.

В регистр детей, больных ИА, на 2023 г. включили 234 ребенка с доказанным и вероятным ИА. В ОРИТ ИА диагностировали у 11% пациентов (п=25) в возрасте от 1 месяца до 17 лет (медиана - 9 лет), девочек - 60%. Основными фоновыми состояниями у детей в ОРИТ были онкогематологические заболевания (52%), онкологические (20%), ревматологические (16%) и другие нозологии (первичный иммунодефицит (ПИД) - 4%, COVID-19 - 4%, внутриутробная инфекция - 4%); факторами риска ИА: тяжелая нейтропения (44%), лимфоцитопения <1,0х109/л (60%), применение системных ГКС (44%) и иммуносупрессоров (24%), а также алло-ТГСК (12%), которая в 75% случаев приводила к развитию реакции «трансплантат против хозяина».

Основной локализацией ИА были легкие (88%), внелегочные проявления отмечали у 32% детей, поражение >2 органов - у 24%. Выявлены основные клинические проявления ИА в ОРИТ: лихорадка (68%), дыхательная недостаточность (60%), кашель (56%), очень редко - кровохарканье (1%). При легочной локализации процесса на КТ органов грудной полости (ОГП) наблюдали двусторонние очаговые поражения (64%) и симптом «матового стекла» (18%), изредка - симптомы «серпа» (4%) и «ореола» (4%). Возбудителями ИА у детей в ОРИТ были А. niger (75%) и A. flavus (25%).

Антифунгальную терапию получили 92% пациентов. Для лечения ИА преимущественно использовали вориконазол (84%), другие антимикотические препараты применяли реже (каспофунгин - 35%, позаконазол - 12%, липидный комплекс АмВ - 16%, липосомальный АмВ - 4%, АмВ дезоксихолат - 4%, итраконазол - 4%, анидулофунгин-4%). Общая 12-недельная выживаемость составила 52%.

Инвазивные микозы, вызванные редкими возбудителями.

В регистр больных редкими инвазивными микозами на 2023 г. включили 58 детей. Из них в ОРИТ находились на момент ИГИ 24% (п=14). У 100% пациентов в возрасте от 1 месяца до 15 лет (медиана - 9 лет) диагностировали мукормикоз, преимущественно у мальчиков - 85%. Фоновыми состояниями в педиатрической группе были: онкогематологиче-ские заболевания (57%), ПИД (21%), внутриутробная инфекция (14%), ревматологическая патология (8%); факторами риска: использование ГКС (64%) и иммуносупрессоров (29%), тяжелая нейтропения (50%) и лимфоцитопения <1,0х109/л (43%), а также алло-ТГСК (29%), у 83% которых развилась реакция «трансплантат против хозяина». Основными клиническими вариантами мукормикоза были: поражение легких (64%), костей (43%), ОНП (43%), кожи и

мягких тканей (29%), диссеминированный микоз (36%).

Диагноз был подтвержден гистологически у 64% пациентов. Выявили следующих возбудителей мукормикоза у детей в ОРИТ: Lichtheimia spp. (33%), ЯЫгорш spp. (33%), КЫготшог spp. (17%), Мисог spp. (17%).

Антимикотическую профилактику получали 79% всех больных, эмпирическую терапию - 29%, антимикотическую терапию - 64% детей с мукорми-козом. Наиболее часто для лечения мукормикоза применяли липидные формы АмВ (50%), каспофун-гин (50%), липосомальный АмВ (36%) и позаконазол (36%), реже - изовуконазол (14%) и амфотерицин В деоксихолат (14%). У 57% пациентов использовали комбинированную антимикотическую терапию. Хирургическое лечение провели у 57% детей. Общая выживаемость больных мукормикозом в течение трех месяцев составила 36%.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Инвазивные грибковые инфекции - заболевания, обусловленные микроскопическими грибами, стали актуальной проблемой у иммунокомпромети-рованных пациентов. Число лиц с микотическими осложнениями в ОРИТ прогрессивно возрастает, что связано с тяжелым общим состоянием пациентов, активным использованием высокотехнологичных методов лечения и диагностических процедур.

Наиболее актуальными инфекциями в ОРИТ во всем мире считают инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез и мукормикоз [2, 3]. Результаты наблюдений в РФ также показывают рост числа ин-вазивных микозов в ОРИТ [24, 25]. По данным наших регистров, ИК также является наиболее частой регистрируемой инфекцией в ОРИТ и составляет 68% от всех больных ИК (п=512), в то время как ИА только 12% (п=110), а редкие ИГИ - 32% (п=100).

Инвазивный кандидоз. Глобальные данные свидетельствуют о том, что заболеваемость ИК увеличивается ежегодно. Эти показатели различаются в зависимости от экономического статуса стран и в среднем составляют 3-5 случаев на 100 000 человек в общей популяции, что соответствует 1-2% от всех случаев госпитализаций [26]. Глобальная ежегодная заболеваемость инвазивным кандидозом, по оценкам международных экспертов, составляет ~750 000 случаев в год [27]. Клинические наблюдения показывают, что 60% случаев регистрируют в отделениях хирургической реанимации и интенсивной терапии, реже - на отделениях онкогематологии, трансплантации органов и тканей (13-18%) [28]. По данным европейских исследователей, ежедневно диагностируется примерно 79 случаев ИК с кумулятивной частотой 7,07 / 1000 госпитализаций в ОРИТ и общим коэффициентом смертности 42% [29, 30]. В

РФ заболевание встречается с частотой 2,49/1000 госпитализаций, а смертность достигает 47% [31].

Инвазивные инфекции, обусловленные Candida spp., включают кандидемию, острый диссеминиро-ванный кандидоз, перитонит, другие инфекции брюшной полости, менингит и инфекционный эндокардит, хронический гепатолиенальный кандидоз (преимущественно у гематологических больных) [6, 32, 33]. Путь проникновения инфекции может быть эндогенный (при перфорации ЖКТ или колонизации слизистых оболочек) и экзогенный (использование инфицированного оборудования или растворов для инфузий и др.) [34].

В крупном общенациональном исследовании в США (SCOPE) Candida spp. заняли четвертое место среди возбудителей госпитальных инфекций (9%). Большинство инфекций (51%) было выявлено в ОРИТ [2]. Заболеваемость инвазивным кандидозом в Испании составляла в 2013 г. 4,3 случая на 100 000 населения, в то время как в Исландии был отмечен рост с 4,3 до 5,7 случаев на 100 000 населения [35, 36]. В другом исследовании, включавшем 106 учреждений, частота кандидемии варьировала от 0,20 до 0,38 случаев на 1000 госпитализаций [37]. В Австралии инвазивный кандидоз наблюдали у 14,15% пациентов в ОРИТ, в то время как в Германии - у 8% [34, 38]. В Международном когортном исследовании (EUROBACT) Candida spp. стали третьими по частоте возбудителями в ОРИТ после грамотрицатель-ных и грамположительных бактерий (19%) [2]. Столь разные данные могут быть объяснены различиями в демографических характеристиках пациентов, в практике оказания медицинской помощи, сопутствующей патологии [39].

В экономически развитых странах средние показатели смертности достигают 39-60% [2]. В 2022 г. Kord M. и соавторы показали, что общая смертность пациентов с кандидемией варьировала от 30 до 85%. При этом продолжительность пребывания в стационаре и стоимость госпитализации были достоверно выше, чем в контрольной группе [40]. Если канди-демия сопровождается клиникой сепсиса или септического шока, то смертность и экономические затраты на лечение больных значимо возрастают [10].

Наиболее распространенные возбудители ИК: C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, C. auris [41]. К редким видам относятся C. krusei, C. dubliniensis, C. guilliermondii, C. kefyr, C. lusitaniae и C. rugosa [41, 42]. Согласно данным, предоставленным Международной программой эпиднадзора ARTEMIS DISK, спектр возбудителей инвазивного кандидоза за 6-летний период изменился, при этом частота выделения C. albicans уменьшилась на 10%, но по-прежнему этот вид микромицетов остается наиболее распространенной причиной развития ИК [41-43]. Такое изменение спектра частично можно объяснить не всегда обоснованным профилактиче-

ским применением флуконазола. Увеличение доли не-albicans видов Candida также наблюдают у пациентов в критическом состоянии во многих других международных исследованиях [10]. Так, по данным Orasch С. и коллег, возбудителем ИК в 2014 г. были: C. albicans - у 61,9%, C. glabrata - у 17,5%, C. tropicalis - у 5,9%, C. parapsilosis - у 5,4%, C. dubliniensis - у 3%, C. krusei - у 2%, Candida spр. - у 4,2% [44]. В клинических рекомендациях по диагностике и лечению ИК авторы показали, что избыточное использование флуконазола, наличие ЦВК и применение нескольких антибиотиков широкого спектра были связаны с повышенным риском развития катетер-ассоциированной кандидемии, вызванной чаще не-albicans видами Candida [45]. Идентификация возбудителей ИК до вида особенно актуальна в связи с развитием возможной устойчивости к флу-коназолу или другим противогрибковым препаратам. Для назначения адекватной антимикотической терапии необходимы быстрая идентификация видов возбудителей и определение чувствительности мик-ромицетов к антифунгальным средствам (табл. 1).

У пациента в критическом состоянии диагностика ИК является непростой задачей, поскольку признаки и симптомы микотической инфекции не специфичны и схожи с септическим состоянием другой этиологии. В связи с этим правильно проведенное исследование крови остается краеугольным камнем для эффективной диагностики. Согласно отечественным и международным рекомендациям, следует учитывать, что диагностическая чувствительность посевов крови составляет 50-75%, поэтому у больных с клиническими признаками сепсиса и отсутствием эффекта от проводимой антибактериальной терапии в течение 48-96 часов посевы крови нужно проводить ежедневно. При этом у взрослых пациентов объем исследуемой крови должен быть 40-60 мл/сут., у детей <2 кг - 2-4 мл/сут., от 2 до 12 кг -6 мл/сут., от 12 до 36 кг - 20 мл/сут.; продолжительность инкубации - не менее 5 суток [32, 46-48].

Таблица 1

Чувствительность основных возбудителей кандидоза к

противогрибковым препаратам

возбудитель флукона- ворикона- амфотери- эхинокан-

зол зол цин В дин

С. albicans Ч Ч Ч ч

Nakaseomyces ч-дз/р ч-дз/р ч/р ч

glabrata

С. guilliermondii ч-дз/р Ч ч/р Ч

C. kefyr ч Ч Ч Ч

Pichia р ч-дз/р ч/р Ч

kudriavzevii

С. lusitaniae ч Ч ч/р Ч

С. parapsilosis ч/р Ч Ч ч/р

С. tropicalis ч/р ч/р Ч Ч

C. auris р р/ч р(30%)/ч р(10%)/ ч

Ч - чувствительность > 75% исследованных изолятов, Ч-ДЗ -дозозависимая чувствительность >5% исследованных изолятов, Р - резистентность >5% исследованных изолятов

Современная диагностика инвазивного кандидо-за включает не только традиционные посевы крови, но и серологические тесты, которые заключаются в выявлении различных агентов, компонентов клеточной стенки грибов (тесты на маннан и 1,3-P-D-глюкан, а также определение антител против манна-на). Для выявления маннан-антигена описаны два метода: латексная агглютинационная проба и имму-ноферментный анализ (ИФА). Оба метода имеют одинаковую специфичность (90-100%) в диагностике кандидемии, но ИФА обладает более высокой чувствительностью (30%-60%) в зависимости от исследуемой популяции, диагностических точек отсечения и рассматриваемых видов Candida, будучи выше для C. albicans [49]. Другим диагностическим маркером является 1,3-P-D -глюкан (БДГ), который определяют и при других микотических инфекциях (кроме мукормикоза и криптококкоза). Этот тест демонстрирует вариабельную чувствительность в зависимости от диагностической ценности биосубстрата и рассматриваемого вида Candida [50]. Тест должен интерпретироваться с осторожностью из-за ложно-положительных результатов при применении альбумина и/или иммуноглобулина, гемодиализе или грамположительной бактериемии. Отрицательный тест на БДГ ассоциируется с высокой отрицательной прогностической ценностью (>90%) и может быть применен для исключения ИК. Тест на БДГ может быть использован для исключения инвазивного микоза (чувствительность теста 98,7%) и для подтверждения диагноза (чувствительность 72,2%) у пациентов в критическом состоянии [49]. Этот тест предлагают применять для оценки эффективности терапии, однако в последних международных рекомендациях он не указан обязательным для контроля лечения. Для диагностики ИК были разработаны методы, основанные на выявлении ДНК микромицетов (полимеразная цепная реакция - ПЦР) [51, 52]. По данным Ngyuen M.H. и соавторов, ПЦР в реальном времени и определение БДГ имеют сопоставимую чувствительность в диагностике кандидемии (60%), но ПЦР необходимо учитывать в процессе диагностики гепатолиенального кандидоза (особенно у пациентов с отрицательными результатами теста на БДГ: чувствительность теста 88% - для ПЦР vs 17% - для БДГ) [53]. Были протестированы разные ПЦР-тесты для диагностики ИК у пациентов с кандиде-мией в ОРИТ. Все тесты показали высокую чувствительность (90,9%) и специфичность (100%) [51]. Диагностические методы включают MALDI-TOF масс-спектрометрию (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight Mass-Spectrometry), который является наиболее быстрым способом дифференциации изолятов Candida spp. при кандидемии [54].

Отсутствие своевременной диагностики ИГИ в ОРИТ приводит к несвоевременному старту антими-котической терапии и высокой летальности. Показатели смертности при инвазивном кандидозе могут достигать 40% даже у пациентов, получающих тар-гетную терапию [55]. Инвазивный кандидоз при отсутствии лечения приводит к 100% летальности. Отсутствие методов ранней диагностики ИК с высокой чувствительностью и специфичностью создало необходимость выявления факторов риска развития заболевания и создания методов оценки их влияния на течение инвазивного кандидоза с целью проведения первичной профилактики даже при отрицательных результатах посевов крови.

Последние рекомендации по ведению пациентов с ИК были предоставлены Американским обществом инфекционных заболеваний (ГОБА) в 2016 г. и Европейским обществом клинических микробиологов и инфекционистов (ЕБСМГО) в 2019 г. [45, 56]. В этих документах отмечено преимущество эмпирической противогрибковой терапии у пациентов с высоким риском развития инвазивных микозов в сочетании с другими диагностическими показателями (например биомаркерами, такими как 1,3-Р-Л-глюкан). Флуконазол допускается к использованию для первичной профилактики ИК у пациентов без полиорганной недостаточности при условии низкого уровня резистентности к препарату в стационаре, где находится больной. Эхинокандины следует применять в качестве препаратов выбора для эмпирической терапии [56]. Деэскалация лечения (переход с эхинокандинов на триазолы) возможна у клинически стабильных пациентов, если возбудитель чувствителен к флуконазолу [56] или если достигнута санация кровотока [45]. Деэскалация не должна применяться, если невозможно удаление центрального венозного катетера или хирургическое удаление очага инфекции (например, при гепатолиенальном кандидозе). Рекомендуемая продолжительность лечения канди-демии без очагов диссеминации составляет 14 дней после первого отрицательного исследования крови [45, 56]. Если очаг инфекции невозможно контролировать, то продолжительность терапии должна определяться индивидуально [56]. Липидные формы амфотерицина В (3-5 мг/кг в сутки) рекомендованы при инфекциях, вызванных азол- и эхинокандин-резистентными штаммами [57]. Типы антимикотиче-ской терапии ИК представлены в таблице 2 [58].

Широкое применение эхинокандинов позволило снизить показатели смертности от ИК, тем не менее в ОРИТ летальность остается высокой [58]. В крупных, хорошо спланированных, рандомизированных клинических исследованиях, которые проводили в период с 1989 по 2006 гг., средний уровень смертности составил 31% [59-61]. Согласно нашим данным, в РФ наиболее часто для лечения ИК применяют флуконазол, а общая смертность достигает 33%.

Таблица 2

Основные рекомендации IDSA/ESCMID по лечению ИК_

Вид терапии ИК Антимикотик Уровень рекомендаций Примечания

в/в эхинокандины (кас-пофунгин, анидулафун-гин, микафунгин) сильный/1 [62] сильный/ высокий [45] В течение 14 дней после диагностики кандидемии; при отсутствии санации - индивидуальная продолжительность терапии.

Флуконазол умеренный/1 [62] сильный/ высокий [45] Вариант, если пациент не находится в критическом состоянии и не имеет колонизации азол-резистентными штаммами.

Таргетная терапия ИК подтвержден Липосомальный АмВ умеренный/1 [62] сильный/ низкий [45] Аналогичная эффективность, но более высокая токсичность. Рекомендован при ограниченной доступности или резистентности к другим средствам.

Вориконазол умеренный/1 [62] сильный/ умеренный[45] Небольшое преимущество перед флукона-золом, кроме дополнительного спектра действия. Необходим контроль терапевтической концентрации, лекарственных взаимодействий, функции печени и почек.

Катетер- ассоциированный ИК удалить катетер сильный/11 [62] сильный/ низкий [45] Если удаление катетера невозможно, используют эхинокандин или липосомальный АмВ, или липидный комплекс АмВ.

Профилактика Риск развития кандидоза Флуконазол умеренный/ I [62] После операции на брюшной полости с рецидивирующей перфорацией желудочно-кишечного тракта или несостоятельности анастомоза.

Отделение интенсивной терапии, Флуконазол сильный/1 [62] слабый/ умеренный [45]

высокого риска (без трансплантации) в/в эхинокандины сильный/11 [62] слабый/ низкий [45]

Эмпирическая терапия Клинические проявления инфекции прогрессирующие 48-96 часов, без ответа на АБ терапию, без микробиологического подтверждения. То же, что и для тар-гетных, предпочтительнее эхинокандин или флуконазол высокий/11 [62] сильный/ умеренный [45] Выбор противогрибкового препарата в зависимости от местной эпидемиологии и риска для конкретного пациента.

Инвазивный аспергиллез - тяжелое заболевание с преимущественным поражением легких и высокой летальностью у пациентов в ОРИТ. По мировым оценкам, в 2017 г. зарегистрировано более 1,8 миллиона случаев инвазивных грибковых инфекций, в том числе около 250 000 случаев инвазивного ас-пергиллеза [63]. По данным Tortorano A.M., частота ИА в ОРИТ составляет 6,31 случаев на 1000 госпи-

тализаций [64]. Активная профилактика плесневых инфекций привела к уменьшению числа случаев ИА у пациентов с традиционными факторами риска ИГИ, такими как активное гематологическое заболевание и длительная нейтропения, алло-ТГСК и первичные иммунодефициты [65] (табл. 3).

Таблица 3

Признаки иммунокомпрометированного больного с учетом риска развития инвазивного плесневого микоза_

Высокий риск Промежуточный риск Низкий риск

• Нейтропения (<500 нейтрофилов/мм3) • Гематологические злокачественные новообразования (острые лейкозы и миелодиспластический синдром) • Аллогенная трансплантация костного мозга • Длительное лечение кортикостерои-дами (особенно >3 недель или высокими дозами • Ауто- трансплантация костного мозга • Хроническая обструктивная болезнь легких • Цирроз печени • Рак солидных органов • ВИЧ-инфекция (риск возрастает при снижении уровня CD4) • Трансплантация легких • Системные заболевания, требующие иммуносупрессивной терапии • Тяжелые ожоги • Другие реципиенты трансплантата солидных органов (например, реципиенты трансплантата сердца, почки или печени) • Лечение стероидами продолжительностью <7 дней • Длительное пребывание в отделении интенсивной терапии (>21 дня) •Недоедание • Состояние после кардиохирургического вмешательства

В то же время распространенность ИА продолжает увеличиваться у пациентов без нейтропении с тяжело протекающими фоновыми заболеваниями, в том числе в отделениях интенсивной терапии [66], у лиц с тяжелыми вирусными инфекциями, ассоциированными с 8ЛКБ-СоУ-2 или вирусом гриппа [6770], реципиентов трансплантатов солидных органов

[71], аутоиммунными заболеваниями [72], ХОБЛ [73], а также больных, получающих генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ) [74].

Эпидемиология инвазивного аспергиллеза у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, представлена в ограниченном числе публикаций. По данным Бад&еу 1". и соавторов, факторы риска развития ИА в ОРИТ включают использование ГКС, дыхательную и почечную недостаточность

[72], при этом общая летальность достигает 46%. В других многоцентровых исследованиях ИА выявляли на фоне аутоиммунных заболеваний, ХОБЛ [64], сепсиса и/или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при применении ГИБТ [75]. В одном из наиболее длительных обсервационных исследований (наблюдение за пациентами осуществляли в течение 25 лет) показано, что только у 40% больных ИА в ОРИТ был диагностирован при жизни [76], основными фоновыми состояниями были лечение ГКС (56%) и ГИБТ (24%), ХОБЛ (44%) и гематологические злокачественные новообразования (20%).

Иммунный статус пациента играет центральную роль в патогенезе инвазивного аспергиллеза [77-80]. У иммунокомпрометированных лиц споры аспер-гилл не находят препятствий для инвазии в эпителий бронхиального дерева и паренхиму легкого. Это в свою очередь приводит к разрушению тканей, ан-гиоинвазии, диссеминации и кровохарканью. Клиническая картина быстро прогрессирует без лечения, при условии сохранения факторов риска, от нескольких дней до недель [76]. У пациентов без нейтропении ИА в критическом состоянии в отделении интенсивной терапии, реципиентов трансплантата солидных органов, больных СПИД/ВИЧ, почечной недостаточностью, ХОБЛ, диабетом и кахексии [81] могут возникать гранулематозное воспаление и некроз. С учетом менее выраженного нарушения иммунного статуса заболевание прогрессирует медленнее в течение нескольких недель или месяцев, и многие случаи ИА поздно диагностируют [81].

В 2008 г. Европейская организация по исследованию и лечению рака/инвазивных грибковых инфекций и Исследовательская группа по микозам Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (ЕОЯТС/МБО) впервые определили критерии вероятного инвазивного грибкового забо-

левания. В 2020 г. были опубликованы пересмотренные определения [21], которые не всегда применимы в условиях ОРИТ, поскольку они в первую очередь ориентированы на пациентов с нейтропени-ей и фоновыми гематологическими заболеваниями.

Диагностика инвазивного аспергиллеза остается сложной задачей ОРИТ и основана на совокупности клинических проявлений пневмонии, данных КТ органов грудной полости и лабораторного тестирования. Согласно данным нашего регистра, до 98% всех случаев ИА в ОРИТ - это поражение легких. Поэтому, наряду с оценкой клинических данных, особенно важно своевременное назначение КТ органов грудной полости в режиме высокого разрешения. На рентгенографии грудной клетки не удается детализировать все особенности изменений в легких, так как ранние признаки обычно неспецифичны. Использование КТ на ранних стадиях заболевания помогает в диагностике ИА [21, 81]. Преимущественно визуализируют множественные воспалительные инфильтраты с большим доминантным образованием или периферическим воспалением. Наиболее типичным начальным КТ признаком ИА является симптом «гало» («ореола»), представленный перифокальным воспалением и областью кровоизлияния. Если анти-микотическая терапия не инициируется на данном этапе, то возникает зона некроза с появлением воздушности и затем — полостью с уровнем жидкости (симптом «полумесяца») [82]. Эти признаки не являются патогномоничными исключительно для ИА, но они могут насторожить лечащего врача и направить диагностический поиск на проведение микологического обследования.

Гистологическое и культуральное исследования легочной ткани и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) остаются золотым стандартом диагностики ИА. Наличие септированных гиф, ветвящихся под острым углом, с инвазией в ткани легкого вместе с положительным культуральным тестом из того же участка является диагностическим признаком доказанного ИА [21]. Получение культуры микромице-тов из БАЛ свидетельствует о «вероятном» ИА так же, как определение галактоманнана. Основным возбудителем ИА в ОРИТ является Aspergillus fumigatus (до 92%). Выявляют и другие виды возбудителей: A. flavus (3%), A. terreus (1%), A. niger (1%) и A. versicolor (1%) [75]. Доказано влияние колонизации верхних дыхательных путей в ОРИТ для развития ИА [75].

Диагностика ИА включает и другие лабораторные тесты: определение галактоманнана, 1,3-P-D-глюкана и ПЦР. Сравнительные данных их чувствительности приведены в таблице 4.

Таблица 4

Сравнение диагностической точности лабораторных тестов

Галактоманнан представляет собой полисахарид, который является основным компонентом клеточной стенки Aspergillus spp. Он может высвобождаться в кровь и другие биологические жидкости на ранней стадии инвазии микромицетов и сохраняться в течение от 1 до 8 недель [83]. Согласно обновленным международным руководствам 2020 г. [21], уровень галактоманнана в сыворотке крови или плазме крови считают диагностически значимым >0,5, в БАЛ - >1,0, в ликворе - >0,5. Возможны ложноотрицательные результаты. Следует проявлять осторожность при интерпретации результатов у пациентов, получающих противоплесневую профилактику, поскольку это может снизить чувствительность обнаружения галактоманнана в сыворотке крови [84]. Положительный тест в БАЛ имеет более высокую чувствительность до 82% (95% ДИ 73-90%) и специфичность до 81% (95% ДИ 72-90%) [85]. 1,3-ß-D-глюкан является компонентом клеточной стенки многих грибов. Он неспецифичен для Aspergillus spp. и может быть повышен при различных инвазивных микозах. В недавнем мета-анализе было обнаружено, что тест имеет 77% чувствительность и 85% специфичность для ИА [85]. Его чувствительность и специфичность аналогичны таковым для галакто-маннана (табл. 4). В настоящее время существует множество различных публикаций, посвященных пороговым значениям теста, но большинство исследователей предлагают считать тест положительным, если значение 1,3^^-глюкана >80 нг/л в 2 последовательных образцах сыворотки (для ИА при условии, что другие ИГИ были исключены) [21]. Наиболее современные международные рекомендации включают методы ПЦР диагностики для ИА, в том числе у пациентов ОРИТ. Диагностическая ценность ПЦР возрастает при наличии двух последовательных положительных результатов [86]. При использовании ПЦР-тестов показатели следует рассматривать в совокупности с клиническими и лабораторными данными (тестов на галактоманнан и/или БДГ). Чувствительность ПЦР-Aspergillus в БАЛ выше, чем ПЦР исследование крови, но характеризуется более низкой специфичностью [85, 86]. При однократном исследовании крови чувствительность и специфич-

ность ПЦР составляют 75% (95% ДИ 54-88%) и 87% (95% ДИ 78-93%) соответственно, при повторном положительном тесте - 88% (99% ДИ 75-94%) и 75% (99% ДИ 63-84%).

В рекомендациях ЕБСМГО (Европейской конфедерации медицинской микробиологии - Европейского респираторного общества) 2018 г. подчеркивается сложность диагностики у пациентов ОРИТ и предлагается, чтобы ранняя диагностика и антими-котическая терапия основывались на совокупности клинических симптомов, анализе факторов риска, рентгенологических и микробиологических данных [87]. Препаратом первой линии терапии в ИА ОРИТ, как и при других фоновых состояниях, является во-риконазол в нагрузочной дозе 800 мг с последующим переходом на 400 мг в сутки (А1). Комбинация с эхинокандином может быть рассмотрена в качестве альтернативного лечения при неэффективности препарата первой линии. Рекомендуется также определение чувствительности и мониторинг концентрации препарата в плазме крови, особенно в случае неэффективности терапии [87]. В период пандемии СОУГО-19 в ОРИТ при наличии факторов риска развития ИА и отсутствии эффекта от стандартной антибактериальной терапии было рекомендовано эмпирическое применение вориконазола в отделениях с высоким риском развития инвазивного аспер-гиллеза и/или с характерными изменениями на КТ легких еще до получения результатов лабораторных тестов [88].

Редкие инвазивные микозы в ОРИТ. Наиболее часто в ОРИТ диагностируют мукормикоз, фуза-риоз, пециломикоз, а также инфекции, вызванные редкими дрожжеподобными возбудителями.

Мукормикоз — это опасное для жизни заболевание с более высокой летальностью в ОРИТ, чем ИК и ИА (до 90% в зависимости от фонового заболевания и локализации инфекции) [89]. Несмотря на то, что мукормикоз отнесен к редким инвазивным микозам, во всем мире отмечен рост заболеваемости в последние годы [90]. У реципиентов аллогенной ТГСК частота развития мукормикоза достигает 7%, занимая третье место после инвазивного кандидоза и аспергиллеза [91].

Мукоромицеты представляет собой группу грибов, отнесенных к подтипу МисототусоНпа [92]. Отряд Мисога1еэ состоит из 260 видов в 55 родах, в том числе 38 видов, которые могут вызывать инфекции человека [93, 94]. Мукормикоз может развиваться как внутрибольничная инфекция (в результате загрязнения медицинских изделий, перевязочного материала, деревянных шпатылей, зондов; при поражении микромицетами вентиляционных систем, строительно-ремонтных работах или повреждении канализационных труб) и внебольничная инфекция

в диагностике инвазивного аспергиллеза легких

Тест Чувствительность Специфичность

Бета-0-глюкан 77% (95% ДИ 67-84%) 85% (95% ДИ 80-90%)

Галактоманнан 82% (95% ДИ 73-90%) 81% (95% ДИ 72-90%)

ПЦР (2 теста) 75% (95% ДИ 54-88%) 87% (95% ДИ 78-93%)

ПЦР (1 тест) 88% (95% ДИ 75-94%) 75% (95% ДИ 63-84%)

(при травматической инокуляции почвы или инородных тел, или при контакте с зараженным растительным материалом с политравмой, например, в результате дорожно-транспортных происшествий, стихийных бедствий или боевых травм) [95, 96]. Инфекция не передается от пациента к пациенту или от животного к человеку. Мукормикоз могут вызывать грибы родов Rhizopus, Mucor и Rhizomucor, Syncephalastrum, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces, Lichtheimia (ранее Absidia).

Золотым стандартом диагностики мукормикоза является гистологическое исследование тканей. Необходимо использовать специальные методы окрашивания фиксированных тканей: методы Гро-котта и ПАС. При микроскопии препаратов визуализируют широкие несептированные гифы, неравномерно разветвленные под углом около 90° [97]. В гистологических препаратах должны быть также признаки поражения тканей: сосудистая инвазия, некроз сопровождающие элементы разрушенных тканей. Исследования биосубстратов на 1,3-Р-глюкан или галактоманнан неэффективны при му-кормикозе. ПЦР для обнаружения ДНК некоторых видов Mucorales были описаны, но не используются в настоящее время в рутинном порядке [98, 99].

Высокая ангиоинвазивность мукоромицетов и низкая чувствительность к противогрибковым препаратам делает прогноз при мукормикозе крайне неблагоприятным. Летальность зависит от клинической формы заболевания и достигает 90%. Наибольшая смертность отмечается при сохраняющихся факторах риска [100, 101]. Большинство наблюдений, опубликованных до 2010 г., были описательными, ретроспективными и одноцентровыми или представлены сериями случаев [100]. Ни одно из исследований не было сосредоточено на наиболее тяжелой группе больных, а именно на госпитализированных в отделения интенсивной терапии, а редкие исследования (например, Claustre J. И коллег) были проведены в малых группах среди пациентов с гематологическими заболеваниями или COVID-19 [100, 102]. Согласно нашим данным, мукормикоз остается наиболее высоко летальным инвазивным микозом у пациентов в ОРИТ (смертность ИК - 33% vs ИА - 52% vs мукормикоз - 60%).

С учетом высокой летальности и трудностей в проведении дифференциально-диагностических мероприятий, а также отсутствия специфической клинической симптоматики были разработаны схемы первичной профилактики, эмпирической, превентивной и таргетной терапии инвазивных микозов в ОРИТ [12, 32].

В настоящее время доказана эффективность ан-тифунгальной профилактики у реципиентов ТКСК и внутренних органов, новорожденных с массой тела менее 1500 г, а также у некоторых категорий паци-

ентов ХОРИТ. Больным с длительной нейтропенией и реципиентам алло-ТКСК первичную профилактику необходимо назначать с учетом возможных возбудителей инвазивных микозов. В настоящее время препаратом выбора для профилактического применения у лиц с алло-ТКСК, включая больных с тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), является позаконазол внутрь (800 мг в сутки) в 2 приема.

Антифунгальная профилактика в ХОРИТ не должна быть рутинной. Ее следует осуществлять в отделениях с высокой частотой развития инвазивно-го кандидоза. Установлено, что антифунгальная профилактика целесообразна только в группах пациентов с частотой развития инвазивного кандидоза более 10%, например лиц с повторной перфорацией ЖКТ.

Таким образом, проведение первичной антими-котической профилактики в ХОРИТ показано при: повторных перфорациях ЖКТ и инфицированном панкреонекрозе; или при наличии у пациента двух и более факторов риска инвазивного кандидоза (в/в катетер, применение антибиотиков широкого спектра действия, панкреатит, гемодиализ, парентеральное питание, использование системных стероидов в течение 3 дней до ХОРИТ, применение иммуносу-прессоров в течение 7 дней до ХОРИТ) в сочетании с распространенной (два и более несвязанных локу-сов) поверхностной колонизацией Candida spp.; или при сочетании длительного, более 3 дней пребывания в ХОРИТ в совокупности с наличием трех факторов риска инвазивного кандидоза (в/в катетер, проведение ИВЛ, применение антибиотиков широкого спектра действия более трех дней) в сочетании с хирургическим вмешательством на органах брюшной полости, парентеральным питанием или гемодиализом, панкреатитом, использованием ГКС в течение трех дней до ХОРИТ, применение иммуносу-прессоров в течение семи дней до ХОРИТ. Препаратом выбора является флуконазол внутривенно или per os 400 мг/сут. до стабилизации состояния больного [103].

У новорожденных детей с очень низкой массой тела при рождении антифунгальную профилактику продолжают в течение всего периода нахождения ребенка в ОРИТ. Показания: новорожденные со сроком гестации менее 32 недель с массой тела менее 1500 г при рождении; высокая частота инвазивного кандидоза в отделении (> 10%). Препарат выбора: флуконазол в/в 3 мг/кг: 1-2-я неделя жизни - каждые 72 часа, 3-4-я неделя жизни - каждые 48 часов, с 5-й недели жизни - каждые 24 часа (А) [103].

Эмпирическую терапию назначают пациентам с высоким риском развития инвазивных микозов и предполагаемыми клиническими признаками до получения лабораторного подтверждения диагноза. У

больных с лихорадкой неясной этиологии, резистентной к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия, продолжительностью более 48-96 часов эмпирическую терапию в ОРИТ проводят эхинокандинами (А). Если при обследовании не было выявлено признаков инвазивного микоза, то длительность эмпирической терапии должна составлять не менее семи дней после нормализации температуры тела и/или завершения периода нейтропении (увеличение количества нейтрофиль-ных гранулоцитов более 1,0х109/л) [103]. У пациентов с нейтропенией в ОРИТ с высоким риском плесневых микозов используют позаконазол или липо-сомальный амфотерицин В [12].

Превентивную терапию назначают больным с высоким риском развития ИГИ и положительными лабораторными тестами при отсутствии клинических проявлений. Чаще такое лечение осуществляют в ОРИТ у пациентов с нейтропенией и положительным тестом на галактоманнан. В таких случаях возможно использование вориконазола в стандартных дозах [12, 103].

Таргетную терапию инвазивных микозов в ОРИТ проводят в соответствии с результатами тестов чувствительности возбудителя. Сложности ве-

дения пациентов в ОРИТ связаны на только с трудностями диагностики, но и с повышенной нагрузкой препаратами в условиях интенсивной терапии и, как следствие, лекарственными взаимодействиями с ан-тимикотиками. Современные международные стратегии лечения инвазивных микозов с высоким уровнем доказательности рекомендуют определять уровень концентрации антимикотиков в крови пациентов для назначения адекватных доз препаратов, особенно в условиях ОРИТ [27, 87, 95].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инвазивные микозы в ОРИТ являются серьезным осложнением. Наиболее часто диагностируют инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез, реже — другие микотические инфекции (мукормикоз, фузариоз и т.д.). Развитие инвазивных микотических инфекций приводит к увеличению времени пребывания больных в стационаре и высокой летальности. Современные стратегии ведения тяжелых пациентов в ОРИТ для снижения смертности и контроля за грибковыми инфекциями включают проведение первичной профилактики и эмпирической антимикоти-ческой терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Matthaiou D.K., Christodoulopoulou T., Dimopoulos G. How to treat fungal infections in ICU patients. BMC Infect. Dis. 2015; 15: 205. doi: 10.1186/s12879-015-0934-8

2. Paramythiotou E., Frantzeskaki F., Flevari A., et al. Invasive fungal infections in the ICU: how to approach, how to treat. Molecules. 2014; 19 (1): 1085-119. doi: 10.3390/molecules19011085

3. Benedict K., Jackson B.R., Chiller T., Beer K.D. Estimation of Direct Healthcare Costs of Fungal Diseases in the United States. Clin. Infect. Dis. 2019; 68 (11):1791-1797. doi: 10.1093/cid/ciy776

4. Echeverria P. M., Kett D. H, & Azoulay E. Candida prophylaxis and therapy in the ICU. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2011; 32 (2): 159-173. doi.org/10.1055/s-0031-1275528

5. Montagna M.T., Caggiano G., Lovero G., et al. Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit: Results of a multicenter Italian survey (AURORA Project) Infection. 2013; 41: 645-653. doi: 10.1007/s15010-013-0432-0

6. Tragiannidis A., Tsoulas C., KerlK., Groll A.H. Invasive candidiasis: Update on current pharmacotherapy options and future perspectives. Expert Opin. Pharmacother. 2013; 14: 1515-1528. doi: 10.1517/14656566.2013.805204

7. Arendrup M.C. Candida and candidaemia. Susceptibility and epidemiology. Danish Medical Journal. 2013; 60 (11): B4698. PMID: 24192246

8. Habighorst K., Sanders J. M., Hennessy S. A., et al. Identification of risk factors for intra-abdominal candidiasis. Surgical Infections. 2023; 24 (10): 910-915. doi.org/10.1089/sur.2023.149

9. Bing J., Du H., Guo P., et al. Candida auris-associated hospitalizations and outbreaks, China, 2018-2023. Emerging Microbes & Infections. 2024; 13 (1): 2302843. doi.org/10.1080/22221751.2024.2302843

10. Bloos F., Bayer O., Sachse S., et al. Attributable costs of patients with candidemia and implications of polymer-ase chain reaction-based pathogen detection on antifungal therapy in patients with sepsis. J. Crit. Care. 2013; 28: 2-8. doi: 10.1016/j.jcrc.2012.07.011

11. Kozlova O., Burygina E., Khostelidi S, et al. Invasive candidiasis in adult patients with COVID-19: results of a multicenter study in St. Petersburg, Russia. Journal of Fungi. 2023; 9 (9): 927. doi.org/10.3390/jof9090927

12. Андреев С.С., Бронин Г.О., Епифанова Н.Ю. и др. Преимущества раннего назначения антимикотической терапии у гематологических пациентов. Онкогематология. 2024; 19 (1): 99-112. [Andreev S.S., Bronin G.O., Ep-ifanova N.Yu., et al. Benefits of early antifungal therapy in hematology patients. Oncohematology. 2024; 19 (1): 99-112. (In Russ.)]. doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-1-99-112

13. Bassetti M., Bouza E. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72: i39-i47. doi: 10.1093/jac/dkx032

14. Dimopoulos G., Frantzeskaki F., Poulakou G., Armaganidis A. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Ann. N Y Acad. Sci. 2012; 1272: 31-39. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06805.x

15. Chatelon J., Cortegiani A., Hammad E., et al. Choosing the right antifungal agent in ICU patients. Adv. Ther. 2019; 36 (12): 3308-3320. doi: 10.1007/s12325-019-01115-0

16. Chen S.C., Perfect J., Colombo A.L., et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare yeast infections: an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and ASM. The Lancet. Infectious Diseases. 2021; 21 (12): e375-e386. doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00203-6

17. Hassler A., Lieb A., SeidelD, et al. Disseminated fusariosis in immunocompromised children-analysis of recent cases identified in the Global Fungiscope Registry. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2017; 36 (2): 230231. doi.org/10.1097/INF.0000000000001396

18. Шадривова О.В., Хостелиди С.Н., Климко Н.Н. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023620879 Российская Федерация. «Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов» («База данных по результатам консультаций НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина»): № 2023620528: заявл. 01.03.2023: опубл. 14.03.2023/; заявитель ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ. - EDN VPJAHY. [Shadrivova O.V., Khostelidi S.N., Klimko N.N. Certificate of state registration of the database No. 2023620879 Russian Federation. "Invasive aspergillosis in adult patients" ("Database on the results of consultations of the Kashkin Research Institute of Medical Mycology"): №2023620528: application 03/01/2023: publ. 03/14/2023/; applicant NWSMU named after I.I. Mechnikov MH of RF. - EDN VPJAHY. (In Russ)].

19. Хостелиди С.Н., Шадривова О.В., Климко Н.Н. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023621687 Российская Федерация. "Мукормикоз у взрослых пациентов" ("База данных по результатам консультаций сотрудников кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова на базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина"): №2023621379: заявл. 15.05.2023: опубл. 25.05.2023/; заявитель ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ. - EDN HKWUCY. [Khostelidi S.N., Shadrivova O.V., Klimko N.N. Certificate of state registration of the database No. 2023621687 Russian Federation. "Mucormycosis in adult patients" ("Database based on the results of consultations of staff of the Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology of I.I. Mechnikov NWSMU on the basis of the Kashkin Research Institute of Medical Mycology"): №2023621379: application 05/15/2023: publ. 05/25/2023/; applicant NWSMU named after I.I. Mechnikov MH of RF. - EDN HKWUCY. (In Russ)].

20. Cornely O.A., Alastruey-Izquierdo A., Arenz D., et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect. Dis. 2019; 19 (12): e405-e421. doi:10.1016/S1473-3099(19)30312-3

21. Donnelly J.P., Chen S.C., Kauffman C.A., et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin. Infect. Dis. 2020; 71 (6): 1367-1376. doi:10.1093/cid/ciz1008

22. Groll A.H., Pana D., Lanternier F, et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in pediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021; 22 (6): e254-e269. doi:10.1016/S1470-2045(20)30723-3

23. Seidel D., Durán Graeff L.A., Vehreschild M.J.G.T., et al. FungiScope™ -Global Emerging Fungal Infection Registry. Mycoses. 2017; 60 (8): 508-516. doi.org/10.1111/myc.12631

24. Яковлев С.В., Суворова М.П., Журавлева М.В. Распространенность и клиническое значение нозокомиаль-ных инфекций в стационарах России: ЭРГИНИ 2. Хуже, чем мы ожидали? Доклад на Юбилейной XXV Российской конференции «Современные проблемы и перспективы антимикробной терапии», 10-11 ноября 2023 года. [Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Zhuravleva M.V. Prevalence and clinical significance of nosocomial infections in hospitals in Russia: ERGINI 2. Is it worse than we expected? Report at the XXV Anniversary Russian Conference "Modern problems and prospects of antimicrobial therapy", November 10-11, 2023. (In Russ)].

25. Киров М.Ю., Кузьков В.В., Проценко Д.Н. и др. Септический шок у взрослых: клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2023; (4): 7-42. [Kirov M.Yu., Kuzkov V.V., Protsenko D.N., et al. Septic shock in adults: guidelines of the All-Russian public organization "Federation of Anesthesiologists and Reanima-tologists". Bulletin of intensive care named after A.I. Saltanov. 2023; (4): 7-42. (In Russ)]. doi:10.21320/1818-474X-2023-4-7-42

26. McCarty T.P., Pappas P.G. Invasive candidiasis. Infect. Dis. Clin. North Am. 2016; 30: 103-24. doi:10.1016/j.idc.2015.10.013

27. HoeniglM., Salmanton-García J., Egger M., et al. Guideline adherence and survival of patients with candidaemia in Europe: results from the ECMM Candida III multinational European observational cohort study. Lancet Infect. Dis. 2023; 23 (6): 751-761. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00872-6

28. Wisplinghoff H, Ebbers J., Geurtz L., et al. Nosocomial bloodstream infections due to Candida spp. in the USA: species distribution, clinical features and antifungal susceptibilities. Int. J. Antimicrob. Agents. 2014; 43: 78-81. doi:10.1016/j.ijantimicag.2013.09.005

29. Koehler P., Stecher M., Cornely O.A., et al. Morbidity and mortality of candidaemia in Europe: an epidemiologic meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect. 2019; 25: 1200-12. doi:10.1016/j.cmi.2019.04.024

30. Bassetti M., Giacobbe D.R., Vena A., et al. Incidence and outcome of invasive candidiasis in intensive care units (ICUs) in Europe: results of the EUCANDICU project. Crit. Care. 2019; 23: 219. doi:10.1186/s13054-019-2497-3

31. Климко Н.Н., Рубинчик В.Е., Соболь ММ. и др. Результаты проспективного многоцентрового исследования применения анидулафунгина - ЭРА. Проблемы медицинской микологии. 2018; 20 (3): 21-25. [Klimko N.N., Rubinchik V.Ye., Sobol M.M., et al. Multicenter observational study on anidulafungin using - ERA (Eraxis in Russiа). Problems in Medical Mycology. 2018; 20 (3): 21-25. (In Russ)].

32. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации / Отв. ред. Н.Н. Климко. 2-е изд. доп. и перераб. М.: Фармтек, 2015; 96 с. [Diagnosis and treatment of mycoses in intensive care units: Russian recommendations / Ed. by N.N. Klimko. 2nd ed. additional and revised. M.: Pharmtek, 2015; 96 p. (In Russ)].

33. Козлова О.П., Хостелиди С.Н., Смирнов С.А. и др. Перитонит, обусловленный Candida spp. (описание клинических случаев, анализ регистра и обзор литературы). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2023; 25 (3): 311-320. [Kozlova O.P., Khostelidi S.N., Smirnov S.A., et al. Candida spp. peritonitis (clinical cases, register analysis and literature review). Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2023; 25 (3): 311-320. (In Russ)]. doi: 10.36488/cmac.2023.3.311-320.

34. Meyer E., Geffers C., Gastmeier P., Schwab F. No increase in primary nosocomial candidemia in 682 German intensive care units during 2006 to 2011. Euro. Surveill. 2013; 18. doi: 10.1007/s15010-013-0531-y

35. Asmundsdottir L.R., Erlendsdottir H., Gottfredsson M. Nationwide study of candidemia, antifungal use and antifungal drug resistance in Iceland, 2000 to 2011. J. Clin. Microbiol. 2013; 51: 841-848. doi: 10.1128/JCM.02566-12

36. Quindós G. Epidemiology of candidaemia and invasive candidiasis. A changing face. Revista Iberoamericana de Micología. 2014; 31 (1): 42-48. doi.org/10.1016/j.riam.2013.10.001

37. Klingspor L, Tortorano A.M., Peman J., et al. Invasive Candida infections in surgical patients in intensive care units: a prospective, multicentre survey initiated by the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) (2006-2008). Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2015: 21 (1): 87.e1-87.e10. doi.org/10.1016/j.cmi.2014.08.011

38. Prowle J.R., Echeverri J.E., Ligabo E.V., et al. Acquired bloodstream infection in the intensive care unit: Incidence and attributable mortality. Crit. Care. 2011; 15: R100. doi: 10.1186/cc10114

39. Tabah A., Koulenti D., Laupland K., et al. Characteristics and determinants of outcome of hospital-acquired bloodstream infections in intensive care units: The EUROBACT International Cohort Study. Intensiv. Care Med. 2012; 38: 1930-1945. doi: 10.1007/s00134-012-2695-9

40. Kord M., Salehi M., Hashemi S.J., et al. Clinical, epidemiological, and mycological features of patients with candidemia: Experience in two tertiary referral centers in Iran. Curr. Med. Mycol. 2022; 8 (3): 9-17. doi: 10.18502/cmm.8.3.11207

41. Chen M., Hu D., Li T., et al. The epidemiology and clinical characteristics of fungemia in a tertiary hospital in Southern China: a 6-year retrospective study. Mycopathologia. 2023; 188 (4): 353-360. doi.org/10.1007/s11046-023-00757-7

42. McCort M.E., & Tsai H. Epidemiology of invasive candidiasis in patients with hematologic malignancy on antifungal prophylaxis. Mycopathologia. 2023; 188 (6): 885-892. doi.org/10.1007/s11046-023-00754-w

43. Porte L., León P., Gárate C., et al. Susceptibilidad a azoles y anfotericina B de aislados de Candida spp. Experiencia de una red de salud universitaria,entre 2004 y 2010. Revista chilena de infectologia: organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012; 29 (2): 149-155. doi.org/10.4067/S0716-10182012000200005

44. Orasch C, Marchetti O., Garbino J., et al. Candida species distribution and antifungal susceptibility testing according to European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing and new vs. old Clinical and Laboratory Standards Institute clinical breakpoints: a 6-year prospective candidaemia survey from the fungal infection network of Switzerland. Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2014; 20 (7): 698-705. doi.org/10.1111/1469-0691.12440

45. Pappas P.G., Kaufman C.A., Andes D.R., et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis. 2016; 62: e1-e50. doi:10.1093/cid/civ933

46. Forsberg К., Woodworth К., Walters М., et al. Candida auris: the recent emergence of a multidrug-resistant fungal pathogen. Medical Mycology. 2019; 57 (1): 1-12. doi.org/10.1093/mmy/myy054

47. Козлова О.П., Шаталова М.В., Сандгартен Л.М. и др. Candida aurá-ассоциированные инфекции у больных COVID-19. Проблемы медицинской микологии. 2023; 25 (2): 32-38. [Kozlova O.P., Shatalova M.V., Sandgarten L.M., et al. Candida auris-associated infections in COVID-19 patients. Problems in Medical Mycology. 2023; 25 (2): 32-38. (In Russ)]. doi: 10.24412/1999-6780-2023-2-32-38

48. Kozlova O., Burygina E., Khostelidi S, et al. Invasive candidiasis in adult patients with COVID-19: results of a multicenter study in St. Petersburg, Russia. Journal of Fungi. 2023; 9 (9). doi: 10.3390/jof9090927.

49. Hartl B., Zeller I., Manhart A., et al. A retrospective assessment of four antigen assays for the detection of invasive candidiasis among high-risk hospitalized patients. Mycopathologia. 2018; 183 (3): 513-519. doi.org/10.1007/s11046-017-0238-1

50. Mokaddas E., Khan Z.U., Ahmad S., et al. Value of (1-3)-beta-d-glucan, Candida mannan and Candida DNA detection in the diagnosis of candidaemia. Clin. Infect. Dis. 2011; 17: 1549-1553. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03608

51. White P.L., Price J.S., Cordey A. & Backx M. Molecular diagnosis of yeast infections. Current Fungal Infection Reports. 2021; 15 (3): 67-80. doi.org/10.1007/s12281-021-00421-x

52. Hankovszky P., Társy D, ÔÔveges N., & Molnár, Z. Invasive Candida infections in the ICU: diagnosis and therapy. Journal of Critical Care Medicine. 2015; 1 (4): 129-139. doi.org/10.1515/jccm-2015-0025

53. Nguyen M.H., Wissel M.C., Shields R.K., et al. Performance of Candida real-time polymerase chain reaction, be-ta-D-glucan assay, and blood cultures in the diagnosis of invasive candidiasis. Clin. Infect. Dis. 2012; 54: 12401248. doi: 10.1093/cid/cis200

54. Calderaro A., Martinelli M., Motta F., et al. Comparison of peptide nucleic acid fluorescence in situ hybridization (PNA FISH) assays with culture based matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight (MALDI-TOF) Mass Spectrometry for the identification of bacteria and yeasts from blood cultures and cerebrospinal fluid cultures. Clin. Microbiol. Infect. 2013. doi: 10.1111/1469-0691.12490

55. Kullberg B.J., Arendrup M.C. Invasive candidiasis N. Engl. J. Med. 2015; 373 (15): 1445-56. doi: 10.1056/NEJMra1315399

56. Martin-Loeches I., Antonelli M., Cuenca-Estrella M., et al. ESICM/ESCMID task force on practical management of invasive candidiasis in critically ill patients. Intensive Care Med. 2019; 45: 789-805. doi: 10.1007/s00134-019-05599-w

57. Keane S., Geoghegan P., Povoa P., et al. Systematic review on the first line treatment of amphotericin B in critically ill adults with candidemia or invasive candidiasis. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2018; 16: 839-847. doi: 10.1080/14787210.2018.152887

58. Bassetti M., Righi E., Montravers P., Cornely O.A. What has changed in the treatment of invasive candidiasis? A look at the past 10 years and ahead. J. Antimicrob. Chemother. 2018; 73 (suppl_1): i14-i25. doi: 10.1093/jac/dkx445

59. Andes D.R., Safdar N., Baddley J. W., et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin. Infect. Dis. 2012; 54: 1110-22. dx.doi.org/10.1093/cid/cis021

60. Lortholary O., Renaudat C, Sitbon K., et al. The risk and clinical outcome of candidemia depending on underlying malignancy. Intensive Care Med. 2017; 43: 652-62. dx.doi.org/10.1007/s00134-017-4743-y

61. Koehler P., Tacke D., Cornely O.A. Our 2014 approach to candidaemia. Mycoses. 2014; 57: 581. dx.doi.org/10.1111/myc.12207

62. Cornely O.A., Bassetti M., Calandra T., et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18 Suppl 7: 19-37. doi: 10.1111/14690691.12039

63. Bongomin F., Gago S., Oladele R.O., Denning D.W. Global and multi-national prevalence of fungal diseases-estimate precision. J. Fungi (Basel). 2017; 3 (4): 57. doi: 10.3390/jof3040057

64. Tortorano A.M., Dho G., Prigitano A., et al. Invasive fungal infections in the intensive care unit: a multicentre, prospective, observational study in Italy (2006-2008). Mycoses. 2012; 55 (1): 73-9. doi: 10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x

65. Comely O.A., Hoenigl M., Lass-Florl C., et al. Defining breakthrough invasive fungal infection-Position paper of the mycoses study group education and research consortium and the European Confederation of Medical Mycology. Mycoses. 2019; 62 (9): 716-729. doi: 10.1111/myc.12960

66. Bassetti M., Peghin M., Vena A. Challenges and solution of invasive aspergillosis in non-neutropenic patients: a review. Infect. Dis. Ther. 2018; 7 (1): 17-27. doi: 10.1007/s40121-017-0183-9

67. Thompson Iii G.R., Comely O.A., Pappas P.G., et al. Invasive Aspergillosis as an under-recognized superinfection in COVID-19. Open Forum Infect Dis. 2020; 7 (7): ofaa242. doi: 10.1093/ofid/ofaa242

68. Arastehfar A., Carvalho A., van de Veerdonk F.L., et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis (CAPA)-from immunology to treatment. J. Fungi (Basel). 2020; 6 (2): 91. doi: 10.3390/jof6020091

69. Hoenigl M. Invasive fungal disease complicating coronavirus disease 2019: when it rains, it spores. Clin. Infect. Dis. 2021; 73 (7): e1645-e1648. doi: 10.1093/cid/ciaa1342

70. Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A., et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021; 21 (6): e149-e162. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30847-1

71. Хостелиди С.Н. Инвазивные микозы у реципиентов трансплантатов внутренних органов (обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2023; 25 (4): 3-14. [Khostelidi S.N. Invasive mycoses in recipients of solid organ transplants (literature review). Problems in Medical Mycology. 2023; 25 (4): 3-14. (In Russ)]. doi:10.24412/1999-6780-2023-4-3-14

72. Baddley J.W., Stephens J.M., Ji X., et al. Aspergillosis in intensive care unit (ICU) patients: epidemiology and economic outcomes. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 29. doi: 10.1186/1471-2334-13-29

73. Jenks J.D., Mehta S.R., Taplitz R., et al. Point-of-care diagnosis of invasive aspergillosis in non-neutropenic patients: Aspergillus Galactomannan Lateral Flow Assay versus Aspergillus-specific Lateral Flow Device test in bronchoalveolar lavage. Mycoses. 2019; 62 (3): 230-236. doi: 10.1111/myc.12881

74. Ghez D, Calleja A., Protin C., et al. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib. Blood. 2018; 131 (17): 1955-1959. doi: 10.1182/blood-2017-11-818286

75. Taccone F. S., Van den Abeele A.M., Bulpa P., et al. Epidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes. Crit. Care. 2015; 19 (1): 7. doi: 10.1186/s13054-014-0722-7

76. McCarthy M.W., Walsh T.J. Special considerations for the diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis. Expert. Rev. Respir. Med. 2017; 11: 739-48. doi: 10.1080/17476348.2017.1340835

77. Шадривова О.В., Фролова Е.В., Филиппова Л.В. и др. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у больных с лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7 (2): 233-238. [Shadrivova O.V., Frolova Ye.V., Filippova L.V., et al. Clini-co-immunological features of invasive aspergillosis in patients with Hodgkin's disease. Clinical hematology. Basic research and clinical practice. 2014; 7 (2): 233-238. (In Russ).].

78. Шадривова О.В., Фролова Е.В., Учеваткина А.Е. и др. Прогностическое значение иммунологических показателей у реципиентов трасплантатов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с инвазивным аспергил-лезом. Проблемы медицинской микологии. 2015; 17 (1): 14-20. [Shadrivova O.V., Frolova E.V., Uchevatkina A.E., et al. Prognostic meaning of immunological indexes in recipients of allo-hematopoietic stem cell transplantation with invasive aspergillosis. Problems in Medical Mycology. 2015; 17 (1): 14-20. (In Russ)].

79. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Филиппова Л.В. и др. Прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом. Проблемы медицинской микологии. 2014; 16 (3): 37-43. [Frolova E.V., Shadrivova O.V., Filippova L.V., et al. Prognostic value of immunological parameters in hematological patients with invasive aspergillosis. Problems in Medical Mycology. 2014; 16 (3): 37-43. (In Russ)].

80. Шадривова О.В., Фролова Е.В., Филиппова Л.В. и др. Клинико-иммунологическая характеристика инвазивного аспергиллеза у гематологических пациентов. Проблемы медицинской микологии. 2013; 15 (2): 28-34. [Shadrivova O.V., Frolova E.V., Filippova L.V., et al. Clinical and immunological characteristic of invasive aspergillosis in hematological patients. Problems in Medical Mycology. 2013; 15 (2): 28-34. (In Russ)].

81. Gaffney S., Kelly D.M., Rameli P.M., et al. Invasive pulmonary aspergillosis in the intensive care unit: current challenges and best practices. APMIS. 2023; 131 (11): 654-667. doi: 10.1111/apm.13316

82. Patterson T.F., Thompson G.R., Denning D.W., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis. 2016; 63: e1-e60. doi.org/10.1093/cid/ciw326

83. Zhou W, Li H., Zhang Yet al. Diagnostic value of galactomannan antigen test in serum and bronchoalveolar lavage fluid samples from patients with nonneutropenic invasive pulmonary aspergillosis. J. Clin. Microbiol. 2017; 55 (7): 2153-2161. doi: 10.1128/JCM.00345-17

84. Haese J., Theunissen K., Vermeulen E., et al. Detection of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity. J. Clin. Microbiol. 2012; 50: 1258-63. doi.org/10.1128/JCM.06423-11

85. Burgess S., Thompson S.G. Interpreting findings from mendelian randomization using the mr-egger method. Eur. J. Epidemiol. 2017; 32: 377-89. doi.org/10.1007/s10654-017-0255-x

86. White P.L., Bretagne S., Caliendo A.M., et al. Aspergillus polymerase chain reaction-an update on technical recommendations, clinical applications, and justification for inclusion in the second revision of the EORTC/MSGERC definitions of invasive fungal disease. Clin. Infect. Dis. 2021; 72: S95-s101. doi.org/10.1093 /cid/ciaa1865

87. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin. Microbiol. Infect. 2018; 24(Suppl 1):e1-e38. doi.org/10.1016/j.cmi.2018.01.002

88. Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023)" (утв. Минздравом России). [Temporary guidelines "Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 18 (10/26/2023)" (approved by the Ministry of Health of Russia). (In Russ)].

89. Хостелиди С.Н. Тяжелые грибковые инфекции, вызванные редкими возбудителями. Дисс... на соискание степени д.м.н. СПб., 2023; 314 c. [Khostelidi S.N. Severe fungal infections caused by rare pathogens. Dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences St. Petersburg, 2023; 314 p. (In Russ)].

90. Song Y., Qiao J., Giovanni G., et al. Mucormycosis in renal transplant recipients: review of 174 reported cases. BMC Infect. Dis. 2017; 17: 283. doi: 10.1186/s12879-017-2381-1

91. Lanternier F, Sun H.Y., Ribaud P., et al. Mucormycosis in organ and stem cell transplant recipients. Clin. Infect. Dis. 2012; 54: 1629-1636. doi.org/10.1093/cid/cis195

92. Nicolás F.E., Murcia L., Navarro E., et al. Mucorales species and macrophages. J. Fungi (Basel). 2020; 6: 78. doi.org/10.3390/jof6020094

93. Wijayawardene N.N., Pawlowska J., Letcher P.M., et al. Notes for genera: basal clades of Fungi (including Ap-helidiomycota, Basidiobolomycota, Blastocladiomycota, Calcarisporiellomycota, Caulochytriomycota, Chytridiomycota, Ento-mophthoromycota, Glomeromycota, Kickxellomycota, Monoblepharomycota, Mortierellomycota, Mucoromycota, Neocalli-mastigomycota, Olpidiomycota, Rozellomycota and Zoopagomycota). Fungal Diversity. 2018; 92: 43-129. doi.org/10.1007/s13225-018-0409-5

94. de Hoog G.S., Sybren G., Sarah A.A., et al. Distribution of pathogens and outbreak fungi in the Fungal Kingdom. In: Emerging and Epizootic Fungal Infections in Animals. Springer International Publishing: Cham, 2018.

95. Rothe K., Braitsch K., Okrojek R., et al. Clinical and microbiological features and outcomes of mucormycosis in critically ill patients. Int. J. Infect. Dis. 2021; 109: 142-147. doi: 10.1016/j.ijid.2021.06.066

96. Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е. и др. Особенности взаимодействия клеток иммунной системы с грибами порядка Mucorales. Проблемы медицинской микологии. 2020; 22 (2): 3-11. [Frolova E.V., Filip-pova L.V., Uchevatkina A.E., et al. Features of interaction of cells immune system with Mucorales (literature review). Problems in Medicl Mycology. 2020; 22 (2): 3-11. (In Russ)]. doi:10.24412/1999-6780-2020-2-3-11

97. Walsh T.J., Gamaletsou M.N., McGinnis M.R., et al. Early clinical and laboratory diagnosis of invasive pulmonary, extrapulmonary, and disseminated mucormycosis (zygomycosis) Clin. Infect. Dis. 2012; 54: S55-S60. doi: 10.1093/ cid/cir868

98. Millon L., Larosa F., Lepiller Q., et al. Quantitative polymerase chain reaction detection of circulating DNA in serum for early diagnosis of mucormycosis in immunocompromised patients. Clin. Infect. Dis. 2013; 56: e95-e101. doi: 10.1093/cid/cit094

99. Тараскина А.Е., Васильева Н.В., Пчелин И.М. и др. Молекулярно-генетические методы определения и видовой идентификации грибов порядка Mucorales в соответствии с глобальными рекомендациями по диагностике и терапии мукормикоза (обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2020; 22 (1): 3-14. [Taraskina A.E., Vasilyeva N.V., Pchelin I.M., et al. Molecular genetic methods for detection and species identification of fungal order Mucorales in accordance with the global guideline for the diagnosis and manage-ment of mucoromy-cosis (literature review). Problems in Medicl Mycology2020; 22 (1): 3-14. (In Russ)]. doi:10.24412/1999-6780-2020-1-3-14

100. Claustre J., Larcher R., Jouve T., et al. Mucormycosis in intensive care unit: surgery is a major prognostic factor in patients with hematological malignancy. Ann. Intensive Care. 2020; 10(1):74. doi: 10.1186/s13613-020-00673-9

101.Хостелиди С.Н., Борзова Ю.В., Волкова А.Г. и др. Мукормикоз у детей: результаты проспективного исследования в Санкт-Петербурге. Проблемы медицинской микологии. 2019; 21 (1): 7-10. [Khostelidi S.N., Borzova U.V., Volkova A.G., et al. Mucormycosis in children: results of prospective study in Saint-Petersburg, Russia. Problems in Medical Mycology. 2019; 21 (1): 7-10. (In Russ)].

102. Abd El-Baky R.M., Shady E.R., Yahia R., et al. COVID-19 associated mucormycosis among ICU patients: risk factors, control, and challenges. AMB Express. 2023; 13 (1): 99. doi: 10.1186/s13568-023-01599-8

103.Хостелиди С.Н., Климко Н.Н. Особенности эмпирической, превентивной терапии и профилактики инва-зивных микозов. Учебное пособие. СПб.: Изд. дом СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2013; 40 с. [Khostelidi S.N., Klimko N.N. Features of empirical, preventive therapy and prevention of invasive mycoses. A study guide. St. Petersburg: Publishing house of I.I. Mechnikov NWSMU, 2013; 40 p. (In Russ)].

Поступила в редакцию журнала 16.02.24 Принята к печати: 18.03.24