СУСПЕНЗИЯ ПОЗАКОНАЗОЛА У ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА. КРАТКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 615.282:614.253.81:616.15 DOI: 10.24412/1999-6780-2021 -3-13-28

СУСПЕНЗИЯ ПОЗАКОНАЗОЛА У ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА. КРАТКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

1Веселов A.B. (зам. директора)*, 2Солопова Г.Г. (зав. отд., врач-гематолог)

1НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО Смоленский государственный медицинский университет, Смоленск; Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва, Россия

Инвазивные грибковые инфекции — одна из основных причин заболеваемости и летальности у онкогематологи-ческих пациентов педиатрического профиля. Частота инвазивных микозов у детей и подростков в целом варьирует от <5% до >10% в зависимости от целого ряда факторов риска. Ранняя постановка диагноза и быстрое начало ранней эффективной противогрибковой терапии являются важнейшими компонентами, обеспечивающими улучшение исходов у таких пациентов. Однако проблемы диагностики обусловливают необходимость выбора правильных подходов к профилактике и, прежде всего, правильному выбору препарата. Позаконазол — триазол второго поколения с широким спектром активности, который в Российской Федерагщи представлен в виде суспензии для приема внутрь и таблетированной формой. Основным показанием для его применения, в том числе в педиатрической популяции, является профилактика инвазивных микозов у пациентов группы высокого риска с гемобластозами и/или трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Помимо этого, позаконазол используют для терапии «спасения» в случае рефрактерного течения отдельных микозов, а также в качестве препарата первой линии при орофарингеальном кандидозе. На основании проведенных регистрационных и пострегистрационных исследований, позаконазол (в том числе и виде суспензии) входит в большинство практических рекомендаций по профилактике и терапии инвазивных микозов. Целью данного обзора будет попытка объединения имеющейся информации по применению суспензии позаконазола, включая его фармакокине-тику, эффективность и безопасность, у пациентов педиатрического г:рофиля с онкогематологическими заболеваниями, с попыткой акцента на возрастной группе лиц от 13 до 18 лет.

Ключевые слова: антимикотики, гемобластозы, инвазивные грибковые инфекции, позаконазол, профилактика, суспензия для перорального приема

'Контактное лицо: Веселов Александр Валерьевич, e-mail: alex.veselov@antibiotic.ru

POSACONAZOUS SUSPENSION IN ADOLESCENT HEMATOLOGICAL PATIENTS. CLINICAL SUMMARY

Veselov A.V. (deputy director), 2Solopova G.G. (head of the clinical department, hematologist)

institute of Antimicrobial Chemotherapy of Smolensk State Medical University, Smolensk; 2Dmitry Rogachev National Medical Research Center Of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia

Invasive fungal infections are one of the main causes of morbidity and mortality in pediatric oncohematological patients. The incidence of invasive mycoses in children and adolescents generally ranges from <5% to >10%, depending on a variety of risk factors; early diagnosis and early initiation of effective antifungal therapy are critical components for improving outcomes in these patients. However, diagnostic problems dictate the need to choose the right approaches to prophylaxis, and, above all, the right choice of drug. Posaconazole is a second generation triazole with a wide spectrum of activity, which in the Russian Federation is presented in the form of a suspension for oral administration and a tablet form of the drug. The main indication for its use, including in the pediatric population, is the prevention of invasive mycoses in high-risk patients with hemoblastosis and/or hematopoietic stem cell transplantation. In addition, posaconazole is used for rescue therapy in the case of refractory course of certain mycoses, and also as a first-line drug for orophaiyngeal candidiasis. Based on the registration and post-registration studies, posaconazole, including in the form of a suspension, is included in most of the practical recommendations for the prevention and treatment of invasive mycoses. The purpose of this review is to attempt to combine the available information on the use of posaconazole suspension, including the pharmacokinetics, efficacy and safety, in pediatric patients with hematological malignancies, with an attempt to focus on the age group of patients from 13 to 18 years.

Key words: antifungals, azoles, hematologic malignancies, invasive fungal infections, posaconazole, prophylaxis, suspension per os

ВВЕДЕНИЕ

Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) являются одной из основных причин заболеваемости и летальности онкогематологических пациентов педиатрического профиля, преимущественно при развитии глубокой и длительной нейтропении у лиц с гемобластозами и/или реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [1, 2]. Частота ИГИ в общей педиатрической популяции составляет <5%, тогда как у больных группы высокого риска она достигает и может превышать 10% в зависимости от основного заболевания и проводимой терапии. Несмотря на появление современных методов диагностики, а также новых антимикотиков (AM), показатели частоты возникновения, особенно летальности от ИГИ, остаются на неприемлемо высо-

ком уровне, достигая 20% и нередко превышая данный показатель [3]. В отличие от взрослых, у детей отмечается ряд клинических особенностей, возможностей проведения диагностических исследований и назначения AM, которые могут иметь ограничения по возрасту, в связи с чем практические рекомендации для взрослых не могут быть прямым образом экстраполированы на педиатрическую популяцию. Исключительно важными являются расширенные исследования фармакокинетики (ФК) препаратов в различных возрастных подгруппах, так как этих данных пока недостаточно [4].

Представляется достаточно сложной задачей точно определить частоту возникновения ИГИ у детей разных возрастных групп с онкогематологиче-скими заболеваниями, так как эти показатели варьируют в зависимости от фоновой патологии, режима химиотерапии (ХТ), сопроводительной терапии и локальной эпидемиологии [3, 5]. На истинную оценку частоты могут повлиять как изменение критериев с течением времени, так и их несоответствие у пациентов различных групп, в частности при использовании различных протоколов ХТ [5-8]. Залогом успеха лечения и улучшения исходов ИГИ являются ранняя постановка диагноза и быстрое начало эффективной противогрибковой терапии [5-7]. Несвоевременное назначение антифунгальной профилактики и некорректный выбор препарата приводят к высокой частоте развития ИГИ. По данным Rosen G.P. и соавт., без проведения адекватной ранней профилактики частота возникновения ИГИ в смешанной популяции составляла от 2,9% до 7,8% [9, 10].

Наиболее частыми возбудителями ИГИ у имму-нокомпрометированных детей являются грибы родов Candida и Aspergillus [11, 12], в то время, как представители Mucorales, Fusarium spp. и другие мицели-альные грибы встречаются значимо реже, однако представляют собой особую проблему при их лечении [13]. Согласно ряду эпидемиологических исследований, имеет место некоторый сдвиг в сторону ги-алогифомицетов и Mucorales [3, 14, 15]. На протяжении десятилетнего периода среднегодовая заболеваемость кандидемией среди педиатрических пациентов с онкологическими заболеваниями и реципиентов ТГСК детского возраста составила 1,25 случая на 1000 выписок из стационара [15]. Несмотря на то, что Candida albicans может сохранять свои позиции в качестве наиболее частого возбудителя инвазивного кандидоза, в том числе и в детской онкологии, не-albicans виды очень часто становятся доминирующими патогенами, особенно С. parapsilosis [15, 16]. Aspergillus fumigatus является наиболее частой причиной развития инвазивного аспергиллеза (ИА) среди различных когорт иммунокомпрометированных пациентов, за которым следуют A.flavus и А. terreus [17, 18].

Общая летальность, связанная с ИГИ, варьирует от 10% до 70%, при этом более высокие показатели наблюдают у лиц с диссеминированными формами ИГИ с поражением ЦНС, диссеминированными формами ИГИ и/или при рефрактерном течении основного заболевания, сопровождающегося стойкой нейтро-пенией [19, 20]. В проведенном во Франции исследовании у детей с острым миелобластным лейкозом (OMJI) совокупная выживаемость к 24 месяцам у пациентов с диагностированными ИГИ была 72% [21]. Наиболее высокие показатели летальности как у взрослых, так и детей отмечают при ИА, мукормико-зе и фузариозе (от 20% до 50%). Эти показатели возрастают примерно до 80% у больных после аллоген-ной ТГСК [3, 22, 23]. Например, в исследовании Рапа Z. и соавт. [24] у детей с онкогематологическими заболеваниями и реципиентов ТГСК летальность при мукормикозах достигала 40% и 80% соответственно.

Позаконазол является триазолом второго поколения с широким спектром активности, который подавляет синтез эргостерола в клеточной стенке грибов. Он активен в отношении целого ряда дрожжевых и мицелиальных патогенов, включая Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus spp., а также ряда других мицелиальных и диморфных грибов, в том числе возбудителей эндемичных микозов [25, 26]. В опорных регистрационных исследованиях суспензию позаконазола применяли у пациентов с 13 лет (она разрешена для использования с этого возраста) [27-29]. В целом в настоящее время доступны три лекарственные формы позаконазола: две для перорального применения — суспензия для перорального приема (СПП) и таблетка с замедленным высвобождением (разрешена для использования с 18 лет), а также недавно зарегистрированная в РФ форма для внутривенного введения (также разрешена для применения с 18 лет) [31-33]. Хорошо известным фактом в отношении СПП позаконазола являются особенности ФК, в частности вариабельная абсорбция, на которую влияет ряд факторов, что, как следствие, может привести к созданию недостаточных концентраций и клинической неэффективности, однако данных касательно именно педиатрической популяции, особенно у детей младше 13 лет, не так много [29]. В США было проведено исследование по оценке потребления позаконазола в педиатрии среди госпитализированных детей разных возрастов в период с октября 2006 г. по сентябрь 2015 г. В общей сложности 878 ребенка (1949 госпитализаций) получили лечение позаконазолом, при этом ежегодный прирост потребления составил 22% в целом и 27% в год у детей в возрасте младше 13 лет; доля подростков (13-18 лет) при первой госпитализации составила 48,1%, среди всех случаев госпитализаций - 46,2% [34].

Несмотря на имеющиеся в арсенале эффективные AM, за последние несколько лет достаточно чет-

ко обозначились наиболее актуальные проблемы, связанные:

1) с развитием вторичной резистентности, особенно среди грибов рода Candida и Aspergillus [35J;

2) с риском возникновения целого ряда лекарственных взаимодействий с препаратами для имму-носупрессивной терапии и XT [36];

3) с высокой вариабельностью показателей ФК, особенно при использовании триазолов, что диктует необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга (TJIM) [37-39];

4) с недостатком исследований в педиатрической популяции, в том числе по оценке целевых концентраций триазолов в различных возрастных группах для оптимизации режимов дозирования. Это в определенной степени касается и рассматриваемой формы позаконазола.

Целью данного обзора будет попытка объединения имеющейся информации по применению СПП позаконазола, включая его эффективность, безопасность, фармакокинетические параметры, у пациентов педиатрического профиля с онкогематологическими заболеваниями на основании результатов постмаркетинговых исследований. Несмотря на то, что основной фокус будет направлен на СПП препарата, мы приведем некоторые сравнительные данные в отношении новой таблетированной формы. Учитывая, что в России позаконазол разрешен для применения с 13 лет [33], мы остановимся на возрастной категории от 13 до 18 лет. Отметим, что разброс возрастных групп был достаточно широким в большинстве из проведенных исследований или серии случаев. Более того, очень часто результаты как по эффективности, так и по безопасности не были представлены по отдельным возрастным категориям пациентов в исследовании, в связи с чем в ряде случаев данные будут приведены для всей оцениваемой популяции в целом, как это было сделано в оригинальных работах.

Механизм действия и активность in vitro

Позаконазол (SCH-56592) был синтезирован компанией «Schering-Plough» в 1993 г., но появился в клинической практике только в 2005 г. в виде СПП, вслед за которой были зарегистрированы таблетка с замедленным высвобождением и раствор для парентерального введения. Механизм действия позаконазола реализуется за счет подавления синтеза эргосте-рола в мембране грибковой клетки (снижение активности Р450 (СУР)-зависимого фермента ланостерол-14а-деметилазы (CYP51), что приводит к накоплению метилированных предшественников стеролов и истощению эргостерола в клеточной мембране, ослабляя структуру и функцию клеточной мембраны грибковой клетки [40]. Препарат обладает широким спектром активности, который включает большинство оппортунистических дрожжевых и мицелиальных патогенов, включая грибы родов Candida и

Aspergillus spp., а также возбудители редких микозов - Mucorales, Fusarium spp. [25, 41]. Позаконазол обладает высокой in vitro активностью в отношении возбудителей криптококкоза — Cryptococcus neoformans и С. gattii [42]. Эта активность была подтверждена и в рамках доклинических исследований на животных моделях, что в последующем было показано в ряде клинических работ, в том числе при инвазивном кандидозе [43, 44], НА [45, 46], крипто-коккозе [47, 48], гистоплазмозе [49], кокцидиоидоми-козе [50], фузариозе [51] и мукормикозе [52].

При сравнительных исследованиях in vitro в отношении 7000 штаммов грибов рода Candida и Cryptococcus, а также 1702 изолятов мицелиальных патогенов выявили, что минимальные подавляющие концентрации (МПК)50 и МПК90 позаконазола в отношении дрожжей сравнимы или ниже таковых итра-коназола, флуконазола, амфотерицина В, за исключением вориконазола, но в отношении всех штаммов мицелиальных грибов эти показатели были ниже значений итраконазола, флуконазола, амфотерицина В и вориконазола. Позаконазол был более активен против штаммов Aspergillus spp., Fusarium spp., Rhizopus spp. и Mucor spp., 94% штаммов которых ингибировались при уровне МПК90 менее 1 мг/л, при этом частота выделения резистентных к позаконазолу изолятов Candida (кроме С. glabrata) с МПК >2 мг/л была примерно в 2 раза ниже таковой для вориконазол-резистентных изолятов с МПК >2 мг/л [25]. Более высокая активность в сравнении с другими триазола-ми может быть объяснена большим сродством (афинностью) молекулы позаконазола к мишени действия.

В последние годы большое значение придают проблеме формирования устойчивости, однако мы умышленно не будем останавливаться на текущих проблемах вторичной (приобретенной) резистентности, так как и в зарубежных, и в отечественных исследованиях [53-56] отмечена низкая вероятность ее формирования. Однако необходимо напомнить о проблеме перекрестной устойчивости, которая характерна для триазолов, особенно это касается пациентов, которые получали ранее те или иные триазолы с целью терапии или профилактики [57]. К ним, прежде всего, относятся больные онкогематологического профиля, и именно среди данной популяции контроль видового состава и показателей чувствительности как минимум к «ранним» азолам (флуконазолу) в дальнейшем может быть залогом эффективности профилактики и терапии.

Фармакокинетика

У взрослых пациентов была хорошо изучена ФК суспензии и продемонстрирована ее значимая вариабельность. Для СПП позаконазола характерен дозоза-висимый и насыщаемый профиль абсорбции (увеличение дозы выше 800 мг в сутки не приводит к боль-

шей плазменной концентрации [37]). Основной проблемой ФК СПП является вариабельный и зачастую очень низкий уровень всасывания препарата, процент которого может зависеть от целого ряда факторов, включая прием лекарственных средств, снижающих pH в просвете желудка (антациды, ингибиторы про-тоновой помпы, Н2-блокаторы), метоклопрамида, диарею, рвоту, реакцию «трансплантат против хозяина» и пр. [58, 59]. У таблетированной формы, в связи со значимыми различиями в процессе всасывания препарата, системное воздействие менее зависимо от данных факторов, избежать влияния которых и было целью разработки этой лекарственной формы позаконазола. При приеме таблетки нет выраженной зависимости от жирной пищи — системный эффект возрастает только на 50% в отличие от СПП, при которой прием жирной пищи увеличивает системные показатели на 400% [59].

В ряде исследований продемонстрирована корреляция между плазменной концентрацией позаконазола и эффективностью терапии [60, 61], в связи с чем строго рекомендовано проведение TJ1M для оптимизации уровней позаконазола относительно общепринятых пограничных значений, преимущественно через неделю от начала терапии СПП по достижении равновесного состояния [62]. Однако для пациентов педиатрического профиля есть только небольшой объем данных относительно опыта применения TJ1M. По данным Krishna G. и соавт. [63], параметры ФК позаконазола у подростков сравнимы с таковыми у взрослых пациентов: после применения дозы 800 мг в сутки СПП плазменные уровни позаконазола были сравнимы между педиатрической и взрослой подгруппами — 776 нг/мл vs. 817 нг/мл соответственно. Достаточно сложно достичь целевых концентраций позаконазола у детей, особенно в возрасте <13 лет, а непредсказуемая биодоступность до сих пор вызывает вопросы о правильном дозировании препарата [64], при этом было проведено достаточное число исследований подбора доз, но до сих пор есть расхождения в точках зрениях специалистов о правильности дозирования СПП в данной возрастной группе. Например, в исследовании Döring М. и соавт. [65] было показано, что доза равная 4 мг/кг 3 раза в сут. приводит к более высоким концентрациям в плазме, нежели чем доза равная 5 мг/кг 2 раза в сут. (383 нг/мл vw. 134 нг/мл, р<0,001).

В работе Bernardo V. и соавт. [66] изучены дозы позаконазола на основании массы тела пациента, в частности, у детей с массой тела менее 34 кг обеспечивала более высокую плазменную концентрацию, чем фиксированная доза 200 мг 4 раза в день, которая является одобренным режимом дозирования FDA для детей с массой тела >34 кг или >13 лет. На основании полученных значений концентраций позаконазола в плазме были подтверждены значимая вариабельность

показателей между отдельными пациентами и необходимость проведения TJ1M.

В одноцентровом ретроспективном исследовании, проведенном Heinz W. и соавт. L67], оценивали применение СПП в дозе 4 мг/кг 3 раза в сутки с целью профилактики у детей после ТГСК. Был получен 161 показатель концентрации позаконазола в плазме у 27 пациентов (возраст: четыре ребенка <6 лет, двенадцать — между 7 и 11 годами и одиннадцать — между 12 и 17 годами) после проведенной ТГСК. Была предпринята попытка оценить влияние совместного приема пищи с высоким содержанием жира, а также наличия кишечной формы РТПХ на протяжении периода, равного 122 дням (диапазон - 36-214), в течение которого не было отмечено случаев ИГИ. Примечательно, что совместный прием пищи с высоким содержанием жира не оказывал значимого влияния на концентрацию позаконазола (р=0,26), тогда как уровни позаконазола в плазме на фоне течения кишечной формы РТПХ были значимо снижены (р=0,0003).

Vanstraelen К. и соавт. [29] провели проспективное одноцентровое исследование, в которое были включены 14 детей в возрасте 13 лет и младше с ге-мобластозами. Несмотря на то, что это не рассматриваемая в рамках статьи возрастная популяция, в данной работе позаконазол дозировался не на основании массы тела пациента, а в зависимости от площади поверхности тела — 120 мг/м2 3 раза в сут., что коррелировало с дозой у взрослых больных, равной 200 мг 3 раза в сут. Было получено 112 образцов для оценки. Медиана дозы позаконазола составила 117,9 (112,2-120,4) мг/м2 3 раза в сут., что сопровождалось достижением концентраций позаконазола на уровне 850±560 нг/мл. За период наблюдения не выявили ни одного случая ИГИ, что позволило авторам сделать вывод об адекватном выборе дозы 120 мг/м2 3 раза в сут. для профилактики. Установлено, что прием омепразола не оказывал влияния на концентрации препарата (р=0,45).

Döring М. и соавт. [68] использовали позаконазол в дозе 4 мг/кг/сут. с целью профилактики у 33 детей в возрасте до 18 лет с нейтропенией. Во время наблюдения (102 дня, диапазон — 36-228 дней) было определено 172 показателя концентрации позаконазола с медианой уровня 438 нг/мл (диапазон — 111-2011), при этом авторы не отметили влияния возраста пациентов на достигаемые величины.

В многоцентровом исследовании Vicenzi Е. и соавт. [38] приняли участие 97 больных разного возраста (диапазон - 0,2-18,6 лет, медиана - 10,7), среди которых у большинства (86%) имели место гемобла-стозы. 84 человека применяли позаконазол с целью профилактики, 13 — для терапии ИГИ. В обеих когортах был получен как минимум один (и до трех) результат определения концентрации препарата в дни 7±5, 15±3 и 30±10. Медиана суточной дозы варьировала от 10 до 12 мг/кг/сут. в группе профилактики и

от 12,5 до16,5 мг/кг/сут. — в группе терапии. Медиана показателя концентрации позаконазола в группе профилактики была 900 нг/мл при первом определении и 800 нг/мл — при втором и третьем исследованиях. В свою очередь медиана показателя концентрации позаконазола в группе терапии составила 1500 нг/мл при всех трех измерениях. Кроме того, показано, что возраст, пол, предшествующая ТГСК и доза <12 или >12 мг/кг/сут. не оказывали значимого влияния на концентрации позаконазола в крови, однако сопутствующая терапия ИПП была значимо связана со снижением уровней препарата (р=0,04).

Mathew S. и соавт. [69] обследовали 32 иммуно-компрометированных пациента в возрасте от 3 до 18 лет, которые получали позаконазол с целью профилактики (15/32) или лечения (17/32). Средняя начальная доза для всех детей составила 17,5 мг/кг. 16 из 32 (50%) больных смогли достичь целевой концентрации препарата (700 нг/мл) с медианой начальной дозы 22,8 мг/кг/сут. (диапазон — 9,2-44). Остальные 16 человек не смогли достичь необходимого целевого уровня с медианой начальной дозы 15,8 мг/кг/сут. (диапазон - 9,3-50). Целевая концентрация была достигнута у 55% пациентов в возрасте <13 лет, которые применяли препарат в дозе на основании массы тела, и у 40% — в возрасте >13 лет, получавших фиксированную дозу препарата.

Отметим, что именно появление таблетирован-ной формы позволяет в значимой степени избежать проблемы с достижением концентрации позаконазола в плазме, что нашло отражение в исследовании Pham А. и др. [70]. Авторы сравнили концентрации позаконазола в плазме при применении СПП и таблетки у лиц с гемобластозами (>18 лет), достаточно четко показав, что у пациентов, получавших таблетку, со значимо большей вероятностью достигались концентрации позаконазола >0,7 мг/л, чем у применявших СПП (ОШ - 7,97 [95 ДИ; 3,75-16,93]; р<0,0001). У 86 больных, использовавших таблетированную форму, и у 176 человек, принимавших СПП, средние уровни плазменной концентрации составили 1,32 мг/л и 0,81 мг/л (р<0,0001) соответственно. При приеме таблетки позаконазола значимо чаще достигались уровни >0,7 мг/л (ОШ - 7,97 [95 ДИ; 3,75-16,93]; р<0,0001). В работе Mauro М. и соавт. [71] таблетированная форма позаконазола была оценена у 28 пациентов педиатрического профиля (возраст - от 5 до 18 лет) с медианой массы тела 50 кг (диапазон — 22-83 кг). При профилактическом применении со средней суточной дозой 5,5 мг/кг/сут. базальный уровень позаконазола >0,7 мкг/мл был отмечен у 80% детей к концу первой недели, у 62,5% — к концу второй и у 87,5% — к концу четвертой недели. При использовании для терапии дозы 4 мг/кг/сут. базальный уровень препарата >1 мкг/мл был установлен у 100% больных к концу первой недели лечения, у 80% — к концу второй и у 33,4% — к концу четвертой недели. Эти показатели

еще раз подчеркивают необходимость внедрения новой лекарственной формы позаконазола среди различных возрастных групп пациентов. Тл^1апшсН8 А. и соавт. [72] ретроспективно проанализировали равновесные базальные концентрации позаконазола после приема таблетированной формы с целью профилактики с дозированием на основании опубликованной популяционной фармакокинетической модели в зависимости от массы тела. В исследование было включено 34 пациента (21 — мужского пола, медиана возраста - 12 лет (5-17 лет), медиана массы тела -43,5 кг (16-84 кг)), получавших лечение в связи с он-когематологическими заболеваниями (п=23) или им-муносупрессивную терапию полиартрита (п=1), или находились после аллогенной ТГСК (п=11). Позаконазол в виде таблетированной формы применяли с медианой равной 70 дням (9-391 дней). Медиана первой равновесной базальной концентрации в плазме составила 1607 нг/мл (501-8485 нг/мл), при этом у 32/34 больных (94%) базальные концентрации превышали пограничное целевое значение >700 нг/мл. Была отмечена хорошая переносимость в отсутствии случаев отмены препарата или прорывных ИГИ.

Не будем останавливаться на особенностях распределения позаконазола в тканях, данные в отношении чего могут быть найдены в ряде опубликованных работ [73, 74], напомним лишь одну из ключевых особенностей — способность создавать и сохранять высокие концентрации в альвеолярных клетках, превышающие таковые в плазме примерно в 32 раза [75], что потенциально может играть важную роль при профилактике ИГИ с поражением легких.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Еще раз уточним, что, принимая во внимание вариабельность и сложную предсказуемость достижения концентраций позаконазола при применении СПП, ТЛМ в настоящее время является рекомендуемой процедурой у пациентов, получающих СПП с целью профилактики или лечения. Показатели целевых концентраций как при профилактическом применении препарата, так и при терапии, определены и включены во все основные регламентирующие документы. В настоящее время мы оперируем основным пограничным показателем плазменной концентрации равным >0,7 мг/л — для профилактики и >1 мг/л — для лечения ИГИ. Некоторые авторы высказывают предположение, что для достижения терапевтической эффективности концентрация не должна быть ниже 1,25 мг/л, особенно если речь идет о терапии тяжелых рефрактерных инфекций, а также в случае, если выделенные изоляты демонстрируют повышенные значения МПК для позаконазола [37, 76].

Авторы большинства международных практических рекомендаций в отношении как взрослых, так и пациентов педиатрической популяции [3, 77, 78] сходятся во мнении о необходимости обязательного про-

ведения ТЛМ как минимум при использовании СПП. Это касается определения именно пограничной терапевтической концентрации в плазме, при наличии которой значимо возрастает вероятность достижения эффекта. Однако обратим внимание, что в отличие, например, от вориконазола у нас нет четких рекомендаций по определению пограничных токсических концентраций позаконазола в плазме, так как, учитывая более благоприятный профиль переносимости препарата, эти значения не определены.

Клиническое применение

Профилактика ИГИ

Профилактика ИГИ у гематологических пациентов группы высокого риска является ключевой нишей применения позаконазола, эффективность которого продемонстрирована в двух основных опорных клинических исследованиях III фазы СПП позаконазола для профилактики ИГИ у лиц с гемобластоза-ми/ТГСК группы высокого риска.

В многоцентровом, рандомизированном, двой-ном-слепом исследовании 1Л1тапп А. и соавт. [27] провели сравнение эффективности позаконазола и флуконазола для предупреждения развития ИГИ. В исследование было включено 600 реципиентов ТГСК в возрасте от 13 лет и старше, получавших иммуно-супрессивную терапию в связи с течением РТПХ. Продолжительность лечения составила 16 недель: одна когорта пациентов получала позаконазол в дозе 200 мг 3 раза в сутки с капсулами плацебо 1 раз в сутки; вторая группа - флуконазол в дозе 400 мг 1 раз в сутки в виде инкапсулированных таблеток и плаце-

бо в виде СПП 3 раза в сутки. Позаконазол оказался сравним по эффективности («noninferior») с флукона-золом в предупреждении ИГИ (5,3% и 9%), но превосходил флуконазол в отношении снижения частоты случаев аспергиллеза (2,3% и 7%). Частота нежелательных явлений (НЯ) (36% и 38%) и случаев прекращения терапии по причине НЯ (34% и 38%) были сравнимы между группами терапии. Comely О. и соавт. [28] в своей работе сравнили эффективность позаконазола с флуконазолом и итраконазолом для профилактики ИГИ у больных в возрасте от 13 лет и старше, находившихся на XT в связи с гемобластоза-ми с предполагаемой длительной нейтропенией. Было рандомизировано 602 пациента, которые получали позаконазол 200 мг 3 раза в сут. в виде СПП и флуконазол (400 мг 1 раз в сут.) или итраконазол (200 мг 2 раза в сут.) продолжительностью до 12 недель. Позаконазол показал превосходство в предупреждении ИГИ: частота ИГИ была 2% и 8% соответственно; среднее время до наступления эпизода ИГИ было больше в группе позаконазола — 41 и 25 дней соответственно. В группе позаконазола наблюдали более низкие показатели летальности на фоне терапии — 16% и 22% соответственно. Профили безопасности препаратов были сравнимы.

Безусловно, в большей степени нас интересует последующий опыт применения СПП в подростковой популяции. В таблице 1 тезисно приведены результаты основных из них.

Таблица 1

Данные некоторых исследований применения позаконазола для п рофилактики и терапии рес эрактерных ИГИ в педиатрии

Автор, год Страна Тип исследования Описание исследования Число пациентов (позаконазол) Средний возраст в годах (диапазон) Фоновое состояние Доза позаконазола Период наблюдения Результаты

ПРОФИЛАКТИКА

Döring М., etal., 2012 [65] Германия Ретроспективное одноцентро-вое Сравнение режимов дозирования и эффективности при профилактике 60 (60) 6,0 (НД) У всех проведена ТГСК в связи с гемобластозами 5 мг/кг 2 р/сут. us 4 мг/кг 3 р/сут. Максимум 200 дней после трансплантации Не было случаев ИГИ

Döring М., etal., 2014 [79] Германия Проспективное одноцентро-вое Сравнение итра-коназола, вориконазола и позаконазола для профилактики 150 (50) нд (0,6-17,7) У всех проведена ТГСК в связи с гемобластозами или незлокачественными заболеваниями 4 мг/кг 3 р/сут. До 2 недель после начала антифун-гальной профилактики Только 2 возможных ИГИ на итраконазоле и 3 на вориконазоле

Döring М., etal., 2015 [80] Германия Ретроспективное одноцентро-вое Сравнение флуконазола, итра-коназола и позаконазола для профилактики 93 (30) 12,0 (0,9-17,7) Пациенты с нейтропенией на фоне гемобла-стозов 4 мг/кг 3 р/сут. Медиана 107 (диапазон 28-236) дней для группы позаконазола 1 подтвержденная ИГИ в каждой из групп. 1 возможная ИГИ на флуконазоле и 2 на итраконазоле

Döring M., etal., Германия Ретроспективное Оценка эффективности профи- 33 (33) 8,0 (1,5-17,6) Пациенты с нейтропенией на 4 мг/кг 3 р/сут. Медиана 102 (диапазон - 1 подтвержденная ИГИ (уровень позако-

2017 [68] многоцентровое лактики во время нейтропении применительно к пограничному уровню (700 нг/мл) фоне гемобластозов и незлокачественными заболеваниями 36-228) дней назола ниже пограничного уровня)

Mathew S., et al., 2017 [69] США Ретроспективное одноцентровое Оценка эффективности профилактики во время нейтропении применительно к пограничному уровню (700 нг/мл) 15(15) нд (3,0-18,0) Пациенты с ге-мобластозами и незлокачественными заболеваниями. 16,5 мг/кг/сут. Плазменная концентрация позаконазола измерялась через 5 дней после терапии 1 доказанная ИГИ (уровень позаконазола ниже пограничного уровня)

ТЕРАПИЯ

Lehrn-becher Т., et al., 2010 [60] Европа Ретроспективное многоцентровое Оценка эффективности терапии «спасения» 15 10,0 (3,6-17,5) Пациенты с ге-мобластозами и незлокачественными заболеваниями. ТГСК у 3 из 15 пациентов. 21 мг/кг/сут. Совокупная выживаемость к 3 месяцам Полный или частичный ответ у 9/15 (60%) к 90 дням

Bernardo V., etal., 2013 [66] США Ретроспективное одноцентровое Оценка эффективности используемого режима терапии 33 11,5 (0,5-23,2) В основном, ге-мобластозы (у 82%). Нет данных в отношении ТГСК 18-24 мг/кг/сут. в 4 дозы (<34 кг); 200 мг 4 р/сут. (>34 кг или >13 лет) нд У 4/33 (12%) прогрес-сирование ИГИ. Уровень позаконазола не связан с прогресси-рованием (р>0,05)

Vicenzi E., etal., 2018 [38] Италия Ретроспективное многоцентровое Оценка эффективности терапии 13 11,7 (6,0-18,6) Пациенты с ге-мобластозами и незлокачественными заболеваниями. ТГСК у 1 из 13 пациентов. 15 мг/кг/сут. Медиана -2,9 (диапазон -1,0-4,4) лет Полный или частичный ответ у 10/13 (77%) к 90 дням

Остановимся более подробно на некоторых из данных работ.

В одноцентровом проспективном исследовании [79], включившем 150 последовательных пациентов в возрасте от 0,6 месяцев до 17,7 лет, была оценена эффективность позаконазола (п=50) для антифунгаль-ной профилактики после ТГСК в сравнении с итра-коназолом (п=50) и вориконазолом (п=50). Первичной конечной точкой была частота прорывных ИГИ. В течение периода наблюдения (до 220 дней после ТГСК) не отмечено ни одного случая подтвержденной или вероятной ИГИ, однако было 5 возможных случаев ИГИ - 2 (4%) в группе итраконазола и 3 (6%) - в группе вориконазола. Авторы пришли к выводу о сопоставимой эффективности сравниваемых препаратов.

В другом ретроспективном одноцентровом исследовании приняли участие 93 больных в возрасте 0,9-17,7 лет (медиана — 12,0) с тяжелой нейтропенией (<500/мкл) на фоне XT и/или гемобластозов, у которых оценивали эффективность профилактики флуко-назолом (п=31, 5 мг/кг/сут.), итраконазолом (п=32, 5 мг/кг 2 раза в сут.) и позаконазолом (п=30, 4 мг/кг 3

раза в сут.) [80]. Частота случаев ИГИ была представлена следующими показателями: 1 случай подтвержденного ИА в каждой из групп и 3 случая возможных ИГИ (1 — в группе флуконазола, 2 — в группе итраконазола, 0-в группе позаконазола), что предполагает сравнимую эффективность препаратов в данном конкретном центре.

В многоцентровом ретроспективном исследовании были проанализированы 33 пациента в возрасте от 1,5 до 17,6 лет, которые получали СПП позаконазола в дозе 4 мг/кг 3 раза в сут. с целью профилактики в периоде нейтропении (<500/мкл) [68]. Только у 1 (3%) человека с медианой концентрации позаконазола в плазме равной 306 нг/мл был зарегистрирован случай развития ИГИ, вызванной А. ]'итща1ин. Авторы работы еще раз подтвердили необходимость поддержания концентрации позаконазола на уровне >700 нг/мл для достижения эффективности профилактики. Аналогичным образом МаШелу Б. и соавт. [69] провели ретроспективное одноцентровое исследование для оценки применения позаконазола у 32 больных в возрасте от 3 до 18 лет. 15 детей (47%) получали позако-назол в дозе 16,5 мг/кг/сут. (диапазон - 9,3-30,6) с

целью профилактики, при этом только у одного ребенка с концентрацией позаконазола 310 нг/мл имел место подтвержденный случай ИГИ.

Наиболее крупным исследованием по применению позаконазола в педиатрической популяции пациентов является ретроспективная работа Vicenzi Е. и соавт. [38], в которую было включено 97 иммуно-компрометированных больных в возрасте 0,2-18,6 лет с гемобластозами. 84 (87%) человека получали первичную (п=75) или вторичную (п=9) профилактику позаконазолом, при этом суточные дозы варьировали от 10 до 12 мг/кг, 34 (40,5%) - была проведена ТГСК. Пациенты наблюдались в течение 1,7 лет. Было отмечено 4 (5%) эпизода прорывных ИГИ (1 вероятная, 3 возможных), все из которых имели место у больных с тяжелой нейтропенией (<500/мкл). В 3 из 4 (75%) случаев показатели концентрации позаконазола перед постановкой диагноза ИГИ были значительно ниже пограничного значения 700 нг/мл. Однако у 40% пациентов уровни позаконазола были также ниже пограничного значения, но случаев прорывных ИГИ у них не выявлено. Объяснением этому может быть эффективность субоптимальных концентраций позаконазола, так как будучи высоколипофильной молекулой он способен накапливаться в тканях, особенно в клеточных мембранах. Помимо этого, молекулы позаконазола способны активно захватываться гид-рофобинами — высокогидрофобными протеинами, которые находятся снаружи конидий грибов рода Aspergillus [81].

Приведем также данные исследований, проведенных в Российской Федерации (РФ). В одноцен-тровое ретроспективное исследование [82], выполненное с 2012 по 2018 гг. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, было включено 16 детей (9 мальчиков, 7 девочек) с мукормикозом. У всех больных был установлен диагноз «острый лейкоз» (OJI). Диагноз мукормикоза устанавливали на основании клинических, микробиологических или гистологических методов: у 15 пациентов при жизни, у 1 — посмертно. Медиана возраста детей на момент развития мукормикоза — 7,7 лет. Средняя частота развития мукормикоза у больных OJI составила 1,15%, при этом в 2018 г. отмечали достоверное увеличение частоты до 4% (р=0,039) у всех детей и до 9,75% (р=0,004) - у пациентов с OMJ1. Основными факторами риска развития мукормикоза были длительная (медиана — 30 дней) нейтропения (<0,5х109/л) и лим-фопения (<0,2х109/л) после проведения ХТ и ТГСК. Медиана времени от начала проведения ХТ/ТГСК до диагностики мукормикоза составила 29 дней (от 13 до 398 дней). У 6 человек мукормикоз развился на фоне приема вориконазола. В 87,5% случаев (п=14) диагноз мукормикоза устанавливали на основании микроскопического исследования гистологических

препаратов. Частота микробиологической идентификации — 50%. Наиболее часто идентифицировали Lichtheimia (Absidia) corymbifera (п=5). У 7 (43%) пациентов диагностирован легочный, у 6 (36%) — рино-орбитальный и у 3 (21%) — гастроинтестинальный мукормикоз. Для целенаправленной терапии 15 больных получали амфотерицин В (липидный ком-плекс/липосомальный), 14 (93%) — в комбинации с позаконазолом и/или эхинокандинами с последующей монотерапией позаконазолом после стабилизации состояния и разрешения нейтропении. Хирургическое вмешательство было проведено у 12 (75%) детей; летальность в данной группе составила 33% против 100% в группе без оперативного лечения (р=0,039). Общая выживаемость больных мукормикозом составила 41%±15%, 6-недельная - 69%±12%.

В ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой [83], были оценены 30 случаев ИГИ, обусловленных редкими возбудителями. 11 пациентов были в возрасте от 2 до 17 лет. Профилактику ИГИ у детей выполняли вориконазо-лом (27,3%), каспофунгином (18,2%), позаконазолом (18,2%), флуконазолом (18,2%), в 18,1% случаев профилактику не проводили. Позаконазол также входил в стартовую терапию мукормикоза в комбинации с липидными формами амфотерицина В. Редкая ИГИ развилась после противоопухолевой ХТ у 3 больных, из которых в последующем 1 ребенку была выполнена аутологичная ТГСК и 1 - аллогенная ТГСК. У 1 пациента детского возраста развилась редкая ИГИ после аутологичной ТГСК и у 7 — после аллогенной ТГСК. Таким образом, частота ИГИ, обусловленных редкими возбудителями, у детей при аллогенной ТГСК составила 1,5% (п=7/461), а при аутологичной ТГСК - 0,4% (п= 1/232). В целом основными возбудителями редких ИГИ были мукоромицеты (54,5%), реже выявляли Fuzarium spp. (18,2%), Trichosporon asahii (9,1%), Scedosporium apiosperium (9,1%), сочетание Fusarium spp. и Paecilomyces spp. (9,1%). В 36% случаев развитию редких ИГИ в детской популяции сопутствовал или предшествовал ИА.

Общим выводом по результатам всех приведенных исследований может быть эффективность использования позаконазола для предупреждения ИГИ у детей и подростков с нарушениями иммунитета. Несмотря на отдельные и вполне ожидаемые изъяны в дизайне некоторых исследований (ретроспективный характер, исторический контроль и др.), мы можем утверждать, что профилактика позаконазолом в целом не уступала по эффективности итраконазолу, во-риконазолу или флуконазолу [79, 80], а поддержание необходимой концентрации препарата в плазме является основой оптимизации профилактического подхода.

Терапия различных форм ИГИ, включая рефрактерные

В нескольких ретроспективных исследованиях позаконазол применяли для терапии рефрактерных ИГИ у детей (табл. 1). В многоцентровом ретроспективном исследовании Lehrnbecher Т. и соавт. [60] было 15 пациентов в возрасте от 3,6 до 17,5 лет, которые получали позаконазол в качестве терапии «спасения» ИГИ (9 подтвержденных, 6 вероятных). Препарат назначали в среднем в течение 32 дней (диапазон — 4-262), а медиана дозы составила 21 мг/кг/сут. (диапазон — 4,8-33,3). Полный или частичный ответ на терапию отмечен у 9 из 15 (60%) человек. Bernardo V. и соавт. [66] в 2013 г. провели одноцентровое исследование, в которое включили 33 больных в возрасте от 0,5 до 23,2 лет, которые получали позаконазол для лечения ИГИ. Режим дозирования — 18-24 мг/кг/сут. в 4 приема у детей с массой тела менее 34 кг и 200 мг 4 раза в сут. - у лиц в возрасте >13 лет или с массой тела более 34 кг. 21 (33%) пациент достиг целевой концентрации (700 нг/мл) при средней дозе 20 мг/кг/сут. 7 из 12 (58,3%) человек, которые не смогли достичь целевого уровня, были старше 13 лет. 19 больных получали позаконазол в качестве эмпирической терапии с 1 случаем прогрессирования заболевания. У других 14 человек имели место подтвержденные случаи ИГИ, у 3 из них наблюдали прогрес-сирование. В данном исследовании не продемонстрирована взаимосвязь между концентрацией позакона-зола и исходами инфекций (р>0,05), однако показана ассоциация между используемой дозой и достижением целевой концентрации. В работе Vicenzi Е. и соавт. [38] 13 пациентов в возрасте от 6 до 18,6 лет с онкологическими заболеваниями или гемобластозами получали позаконазол для терапии ИГИ. У 1 больного проведена ТГСК перед началом лечения позаконазолом, у 9 из 13 (69%) — была тяжелая нейтропения. Медиана периода наблюдения - 2,9 лет. Результатом через 90 дней была полная ремиссия ИГИ в 2 случаях, частичная — в 8, стабильный ответ — в 1, ухудшение — в 1 и смерть (из-за фонового заболевания) — в 1 случае. Установленное пограничное значение для терапевтического применения позаконазола [37] (1000 нг/мл) было достигнуто у 77% после первого определения концентрации (после 7±5 дней) при диапазоне доз 5-30 мг/кг/сут.

В несравнительном исследовании Huang X. и соавт. [84], в котором приняли участие пациенты в возрасте от 16 до 75 лет с фоновыми онкогематологиче-скими заболеваниями, было показано, что позаконазол в виде СПП в дозе 800 мг в сутки в несколько приемов является эффективной терапией «спасения» при ИГИ. Среди 59 больных с ИГИ, которые не отвечали на терапию амфотерицином В, итраконазолом, вориконазолом, флуконазолом или эхинокандинами либо имели их плохую переносимость, лечение позаконазол ом в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 12

недель привело к совокупному клиническому ответу (полный и частичный) на уровне 64,4%. Ретроспективные данные также свидетельствуют об эффективности позаконазола в качестве терапии «спасения» у пациентов с ИГИ, вызванными другими возбудителями, включая кокцидиоидомикоз, фузариоз и му-кормикоз, в том числе среди различных возрастных групп, включая педиатрическую популяцию [85-87].

Совсем недавно были опубликованы ретроспективные материалы в отношении сывороточных концентраций при применении СПП или таблетирован-ной формы позаконазола у детей в возрасте 18 лет и младше с гемобластозами или онкологическими заболеваниями. Представлены данные от 65 пациентов, у которых было проведено 353 измерений уровня позаконазола в плазме: при применении СПП 51,6% концентраций были расценены как терапевтические, вместе с тем при приеме таблетки позаконазола этот показатель составил 62,5% (р=0,035). В случае, если больные получали лечение с целью снижения секреции желудка, достижение необходимой концентрации в группе СПП было менее вероятным, чем при приеме таблетированной формы (р<0,0001). Профиль НЯ был сопоставим между группами [88].

В исследовании Patel D. и соавт. [89] приняло участие 14 детей в возрасте от 3 до 17 лет с муковис-цидозом, у которых имела место инфекция Aspergillus spp. и которые получили в общей сложности 23 курса терапии позаконазолом (13 - СПП и 10 -таблетка). Терапевтический уровень позаконазола в плазме (>1 мг/л) был достигнут у всех больных, применявших таблетированную форму, и у 60%, получавших СПП. Лечение позаконазолом сопровождалось хорошей переносимостью. В общей когорте пациентов было отмечено значимое улучшение показателей ОФВ| (% от должных значений) (р=0,015).

Профиль безопасности и лекарственные взаимодействия

У взрослых больных позаконазол в сравнении с другими азолами сопровождается меньшим числом лекарственных взаимодействий и в целом обладает хорошим долгосрочным профилем безопасности, при этом не было отмечено дозозависимого характера наблюдаемых явлений. Наиболее частыми НЯ, аналогичными таковым у других триазолов, являются проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея). Далее по частоте следуют гепатотоксические проявления, еще реже — удлинение интервала QT и судорожный синдром [30, 37]. Позаконазол является сильным ингибитором CYP3A4, при этом отсутствует подавление активности других ферментов. Таким образом, мы можем ожидать меньшее число лекарственных взаимодействий [30]. Наиболее значимые лекарственные взаимодействия с отдельными иммуносу-прессантами включают такролимус, эверолимус, си-

ролимус и циклоспорин, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность, и что может потребовать индивидуализированного подхода и проведения TJ1M. Как уже было отмечено, при применении СПП с подавляющими секрецию препаратами возникает риск не достижения необходимых концентраций в плазме [59]. В подавляющем числе исследований позаконазола в педиатрической популяции также оценивали его безопасность и переносимость. В работе Döring М. и соавт. [65] сравнивали два режима дозирования (4 мг/кг 3 раза в сут. v.v 5 мг/кг 2 раза в сут.) среди 60 пациентов педиатрической популяции. Оба режима терапии имели хорошую переносимость без серьезных НЯ - у 8% больных были зарегистрированы легкие по степени тяжести НЯ (I или II степени, согласно Common Criteria for Adverse Events [90]). Они включали зуд, тошноту, рвоту, повышение уровней аланинаминотрансферазы (AJIT) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), а также прямого или общего билирубина. Наблюдали повышение уровней циклоспорина А на 57%, что корректировалось снижением дозы циклоспорина. У 4 детей терапия позаконазолом была прекращена по причине НЯ. В исследовании Bernardo V. и соавт. [66] у 7 из 33 (21%) пациентов имели место НЯ при лечении позаконазолом, которые в основном включали гепатотоксические проявления, но которые были обратимыми, не требующими отмены терапии. В работе Döring М. и соавт. [79] НЯ были зарегистрированы у 14% (п=7) больных, получавших вориконазол, у 12% (п=6) - итраконазол и у 8% (п=4) - позакона-зол. В группе позаконазола 3 человека прекратили прием препарата. Значимое асимптоматическое повышение уровней ACT и/или AJIT отмечали во всех трех когортах. Не наблюдали значимого повышения уровня циклоспорина. В исследование Döring М. и соавт. [68] было включено 33 пациента педиатрического профиля с нейтропенией: не выявили ни одного случая отмены лечения позаконазолом, а также клинически значимого повышения лабораторных показателей. По данным Vicenzi Е. и соавт. [38], частота НЯ составила 6%, при этом из 97 больных у 3 имела место гепатотоксичность (II или III степени), у 2 — отмечены проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и у 1 — зарегистрирована синусовая брадикардия. Все указанные НЯ были скорректированы временной отменой терапии позаконазолом. Подчеркнем, что не установлено НЯ у пациентов, которые достигли концентрации позаконазола в плазме >2000 нг/мл. Также напомним о потенциальной перекрестной токсичности позаконазола и вин-кристина [91, 92]: наиболее частыми симптомами являются проявления со стороны ЖКТ (спазмы, запоры, кишечная непроходимость, панкреатит) и нейроток-сичность (периферическая нейропатия, судороги и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона). Эти НЯ связаны с конкурентным взаимо-

действием винкристина и позаконазола в отношении ферментного комплекса CYP3A4.

Позаконазол в практических рекомендациях

На основании проведенных исследований, позаконазол входит в целый ряд международных практических рекомендаций. Это касается и пациентов рассматриваемой возрастной группы, хотя в подавляющем большинстве случаев, как и в отношении проведенных исследований, в рекомендациях мы редко найдем четкую градацию по силе рекомендации и уровню доказательности данных в зависимости от конкретного возраста больного. Отметим, что авторы большинства документов констатируют, что у пациентов, которым требуется терапия позаконазолом, при возможности следует применять именно табле-тированную форму препарата, которая сопровождается более предсказуемыми и высокими показателями концентрации позаконазола в плазме. В этой же связи не все авторы приходят к однозначному заключению о том, что при назначении таблетки позаконазола больному потребуется обязательное проведение ТЛМ.

Как и у взрослых, главным показанием для применения СПП в педиатрической популяции является профилактика ИГИ у пациентов с гемобластозами и/или ТГСК группы высокого риска. Это основано на двух опорных регистрационных исследованиях Ullmann А. [27] и Comely О. [28], в которые были включены больные с 13-летнего возраста, и, конечно, на большом опыте пострегистрационного применения препарата. Кроме того, мы не можем обойти стороной показания для позаконазола в качестве препарата второго ряда или для терапии «спасения» при НА и мукормикозах. В таблице 2 мы выборочно привели информацию по позиционированию позаконазола для профилактики и терапии ИГИ в педиатрии в рамках основных международных практических рекомендаций [3, 77, 78, 93-95].

Таблица 2.

Позиционирование позаконазола для профилактики и терапии ИГИ у онкогематологических пациентов педиатрического

профиля в текущих версиях практических рекомендаций

Четвертая Европейская конференция по инфекциям у пациентов с лейкемией (ЕСИ-4): рекомендации по диагностике, профилактике и терапии инвазивных грибковых инфекций у пациентов педиатрического профиля с онкологическими заболеваниями или алло-генной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [3]

Профилактика НО B-I B-I НО НО B-II НО

Аллогенная ТГСК без РТПХ (>13 лет) + ТЛМ Аллогенная ТГСК с РТПХ (>13 лет) + ТЛМ Лейкоз de-novo или рецидив (>13 лет) + ТЛМ Терапия

Инвазивный аспергиллез, вторая линия (>13 лет) + ТЛМ Мукормикоз, первая линия (>13 лет) + ТЛМ Мукормикоз, вторая линия (>13 лет) + ТЛМ Сцедоспориоз и фузариоз (>13 лет) + ТЛМ

Диагностика и терапия инфекций, вызванных грибами рода

Примечания: * - сила и уровень доказательности имеют отношение к рекомендации в целом, но не отдельно к позаконазолу. ** -в данных рекомендациях не была отдельно выделена педиатрическая популяция. АФП - антифунгальная профилактика; НО - не определено. За более подробной информацией в отношении выбора препаратов и категорий доказательности данных для

определенных категорий пациентов, пожалуйста, обратитесь к соответствующим полнотекстовым версиям рекомендаций.

Еще раз обратим внимание на то, что все перечисленные рекомендации указывают на предпочтение в применении таблетированной формы позаконазола, а в случае назначения СПП единогласно предлагают ТЛМ для контроля и коррекции концентрации позаконазола в плазме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИГИ остаются актуальной проблемой в онкоге-матологии среди всех возрастных групп пациентов, сопровождаясь высокими показателями заболеваемости и летальности. Наиболее актуальной представляется педиатрическая популяция больных, включая лиц подросткового возраста, учитывая особенности фармакокинетики препаратов, а также разрешенных показаний в зависимости от возраста, что является ограничением для использования ряда АМ, в том числе позаконазола. Возрастная группа от 13 до 18 лет уже приближена к взрослым пациентам, однако в отношении которой количество доказательных данных применительно ко всем показаниям остается ограниченным по объему, что требует более активного проведения дальнейших исследований. В настоящее время, несмотря на появление новых лекарственных форм препарата, СПП позаконазола сохраняет свою роль, прежде всего, в профилактике ИГИ у он-когематологических пациентов группы высокого риска. Обоснованием этого могут быть не только опорные регистрационные исследования СПП позаконазола, но и обширный опыт пострегистрационного применения, в том числе и в РФ. Это свидетельствует о том, что позаконазол играет важную роль в ведении больных гемобластозами, включая педиатрическую популяцию пациентов, прежде всего, подросткового возраста, принимая во внимание разрешенный на сегодняшний день возраст для применения позаконазола. В таблице 3 перечислены показания и дозировки как СПП, так и таблетированной формы позаконазола. Обратим внимание на тот факт, что данные лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми в плане рекомендованных доз.

Таблица 3.

Зарегистрированные показания и дозы СПП и таблетированной формы позаконазола [33]

Aspergillus: основные положения рекомендаций ESCMID-ECMM-_ERS [77]_

Профилактика ИА

Аллогенная ТГСК, до приживления трансплантата; аллогенная ТГСК, после приживления трансплантата, РТПХ и выраженная иммуносупрессия; пациенты высокого риска с лейкозом de novo или рецидивом, синдромы нарушения функции костного мозга с длительной и глубокой нейтропенией

Хроническая гранулематозная болезнь_

A-II

Рекомендации ESCMID-ECMM: диагностика и терапия инвазивно-_го аспергиллеза у новорожденных и детей [78'_

Профилактика ИА

Аллогенная ТГСК, до приживления трансплантата; аллогенная ТГСК, после приживления трансплантата, РТПХ и выраженная иммуносупрессия; пациенты высокого риска с лейкозом de novo или рецидивом, синдромы нарушения функции костного мозга с длительной и глубокой нейтропенией Хроническая гранулематозная болезнь Терапия

Терапия спасения при ИА (ТГСК, гемобластозы и син-дромы нарушения функции костного мозга)_

А-1 В-1

Обновленные практические рекомендации Испанского общества по химиотерапии по антифунгальной профилактике у иммуноком-_прометированных детей [93]

Аллогенная ТГСК без РТПХ

АФП после приживления трансплантата и до прекращения иммуносупрессивной терапии и восстановления функции иммунной системы (>13 лет) + ТЛМ Аллогенная ТГСК без РТПХ (острая 11-1У или распро-

страненная хроническая) с выраженной иммуносу-прессией

АФП в отношении мицелиальных и дрожжевых инфекций на протяжении периода иммуносупрессии (>13 лет) + ТЛМ

Лейкоз de novo или рецидив

АФП у пациентов группы высокого риска (>13 лет) + ТЛМ

НО

B-I

B-I

Практические рекомендации по системной по антифунгальной профилактике у детей с онкологическими заболеваниями или трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток Американ-_ского общества клинической онкологии [94]

При выборе препарата с активностью против мицелиальных патогенов следует назначить эхинокандин или азол: позаконазол может быть назначен пациентам в возрасте 13 лет и старше

Сильная рекомендация; умеренное качество данных*

Глобальные рекомендации по диагностике и терапии мукормико-зов: инициатива Европейской конфедерации медицинской микологии в сотрудничестве с Образовательным и исследовательским _консорциумом** [95]_

Терапия первой линии (СПП) Терапия спасения (СПП)

С-С-

Пероральная суспензия Таблетированная форма

Рефрактерная ИГИ/ непереносимость терапии первой линии 200 мг 4 р/сут., 400 мг2 р/сут. вместе с пищей 300 мг 2 р/сут. нагрузочная доза в первый день, далее 300 мг 1 р/сут.

Орофарингеаль-ный кандидоз 200 мг нагрузочная доза в первый день, далее 100 мг 1 р/сут. вместе с пищей -

Профилактика 300 мг 2 р/сут. нагру-

ИГИ 200 мг 3 р/сут. вместе с зочная доза в первый

пищеи день, далее 300 мг 1

р/сут.

Учитывая особенности ФК СПП, а именно вариабельную и низкую в большинстве случаев биодоступность, терапию с применением СПП необходимо проводить при поддержке ТЛМ. Принимая во внимание отсутствие возможности в большинстве стационаров определения концентраций препарата, следует соблюдать правила приема СПП (см. инструкцию по применению), учитывать потенциальные лекарствен-

ные взаимодействия, способные повлиять на метаболизм позаконазола, и осуществлять пристальный контроль над состоянием пациента для отслеживания признаков потенциальной неэффективности терапии, что, прежде всего, включает в себя диагностические мероприятия в отношении прорывных ИГИ, частота которых напрямую зависит от концентрации препарата в плазме.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании «МСД Фармасьютикалс».

ЛИТЕРАТУРА

1. Магг К.A., Carter R.A., Boeckh М., et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood. 2002; 100: 4358-4366. doi: 10.1182/blood-2002-05-1496

2. Walmsley S., Devi S., King S., et al. Invasive Aspergillus infections in a pediatric hospital: a ten-year review. Pedi-atr. Infect. Dis. J. 1993; 12: 673-682. doi: 10.1097/00006454-199308000-000009

3. Groll A.H., Castagnola E., Cesaro S., et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol. 2014; 15 (8): e327-40. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70017-8

4. Dornbusch H.J., Manzoni P., Roilides E., et al. Invasive fungal infections in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 2009; 28(8): 734-737. doi: 10.1097/INF.0b013e3181b076bl

5. Lehrnbecher Т., Groll A.H. Invasive fungal infections in the pediatric population. Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2011; 9: 275-278. doi: 10.1586/eri.l 1.1

6. Dornbusch H.J., Groll A., Walsh T.J. Diagnosis of invasive fungal infections in immunocompromised children. Clin. Microbiol. Infect. 2009; 15: 613-624. doi: 10.1111/j. 1469-0691,2010.03336.x

7. Pana Z.D., Vikelouda K, Roilides E. Diagnosis of invasive fungal diseases in pediatric patients. Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2016; 14: 1203-1213. doi: 10.1080/14787210.2016.1242413

8. Lehrnbecher Т., Ethier M.C., Zaoutis Т., et al. International variations in infection supportive care practices for paediatric patients with acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2009; 147 (1): 125-128. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07844.x

9. Rosen G.P., Nielsen K, Glenn S., et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at a single institution. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005; 27: 135-140. doi: 10.1097/01.mph.0000155861.38641.ca

10. Мог M, Gilad G., Kornreich /.., et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology. Pediatr. Blood Cancer. 2011; 56 (7): 1092-1097. doi: 10.1002/pbc.23005

11. Dvorak C.C., Fisher B.T., Sung /.., et al. Antifungal prophylaxis in pediatric hematology/oncology: new choices and new data. Pediatr. Blood Cancer. 2012; 59 (1): 21-26. doi: 10.1002/pbc.23415

12. Tragiannidis A., Dokos ('., Lehrnbecher Т., Groll A.H. Antifungal chemoprophylaxis in children and adolescents with haematological malignancies and following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: review of the literature and options for clinical practice. Drugs. 2012; 72 (5): 685-704. doi: 10.2165/11599810-000000000-00000

13. Lass-Florl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses. 2009; 52 (3): 197-205. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01691.X

14. Steinbach W.J. Epidemiology of invasive fungal infections in neonates and children. Clin. Microbiol. Infect. 2010; 16:1321-1327. doi: 10.1111/j.1469-0691.2010.03288.X

15. Tragiannidis A., Fegeler W., Rellensmann G., et al. Candidaemia in a European paediatric university hospital: a 10-year observational study. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18: 27-30. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03720.x

16. Steinbach W.J., Roilides E., Berman IX, et al. Results from a prospective, international, epidemiologic study of invasive candidiasis in children and neonates. Pediatr. Infect. Dis. J. 2012; 31: 1252-1257. doi: 10.1097/INF.0b01 ЗеЗ 18273 7427

17. Fisher В. Т., Ross R.K, Localio A.R., et al. Decreasing rates of invasive candidiasis in pediatric hospitals across the United States. Clin. Infect. Dis. 2014; 58: 74-77. doi: 10.1093/cid/cit679

18. Georgiadou S.P., Pongas G., Fitzgerald N.E., et al. Invasive mold infections in pediatric cancer patients reflect heterogeneity in etiology, presentation, and outcome: a 10-year, single-institution, retrospective study. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc. 2012; 1: 125-135. doi: 10.1093/jpids/pis042

19. Castagnola Е., Rossi M.R., Cesaro S., et al. Incidence of bacteremias and invasive mycoses in children with acute non-lymphoblastic leukemia: results from a multi-center Italian study. Pediatr. Blood Cancer. 2010; 55: 1103-1107. doi: 10.1002/pbc.22750

20. Kobayashi R., Kaneda M., Sato Т., et al. The clinical feature of invasive fungal infection in pediatric patients with hematologic and malignant diseases: a 10-year analysis at a single institution at Japan. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2008; 30: 886-890. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181864a80

21. Ducassou S., Rivaud I)., Auvrignon A., et al. Invasive fungal infections in pediatric acute myelogenous leukemia. Pediatr. Infect. Dis. J. 2015; 34(11): 1262-1264. doi: 10.1097/INF.0000000000000875.

22. Burgos A., Zaoutis Т.Е., Dvorak C.C., et al. Pediatric invasive aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases. Pediatrics. 2008; 121(5): el286-94. doi: 10.1542/peds.2007-2117

23. Georgiadou S.P., Lewis R.E., Best /.., et al. The impact of prior invasive mold infections in leukemia patients who undergo allo-SCT in the era of triazole-based secondary prophylaxis. Bone Marrow Transplant. 2013; 48: 141-143. doi: 10.1038/bmt.2012.89

24. Pana Z.D., Seidel I)., Skiada A., et al. Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-European countries based on two registries. BMC Infect. Dis. 2016; 16: 667. doi: 10.1186/sl2879-016-2005-l

25. Sabatelli /■'., Patel R., Mann P., et al. In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin В against a large collection of clinically important molds and yeasts. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50: 2009-2015. doi: 10.1128/AAC.00163-06

26. Herbrecht R. Posaconazole: a potent, extended-spectrum triazole antifungal for the treatment of serious fungal infections. Int. J. Clin. Pract. 2004; 58: 612-624. doi: 10.111 l/j.1368-5031,2004.00167.x.

27. Ullmann A., Lipton J., Vesole I)., et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 335-347. doi: 10.1056/NEJMoa061098

28. Cornely ()., Maertens J., Winston I)., et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N. Eng. J. Med. 2007; 356: 348-359. doi: 10.1056/NEJMoa061094

29. Vanstraelen K., Colita A., Bica A.M., et al. Pharmacokinetics of posaconazole oral suspension in children dosed according to body surface area. Pediatr. Infect. Dis. J. 2016; 35 (2): 183-188. doi: 10.1097/INF.0000000000000963

30. Katragkou A., Tsikopoulou /■'., Roilides E., Zaoutis Т.Е. Posaconazole: when and how? The clinician's view. Mycoses. 2012; 55 (2): 110-122. doi: 10.1111/j.1439-0507.2011.02061.x

31. EMA. EPAR summary for the public. Noxafil (posaconazole). Available at: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/noxafil-epar-product-information_en.pdf. Accessed September 8, 2020.

32. NOXAFIL. HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Available at: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022003s018s020,0205053s002s004,0205596s001s0031bl.pdf. Accessed September 8, 2020.

33. Государственный реестр лекарственных средств. Позаконазол. Доступно по адресу: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx. Ссылка активна на 08.09.2020 г. [State Register of Medicines. Posaconazole. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx. The link is active on 08.09.2020 (In Russ)].

34. Lavigne S., Fisher В. Т., Ellis I)., et al. Posaconazole administration in hospitalized children in the United States. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc. 2019; 8 (5): 481-484. doi: 10.1093/jpids/piyl 19

35. Arendrup M.C. Update on antifungal resistance in Aspergillus and Candida. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20: 42-48. doi: 10.1111/1469-0691.12513

36. Lempers V.J., Martial L.C., Schreuder M.F., et al. Drug-interactions of azole antifungals with selected immunosuppressants in transplant patients: strategies for optimal management in clinical practice. Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 24: 38-44. doi: 10.1016/j.coph.2015.07.002

37. Ashbee H.R., Barnes R.A., Johnson E.M., et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology J. Antimicrob. Chemother. 2014; 69(5): 1162-1176. doi: 10.1093/jac/dkt508

38. Vicenzi E.B., Calore E., Decembrino N., et al. Posaconazole oral dose and plasma levels in pediatric hematology -oncology patients. Eur. J. Haematol. 2018; 100(3): 315-322. doi: 10.111 l/ejh.13017

39. Jancel Т., Shaw P.A., Hallahan C. W., et al. Therapeutic drug monitoring of posaconazole oral suspension in paedi-atric patients younger than 13 years of age: a retrospective analysis and literature review. J. Clin. Pharm. Ther. 2017; 42 (1): 75-79. doi: 10.1111/jcpt. 12483

40. Koltin Y., Hitchcock C.A. The search for new triazole antifungal agents. Curr. Opin. Chem. Biol. 1997; 1: 176-182. doi: 10.1016/sl 367-5931 (97)80007-5

41. Nagappan V., Deresinski S. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin. Infect. Dis. 2007; 45: 1610-1617. doi: 10.1086/523576

42. Galgiani J., Lewis M. In vitro studies of activities of the antifungal triazoles SCH 56592 and itraconazole against Candida albicans, Cryptococcus neoformans, and other pathogenic yeasts. Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 180-183. doi: 10.1128/AAC.41.1.180

43. Cacciapuoti A., Loebenberg I)., Corcoran E., et al. In vitro and in vivo activities of SCH 56592 (posaconazole), a new triazole antifungal agent, against Aspergillus and Candida. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 2017-2022. doi: 10.1128/aac.44.8.2017-2022.2000

44. Vazquez J.A., Skiest D.J., Nieto /.., et al. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin. Infect. Dis. 2006; 42: 1179-1186. doi: 10.1086/50145717

45. Graybill J.R., Bocanegra R., Najvar L.K., et al. SCH56592 treatment of murine invasive aspergillosis. J. Antimicrob. Chemother. 1998; 42: 539-542. doi: 10.1093/jac/42.4.539.

46. Petraitiene R., Petraitis V., Groll A.H., et al. Antifungal activity and pharmacokinetics of posaconazole (SCH 56592) in treatment and prevention of experimental invasive pulmonary aspergillosis: correlation with galactomannan antigenemia. Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45: 857-869. doi: 10.1128/AAC.45.3.857-869.2001

47. Alexander B.D., Perfect J.R., Daly J.S., et al. Posaconazole as salvage therapy in patients with invasive fungal infections after solid organ transplant. Transplantation. 2008; 86: 791-796. doi: 10.1097/TP.0b013e3181837585

48. Barchiesi !•'., Schimizzi A.M., Caselli !•'., et al. Activity of the new antifungal triazole, posaconazole, against Cryptococcus neoformans. J. Antimicrob. Chemother. 2001; 48: 769-773. doi: 10.1093/jac/48.6.769

49. Connolly P., Wheat J., Schnizlein-Bick ('., et al. Comparison of a new triazole antifungal agent, Schering 56592, with itraconazole and amphotericin B for treatment of histoplasmosis in immunocompetent mice. Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43: 322-328. doi: 10.1128/AAC.43.2.322

50. Lutz J.E., Clemons K.V., Aristizabal B.H., Stevens D.A. Activity of the triazole SCH 56592 against disseminated murine coccidioidomycosis. Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 1558-1561. doi: 10.1128/AAC.41.7.1558

51. Lozano-Chiu M., Arikan S., Paetznick V.L., et al. Treatment of murine fusariosis with SCH 56592. Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43: 589-591. doi: 10.1128/AAC.43.3.589

52. Brugiere ()., Dauriat G., Mai H., el al. Pulmonary mucormycosis (zygomycosis) in a lung transplant recipient: recovery after posaconazole therapy. Transplantation. 2005; 80: 1361-1362. doi: 10.1097/01.tp.0000168343.47569.1c

53. Pfaller M.A., Messer S.A., Woosley L.N., et al. Echinocandin and triazole antifungal susceptibility profiles for clinical opportunistic yeast and mold isolates collected from 2010 to 2011: application of new CLSI clinical breakpoints and epidemiological cutoff values for characterization of geographic and temporal trends of antifungal resistance. J. Clin. Microbiol. 2013; 51 (8): 2571-2581. doi: 10.1128/JCM.00308-13

54. Castanheira M., Deshpande L.M., Davis A.P., et al. Monitoring antifungal resistance in a global collection of invasive yeasts and molds: application of CLSI epidemiological cutoff values and whole-genome sequencing analysis for detection of azole resistance in Candida albicans. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61 (10): e00906-17. doi: 10.1128/AAC.00906-17

55. Klyasova G., Malchikova A., Maschan M., et al. In vitro activity of echinocandins and azoles against Candida spp. isolated from hematological and non-hematological patients in 11 centers of Russia. Proceedings of the 8th Trends in Medical Mycology, Belgrade, Serbia, October 6-9, 2017. Mycoses. 2017; 60 (Suppl. 2): 65. doi: 10.1111/myc. 12667

56. Mann P.A., McNicholas P.M., Chau A.S., et al. Impact of antifungal prophylaxis on colonization and azole susceptibility of Candida species. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53 (12): 5026-5034. doi: 10.1128/AAC.01031-09

57. Wang Y., Yang (J., Chen /.., et al. Cross-resistance between voriconazole and fluconazole for non-albicans Candida infection: a case-case-control study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017; 36 (11): 2117-2126. doi: 10.1007/s 10096-017-3034-4

58. Ezzet F., Wexler I)., Courtney R., et al. Oral bioavailability of posaconazole in fasted healthy subjects: comparison between three regimens and basis for clinical dosage recommendations. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 211-220. doi: 10.2165/00003088-200544020-00006

59. Krishna G., Moton A., Ma /.., et al. Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53: 958-966. doi: 10.1128/AAC.01034-08

60. Lehrnbecher T., Attarbaschi A., Duerken M., et al. Posaconazole salvage treatment in paediatric patients: a multicentre survey. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010; 29 (8): 1043-1045. doi: 10.1007/sl0096-010-0957-4

61. Walsh T.J., Raadl., Patterson T.F., et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole inpatients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin. Infect. Dis. 2007; 44 (1): 2-12. doi: 10.1086/508774

62. Chau M.M., KongD.C., van Hal S.J., et al. Consensus guidelines for optimising antifungal drug delivery and monitoring to avoid toxicity and improve outcomes in patients with haematological malignancy, 2014. Intern. Med. J. 2014; 44 (12b): 1364-1388. doi: 10.1111/imj.12600

63. Krishna (г., Sansone-Parsons A., Martinho М., et al. Posaconazole plasma concentrations in juvenile patients with invasive fungal infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51 (3): 812-818. doi: 10.1128/AAC.00454-06

64. Gwee A., Cranswick N., Curtis N. Posaconazole: promising but problematic in practice in pediatric patients. Pedi-atr. Infect. Dis. J. 2015; 34 (6): 604-606. doi: 10.1097/1NF.0000000000000635

65. Döring M., Müller С., Johann P.D., et al. Analysis of posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients under 12 years of age following allogeneic stem cell transplantation. BMC Infect. Dis. 2012; 12: 263. doi: 10.1186/1471-2334-12-263

66. Bernardo V.A., Cross S.J., Crews K, et al. Posaconazole therapeutic drug monitoring in pediatric patients and young adults with cancer. Ann. Pharmacother. 2013; 47 (7-8): 976-983. doi: 10.1345/aph.lR775

67. Heinz W.J., Cabanillas Stanchi K, Klinker H., et al. Posaconazole plasma concentration in pediatric patients receiving antifungal prophylaxis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Med. Mycol. 2016; 54 (2): 128-137. doi: 10.1093/mmy/myv087

68. Döring M., Cabanillas Stanchi K.M., Klinker H., et al. Posaconazole plasma concentrations in pediatric patients receiving antifungal prophylaxis during neutropenia. Med. Mycol. 2017; 55 (4): 375-384. doi: 10.1093/mmy/myw091

69. Mathew S., Kussin M.L., Liu D., et al. Retrospective analysis of posaconazole suspension dosing strategies in a pediatric oncology population: single-center experience. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc. 2017; 6 (3): el49-el51. doi: 10.1093/jpids/pix058

70. Pham A., Bubalo J., Lewis J. 2nd. Comparison of posaconazole serum concentrations from haematological cancer patients on posaconazole tablet and oral suspension for treatment and prevention of invasive fungal infections. Mycoses. 2016; 59 (4): 226-233. doi: 10.111 l/myc.12452

71. Mauro M., Colombini A., Perruccio K, et al. Posaconazole delayed-release tablets in paediatric haematology-oncology. Mycoses. 2020; 63 (6): 604-609. doi: 10.1111/myc.13084

72. Tragiannidis A., Herbrüggen H., Ahlmann M., et al. Plasma exposures following posaconazole delayed-release tablets in immunocompromised children and adolescents. J. Antimicrob. Chemother. 2019; 74 (12): 3573-3578. doi: 10.1093/jac/dkz359

73. Felton Т., Troke P.F., Hope W.W. Tissue penetration of antifungal agents. Clin. Microbiol. Rev. 2014; 27 (1): 68-88. doi: 10.1128/CMR.00046-13

74. Stover K.R., Cleary J.D. Antifungal penetration and distribution into organs and tissue. Curr. Fungal. Infect. Rep. 2020; 14: 279-288. doi:'10.1007/sl2281-020-00390-7

75. Conte J.E. Jr., Golden J.A., Krishna G., et al. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of posaconazole at steady state in healthy subjects. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53 (2): 703-707. doi: 10.1128/aac.00663-08

76. Chen L., Wang Y., Zhang Т., et al. Utility of posaconazole therapeutic drug monitoring and assessment of plasma concentration threshold for effective prophylaxis of invasive fungal infections: a meta-analysis with trial sequential analysis. BMC Infect. Dis. 2018; 18: 155. doi: 10.1186/s 12879-018-3055-3

77. Ullmann A., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin. Microbiol. Infect. 2018; 24 (Suppl. 1): el-e38. doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002

78. Warris A., Lehrnbecher Т., Roilides E., et al. ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children. Clin. Microbiol. Infect. 2019; 25 (9): 1096-1113. doi: 10.1016/j.cmi.2019.05.019

79. Döring M., Blume О., Haufe S., et al. Comparison of itraconazole, voriconazole, and posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014; 33 (4): 629-638. doi: 10.1007/sl0096-013-1998-2

80. Döring M., Eikemeier M., Cabanillas Stanchi K.M., et al. Antifungal prophylaxis with posaconazole vs. fluconazole or itraconazole in pediatric patients with neutropenia. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2015; 34 (6): 1189-1200. doi: 10.1007/s 10096-015-2340-y

81. Campoli P., Perlin D., Kristof A., et al. Pharmacokinetics of posaconazole within epithelial cells and fungi: insights into potential mechanisms of action during treatment and prophylaxis. J. Infect. Dis. 2013; 208: 1717-1728. doi: 10.1093/infdis/j it3 5 8

82. Солопова Г.Г., Мякова H.B., Шелихова H.H. и др. Мукормикоз у онкогематологических пациентов детского возраста: результаты одноцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (1): 39-45. doi: 10.36488/cmac.2019.1.39-45. [Solopova G.G., Myakova N.V., Shelikhova L.N. et al. Mucormycosis in children with hematological malignancies: results of a single-center study. Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2019; 21 (1): 39-45. doi: 10.36488/cmac.2019.1.39-45 (In Russ)].

83. Рогачева Ю.А., Попова M.O., Маркова И.В. и др. Инвазивные микозы, обусловленные редкими возбудителями, у детей со злокачественными опухолями и незлокачественными заболеваниями кроветворной и лимфатической ткани на фоне трансплантации костного мозга и противоопухолевой химиотерапии. Педиатрия. 2019; 98

(1): 28-35. doi: 10.24110/0031-403Х-2019-98-1-28-35. [Rogacheva Yu.A., Popova M.O., Markova I.V., et al. Invasive mycoses caused by rare pathogens in children with malignant tumors and non-malignant diseases of hematopoietic and lymphatic tissue after bone marrow transplantation and antineoplastic chemotherapy. Pediatrics. 2019; 98 (1): 28-35. doi: 10.24110/0031-403X-2019-98-1-28-35 (In Russ)J.

84. Huang X., Wang F., Chen Y., et al. A multicenter, open-label study of posaconazole oral suspension in the treatment of invasive fungal infections in patients refractory to or intolerant of first-line therapy. Future Microbiol. 2012; 7: 201-209. doi: 10.2217/fmb.l 1.158

85. Raad I., Hachem R., Herbrecht R., et al. Posaconazole as salvage treatment for invasive fusariosis in patients with underlying hematologic malignancy and other conditions. Clin. Infect. Dis. 2006; 42: 1398-1403. doi: 10.1086/503425

86. Vehreschild J.t Birtel A., VehreschildM., et al. Mucormycosis treated with posaconazole: review of 96 case reports. Crit. Rev. Microbiol. 2013; 39: 310-324. doi: 10.3109/1040841X.2012.711741

87. Riiping M.J., Heinz W.J., Kindo A.J., et al. Forty-one recent cases of invasive zygomycosis from a global clinical registry. J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65 (2): 296-302. doi: 10.1093/jac/dkp430

88. Wass E.N., Hernandez E.A., Sierra C. Comparison of the efficacy of posaconazole delayed release tablets and suspension in pediatric hematology/oncology patients. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2020; 25 (1): 47-52. doi: 10.5863/1551-6776-25.1.47

89. Patel D., Popple S., Claydon A., et al. Posaconazole therapy in children with cystic fibrosis and Aspergillus-related lung disease. Med. Mycol. 2020; 58 (1): 11-21. doi: 10.1093/mmy/myz015

90. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. (2009). Available at: https://evs.nci.nih.gov/ftpl/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. Accessed September 8, 2020.

91. Eiden C., Palenzuela G., Hillaire-Buys D., et al. Posaconazole-increased vincristine neurotoxicity in a child: a case report. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2009; 31: 292-295. doi: 10.1097/MPH.0b013e31819b9d01

92. Hamdy D.A., El-Geed H., El-Salem S., Zaidan M. Posaconazole-vincristine coadministration triggers seizure in a young female adult: a case report. Case Rep. Hematol. 2012; 2012: 343742. doi: 10.1155/2012/343742

93. Ramos J.T., Romero C.A., Belda S., el al. Fungal Infection Study Group of Spanish Society of Paediatric Infectious Disease (SEIP); Translational Research Network in Pediatric Infectious Diseases (RITIP). Clinical practice update of antifungal prophylaxis in immunocompromised children. Rev. Esp. Quimioter. 2019; 32 (5): 410-425. PMID: 31507152

94. Lehrnbecher Т., Fisher B.T., Phillips В., et al. Clinical practice guideline for systemic antifungal prophylaxis in pediatric patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients. J. Clin. Oncol. 2020; JC02000158. doi: IO.I2OO/JCO.20.00158

95. Comely O.A., Alastruey-Izquierdo A., Arenz D., et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect. Dis. 2019; 19 (12): e405-e421. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30312-3

Поступила в редакцию журнала 15.11.2021 Рецензент: Климко Н.Н.