CC BY
7DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-3-14 УДК 616-002.828: 616.74-018.38-089.843
Для цитирования: Хостелиди С.Н. Инвазивные микозы у реципиентов трансплантатов внутренних органов (обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2023; 25 (4): 3-14. DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-3-14
For citation: Khostelidi S.N. Invasive mycoses in recipients of solid organ transplants (literature review). Problems in Medical Mycology. 2023; 25 (4): 3-14. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-3-14
ИНВАЗИВНЫЕ РЕЦИПИЕНТОВ ВНУТРЕННИХ ЛИТЕРАТУРЫ)
МИКОЗЫ У
ТРАНСПЛАНТАТОВ ОРГАНОВ (ОБЗОР
Хостелиди С.Н. (доцент; ведущий консультант Центра телемедицинских консультаций)*
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; НИИ медицинской микологи и им. П.Н. Кашкина), Санкт-Петербург, Россия
Трансплантация внутренних органов (ТВО) - это вмешательство, спасающее жизни пациентов с терминальной стадией органной недостаточности. В 2022 г. в России было выполнено 2555 трансплантаций органов, что на 10% больше чем в предыдущем году. С ростом числа проведенных трансплантаций возрастает и число иммунокомпрометированных пациентов, которые входят в группу высокого и среднего риска развития инвазивных микотических инфекций. В настоящей статье рассматриваются эпидемиология инвазивных микозов у реципиентов внутренних органов, основные клинические формы, методы диагностики и стратегии антимикотической терапии.
Ключевые слова: антимикотическая терапия, инва-зивный кандидоз, инвазивные микозы, инвазивный аспер-гиллез, мукормикоз, криптококкоз, пневмоцистоз, трансплантация внутренних органов
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, e-mail: sofianic@mail.ru
INVASIVE MYCOSES IN RECIPIENTS OF SOLID ORGAN TRANSPLANTS (LITERATURE REVIEW)
Khostelidi S.N. (associate professor; leading consultant of the Center for Telemedicine Consultations)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology), St. Petersburg, Russia
Solid organ transplantation (SOT) is a life-saving intervention for patients with end-stage organ failure. In 2022, 2,555 organ transplants were performed in Russia, which is 10% more than in the previous year. With the increase in the number of transplants performed, the number of immunocompromised patients who are at high and intermediate risk of developing invasive mycotic infections also increases. This article discusses the epidemiology of invasive mycoses in recipients of internal organs, the main clinical forms, diagnostic methods and antifungal therapy strategies.
Key words: antimycotic therapy, invasive candidiasis, invasive mycoses, invasive aspergillosis, mucormycosis, cryptococcosis, pneumocystosis, solid organ transplantation
ВВЕДЕНИЕ
Трансплантация внутренних органов (ТВО) -это вмешательство, спасающее жизни пациентов с терминальной стадией органной недостаточности. Число трансплантаций органов в РФ растет ежегодно. В 2022 г. было проведено 2555 трансплантаций (почки - 1562, печени - 659, сердца - 310) [1], из них 258 пересадок органов выполнено детям. Общее число трансплантаций органов, проведенных в 2022 г., было на 10,2% больше чем в предыдущем году (+237). В регистр реципиентов трансплантатов внутренних органов РФ на декабрь 2022 г. включено 21 969 человек. При этом число пациентов с трансплантированной почкой составляет 13 721 чел. (94,3 на 1 млн.); печенью - 4294 (29,5 на 1 млн.); сердцем - 1916 (13,2 на 1 млн.) [1]. Рост числа выполненных трансплантаций внутренних органов и увеличение числа реципиентов отмечают во всех странах мира [2].
Функциональное состояние трансплантата в первую очередь связано с эффективностью посттрансплантационной иммуносупрессивной терапии. В то же время применение иммуносупрессивной терапии приводит к подавлению активности иммунной системы реципиентов и, как следствие, они становятся более восприимчивы к оппортунистическим инфекциям. В настоящее время именно инфекции являются основной причиной смерти реципиентов внутренних органов. Основная часть инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде приходится на бактериальные инфекции. При этом новые подходы к иммуносупрессивной терапии привели к более частому развитию инвазивных микозов у данной когорты пациентов [3].
В октябре 2022 г. ВОЗ опубликовала первый список приоритетных грибковых патогенов, четко выделив реципиентов трансплантатов внутренних органов (solid organ transplantation - SOT) в качестве групп риска для инвазивных грибковых инфекций [4]. Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) являются одним из наиболее важных осложнений в этой популяции пациентов, оказывая огромное влияние на течение посттрансплантационного периода и смертность [5]. Кумулятивная заболеваемость ИГИ у реципиентов трансплантата печени колеблется от 5% до 42% (летальность - от 25% до 80% [6,7]), при трансплантации легких кумулятивная частота ИГИ составляет от 3% до 19% в течение первого года [713]. Эти показатели уступают только реципиентам трансплантата тонкой кишки среди всех видов трансплантаций [7, 9, 10]. В настоящей статье рассматриваются основные нозологические формы ин-вазивных микотических инфекций у реципиентов внутренних органов.
Цель исследования: провести анализ опубликованных данных для определения основных факторов риска, этиологии, клинических проявлений и результатов лечения инвазивных микозов у реципиентов внутренних органов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Поиск информации осуществляли на платформах PubMed, ClinicalKey и e-library (на ноябрь 2023 г.) с помощью следующих ключевых слов: антими-котическая терапия, инвазивный кандидоз, инвазив-ные микозы, инвазивный аспергиллез, мукормикоз, криптококкоз, пневмоцистоз, трансплантация внутренних органов. Авторы научных публикаций для постановки диагноза «инвазивный микоз» использовали критерии EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer /Mycoses Study Group criteria), 2020 [14].
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Эпидемиология и этиология инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов органов.
Инфекции являются основной причиной смерти пациентов в течение года после трансплантации внутренних органов (ТВО) и составляют 32-35% от всех летальных исходов в этой группе больных. Кроме того, инфекции вызывают дисфункцию и отторжение трансплантата [5, 6]. Восприимчивость реципиентов солидных органов к инфекциям зависит от множества факторов, включая предтранспланта-ционные характеристики (т.е. предшествующие иммунные и неиммунные состояния, критические заболевания), тип трансплантируемого органа, интра-операционные характеристики (т.е. длительность холодовой ишемии, более длительная продолжительность процедуры трансплантации и потребность в переливании крови) и посттрансплантационные факторы (т.е. степень иммуносупрессии, профилактика и цитомегаловирусная инфекция). Тяжелые инфекции могут возникать в течение трех периодов: послеоперационного (<4 недели), периода максимальной иммуносупрессии (1-12 месяцев) и последующего наблюдения или реабилитации (> 12 месяцев) (табл. 1).
Таблица 1
Периоды инфекционных осложнений у реципиентов
трансплантатов органов
Виды трансплантаций Посттрансплантационный период
Ранний < 4 недели Поздний <12 месяцев Реабилитация >12 месяцев
Aspergillus spp. Aspergillus spp. Mucorales spp.
№ Mucorales spp. Scedospurium
Candida spp. Scedospurium spp. Pneumocystis spp.
т Cryptococcus spp.
4 jirovecii Pneumocystis jirovecii
В течение первого месяца после трансплантации инфекции возникают в результате хирургических осложнений, донорских инфекций, ранее существовавших инфекций реципиента и внутрибольничных инфекций [15]. Риск выше для реципиентов трансплантата сердца, легких и печени по сравнению с трансплантацией почки. В этот период, наряду с бактериальным сепсисом, наиболее часто отмечают развитие инвазивного кандидоза.
Инфекции, возникающие позже (от 1 до 12 месяцев после трансплантации), в основном обусловлены реактивацией латентных инфекций (цитомега-ловирус, вирус простого герпеса, вирус ветряной
оспы) и условно-патогенных микроорганизмов (Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii, Mucorales spp., Toxoplasma gondii, Legionella pneumophila, Mycobacteria spp., Nocardia spp.).
Инфекционные осложнения, возникающие после 12 месяцев, включают внебольничные и внутри-больничные инфекции и зависят от степени иммуно-супрессии. Наиболее часто среди возбудителей ин-вазивных микозов в этот период выделяют Aspergillus spp., Mucorales spp., P. jirovecii, Cryptococcus neoformans, Scedospurium spp. [16].
Распространенность различных нозологических форм микотических инфекций у реципиентов трансплантатов органов составляет около 5% и зависит от типа трансплантации [17, 18]. Риск развития ИГИ наиболее высокий при трансплантации тонкой кишки (11,6%) и легких (8,6%). Менее часто инвазивные микозы развиваются при трансплантации печени (4,7%), сердца (4%), поджелудочной железы (3,4%) и почек (1,3%) [5, 19].
Преобладающая нозологическая форма различна у пациентов с разными видами трансплантации органов. Например, инвазивный кандидоз наиболее распространен у реципиентов трансплантатов печени и кишечника, на его долю приходится 50-60% инфекций. Прежде всего, это связано с тем, что Candida spp. являются частыми колонизаторами желудочно-кишечного, дыхательного, репродуктивного тракта и кожи [9, 10, 19]. Второй по распространенности у этой группы пациентов - инвазивный аспер-гиллез (20-25%). Кумулятивная заболеваемость ИГИ у реципиентов трансплантата печени колеблется от 5% до 42%, при этом летальность составляет от 25% до 80% [6, 19].
В то же время у реципиентов трансплантатов легких наиболее часто выявляют инвазивный аспер-гиллез (до 44% больных), инвазивный кандидоз (до 23%). Реже диагностируют мукормикоз (3%), крип-тококкоз (2%), пневмоцистоз (2%). Основным патогеном, выделяемым у этой когорты пациентов, является Aspergillus fumigatus (от 2% до 30%) [20]. В недавних исследованиях показан рост частоты выделения из биосубстратов больных других плесневых грибов, не относящихся к Aspergillus (например,
Scedosporium apiospermum, Fusarium spp., Mucorales spp., Paecilomyces spp. и Penicillium spp.), на долю которых приходится 28% всех ИГИ [20]. ИГИ, вызванные не-Aspergillus микромицетами, чаще распространены у реципиентов трансплантатов легких, по сравнению с реципиентами других внутренних органов и связаны с более высокими показателями смертности до 63% [21]. У этой когорты больных в течение первого месяца после трансплантации также наиболее часто развивается инвазивный кандидоз, однако общее преимущество остается за инвазивны-ми плесневыми инфекциями в течение первых 6 месяцев [22]. Были зарегистрированы случаи инвазив-ных микозов и через 3 года после трансплантации. Помимо инфекций, вызванных Candida и Aspergillus, реципиенты внутренних органов также подвержены заболеваниям, обусловленным возбудителем пнев-моцистоза, C. neoformans и других прорывных инфекций [23] на фоне длительной противогрибковой профилактики [24]. При этом сцедоспориоз и му-кормикоз чаще возникают через 12 и 26 месяцев после трансплантации; Fusarium, Paecilomyces, Acremonium, Chrysosporium, Cladosporium, Exophiala и др. - через 16 месяцев [20, 25].
По данным зарубежных исследователей, реципиенты трансплантатов почки страдают от ИГИ в 6,1% случаев. Наиболее частыми видами инфекции были криптококкоз (42%), кандидоз (37%), мукормикоз (11%), аспергиллез (5,5%), сочетанная инфекция (5,5%). Выживаемость составила 70% [17].
Факторы риска.
Риск развития ИГИ повышают следующие факторы: обсеменённость спорами грибов объектов окружающей среды и/или колонизация микромице-тами внутренних органов; тип хирургического вмешательства; полное парентеральное питание; использование противогрибковой профилактики и заместительной почечной терапии, включая другие факторы, такие как применение антибиотиков широкого спектра действия или переливание крови и ее компонентов (табл. 2) [5].
Факторы риска, связанные с инвазивными грибковыми инфекциями
Таблица 2
Факторы риска Публикация ОШ (95% ДИ, p-значение)
Хирургия
Любое хирургическое вмешательство Blumberg et al., 2001 7,3 (1-53,8, p = 0,05)
Множественные хирургические вмешательства McKinnon et al., 2001 Не сообщается, р < 0,05
Повторные операции на брюшной полости Nagao et al., 2016 5,2 (1-25,7, p = 0,046)
Операция при поступлении в отделение интенсивной терапии León et al., 2006 2,71 (1,5-5,1, р < 001)
Плановая хирургия Jordá-Marcos et al., 2007 2,75 (1,2-6,5, p = 0,02)
Общая абдоминальная хирургия Agvald-Ohman et al., 2008 60,7 (7,3-бесконечность, p = 0,001)
- // - Chow et al., 2008 2,24 (1,5-3,4, р < 0,001) ß
Холедохоеюностом ия Collins et al., 1994; Viehmann et al., 2016 1,4, p = не сообщается 2,02 (0,45-9,07, p = 0,3) b 1,81 (0,99-3,32, p = 0,1) c
Время операции трансплантации (ч) 9-10,9 >11 Collins et al., 1994 Viehmann et al., 2016 0,9, p = не сообщается 2,8, p = не сообщается р = 0,55
не сообщается, р < 0,01
Острая печеночная недостаточность Patel et al., 1996 Shi et al., 2008 3,0 (1,1-7,9, p = 0,030) Не сообщается, р = 0,002
ЦМВ-инфекция
ЦМВ-инфекция Badley et al., 1996 5,6 (2,5-12,7, р < 0,01)
Донор ЦМВ+/реципиент ЦМВ- George et al., 1997 4,8 (2,0-11,8, p = 0,001)
ЦМВ-инфекция George et al., 1997 5,8 (1,8-18,4, p = 0,003)
ЦМВ-инфекция Fortún et al., 2002 9,4 (1,21-89,6, p = 0,01)
Полное парентеральное питание
Blumberg et al., 2001 3,8 (1,9-7,6, р < 0,001)
León et al., 2006 2,5 (1,2-5,3, р < 0,001)
Jordá-Marcos et al., 2007 3,9 (1,7-8,8, р = 0,001)
Общая продолжительность парентерального питания/ дни Chow et al., 2008 11 (5,5-21,7, р. < 0,01) а
Грибковая колонизация
Скорректированный индекс колонизации видов Candida Pittet et al., 1994 4,0 (2,2-7,5, р < 0,001)
Колонизация ЖКТ Ibáñez-Nolla et al., 2004 20,2 (6,1-67,0, р < 0,001)
Не-Candida albicans на скрининге Ibáñez-Nolla et al., 2004 11,7 (1,9-70,6, р = 0,007)
Колонизация органов дыхания Ibáñez-Nolla et al., 2004 6,6 (1,3-34,3, р = 0,026)
Колонизация Candida spp. León et al., 2006 3,0 (1,5-6,4, стр < 0,001)
Колонизация Candida spp. Jordá-Marcos et al., 2007 4,1 (1,8-9,3, р = 0,001)
Индекс колонизации > 0,5 Agvald-Ohman et al., 2008 19,1 (2,4-435, р = 0,017)
Заместительная почечная терапия
Гемодиализ Paphitou et al., 2005 5,4 (2,5-11,8, р = 0,029)
Гемодиализ / Гемофильтрация Nagao et al., 2016 Jordá-Marcos et al., 2007 8,1 (2,4-27,6, p = 0,001) 2,0 (1,1-3,6, р = 0,032)
Продолжительность/количество дней гемодиализа Chow et al., 2008 3,8 (1,8-8,4, р < 0,001) °
6,2 (2,7-14,4, р < 0,001) в
Инфекция / сепсис Michalopoulos et al., 2003 9,4 (2,5-48,3, р. < 0,001)
Тяжелый сепсис León et al., 2006 7,7 (4,1-14,2, р < 0,001)
Кишечная бактериемия Chow et al., 2008 3,5 (1,4-8,6, р < 0,01) а
Искусственная вентиляция
Искусственная вентиляция легких после 3-го дня McKinnon et al., 2001 Не сообщается, р < 0,05
Искусственная вентиляция легких > 10 дней Michalopoulos et al., 2003 28,2 (3,6-119,5, р < 0,001)
Диабет
Сахарный диабет 1 тип /2 тип Michalopoulos et al., 2003 2,4 (1,3-13,5, р < 0,01)
Сахарный диабет 1 тип /2 тип Paphitou et al., 2005 2,8 (1,6-4,7, р = 0,053)
Оценка APACHE
Оценка APACHE II Pittet et al., 1994 1,0 (1,0-1,1, р = 0,007)
Оценка APACHE III Ibáñez-Nolla et al., 2004 1,0 (1,0-1,1, р = 0,004)
Время искусственного кровообращения > 120 мин Michalopoulos et al., 2003 8,1 (2,9-23,6, р < 0,01)
Острая почечная недостаточность Blumberg et al., 2001 4,2 (2,1-8,3, р < 0,001)
Оценка терминальной стадии заболевания печени
Оценка MELD Alexander et al., 2006 1,0 (1,0-1,1, р = 0,003)
Оценка MELD 20-30 Saliba et al., 2013 2,1 (1,2-3,7, р = 0,012)
Оценка MELD > 30 Saliba et al., 2013 3,1 (1,6-6,0, р < 0,001)
Оценка MELD > 26 Utsumi et al., 2019 16,0 (3,0-118,3, р = 0,001)
Антибиотики широкого спектра действия Paphitou et al., 2005 3,0 (1,8-5,0, р = 0,028)
Переливание эритроцитарной взвеси Chow et al., 2008 2,0 (1,0-4,0, р = 0,06) °
Противогрибковые препараты
Противогрибковые препараты Blumberg et al., 2001 0,3 (0,1-0,6, р < 0,001)
Предварительное применение противогрибковой терапии Центральные венозные катетеры Kim et al., 2019 McKinnon et al., 2001 13,6 (3,0-61,0, р < 0,001) Не сообщается, р < 0,05
Использование периферического катетера McKinnon et al., 2001 Не сообщается, р < 0,05
APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; CMV - цитомегаловирусная инфекция; MELD: Model for End-Stage Liver Disease.
Многие исследователи отмечают, что один из основных факторов риска развития ИГИ - это грибковая колонизация, особенно в пищеварительном тракте или дыхательных путях. Колонизация дыхательных путей является обязательным условием для последующих ИГИ как ранних, так и поздних после ТВО. Кумулятивная частота колонизации дыхательных путей плесневыми микромицетами колеблется от 20% до 50% [26]. Aspergillus spp. являются наиболее распространенными: до 23% реципиентов трансплантатов легких имеют колонизацию респираторного тракта этими микромицетами [27]. Скорость колонизации аспергилл значительно выше среди пациентов с муковисцидозом. В одном исследовании у 70% больных муковисцидозом была определена колонизация Aspergillus до трансплантации, а у 39% эти грибы были обнаружены интраоперационно в бронхоальвеолярной жидкости [26].
На развитие инвазивного микоза, безусловно, влияют длительность пребывания в ОРИТ и заместительная почечная терапия, включая ее продолжительность [7]. Значимыми являются степень полиорганной недостаточности (шкала APACHE), более длительное время искусственного кровообращения, острая почечная недостаточность, использование антибиотиков широкого спектра действия и наличие периферических или центральных венозных катетеров (табл. 2). У реципиентов трансплантата печени отмечают значимость печеночной недостаточности по шкале «Модели терминальной стадии заболевания печени» (MELD), пороговый балл которой коррелирует с повышенным риском развития ИГИ. При этом диапазон баллов указывается различным, например, Saliba F. и соавторы сообщили о 20 или более баллах по шкале MELD [28], в то время как Utsumi M. и др. обнаружили, что оценка 26 или выше увеличивает риск развития ИГИ [29]. Таким образом, мы можем только заключить, что чем выше показатель MELD, тем выше риск ИГИ.
Другие зарегистрированные факторы риска включают генерализованную бактериальную инфекцию/сепсис, а также искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), сахарный диабет и т.д. (табл. 2).
В период пандемии COVID-19 у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, отмечали более тяжелое течение и увеличение риска ИГИ. В ретроспективном исследовании были проанализированы данные реципиентов трансплантатов внутренних органов, госпитализированных с COVID-19, из которых 59% перенесли трансплантацию почки, 17% - легкого, 11% - сердца или печени и 2% - тонкой кишки. Среди этих пациентов у 8% развился инвазивный микоз в течение 90 дней после COVID-19. 90-дневная летальность после постановки диагноза COVID-19 была выше у реципиентов
органов с ИГИ по сравнению с больными без мико-тических осложнений (57% УБ 20%) [30].
Основным фактором риска развития инфекционных осложнений у реципиентов ТВО является применение различных иммуносупрессивных препаратов с целью профилактики отторжения трансплантатов. Схемы иммуносупрессивной терапии были разработаны в соответствии с наиболее эффективным сочетанием лекарственных средств с различными механизмами действия. Золотой стандарт иммуносупрессивной терапии для реципиентов ТВО включает в себя использование нескольких препаратов, нацеленных на различные механизмы подавления иммунного ответа реципиента: (1) ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и такролимус), (2) ингибиторы рапамицина (сиролимус и эверолимус), (3) антипролиферативные препараты, такие как азатио-прин и производные микофеноловой кислоты, (4) глюкокортикостероиды, (5) биологические иммуно-депрессанты [31]. Современные протоколы, как правило, включают тройную лекарственную терапию, состоящую из ингибиторов кальценеврина, кортико-стероидов и антипролиферативных препаратов. Кроме того, в индукционной терапии часто используются моно- или поликлональные антитела [32]. Циклоспорин А (ЦсА) и такролимус - наиболее часто применяемые средства, действие которых основано на ингибировании кальциневрина, предотвращении активации Т-клеток, что приводит к иммуно-супрессии. ЦсА биохимически представляет собой циклический пептид, состоящий из одиннадцати аминокислот. Его метаболизм в основном происходит через ферментную систему цитохрома Р (СУР) 450 А3 [33]. Ингибирование кальценеврина происходит путем создания комплекса с иммунофилином ЕК 506, который, в свою очередь, препятствует транслокации МЕ-АТ, в конечном итоге подавляя пролиферацию Т-хелперов, опосредованную 1Е-2 [34]. В группу ингибиторов-мишеней рапамицина (шТОЯ) входят сиролимус и эверолимус. Эти препараты препятствуют пролиферации и дифференци-ровке Т- и В-клеток, выработке антител, а также пролиферации неиммунных клеток, включая фиб-робласты, эндотелиальные клетки, гепатоциты и гладкомышечные клетки [35]. Наряду с азатиопри-ном, микофеноловая кислота и два ее клинически применяемых производных (микофенолат натрия и микофенолат мофетил) являются одними из наиболее часто используемых иммунодепрессантов. Они играют ключевую роль в ингибировании пролиферации лимфоцитов, предотвращая отторжение трансплантатов [36]. Нередко используют и глюко-кортикостероиды, применение которых в дозе более 0,3 мг/кг/сутки 21 день и более является высоким риском развития инвазивных микозов [14, 36].
Клинические варианты инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов органов.
Возбудители инвазивных микозов у реципиентов после трансплантации могут поражать практически любой орган. Тем не менее выявлены приоритетные клинические варианты, характерные для каждого вида возбудителя.
Инвазивный кандидоз чаще всего протекает в виде кандидемии, кандидозного перитонита и гепа-толиенального кандидоза. Кандидемия может развиваться не только из-за формирования биопленки в сосудистых катетерах, но и в результате транслокации микроорганизмов через поврежденную слизистую оболочку кишечника [19]. Кандидемия является причиной большинства ИГИ у пациентов с трансплантированной печенью. В ретроспективном многоцентровом исследовании среди интраабдоминаль-ных инфекций наиболее распространенными были перитонит и абсцессы брюшной полости (38,9% в обоих случаях), реже - инфекции желчевыводящих путей (16,7%) [37].
Ингалирование спор Aspergillus в первую очередь приводит к поражению дыхательных путей. Наиболее распространенными клиническими формами аспергиллеза являются инвазивный аспергил-лез легких (до 74%-78%) и аспергиллезный трахео-бронхит (5% до 25%) [18, 38]. Реже встречаются другие формы инвазивного аспергиллеза.
Поражение дыхательных путей выявляют, прежде всего, у реципиентов трансплантатов легких. При проведении бронхоскопии возможно обнаружение язвенных или некротических поражений бронхов, наличие псевдомембран, отделяющихся с образованием язвенного дефекта. Наиболее часто подобные дефекты слизистых оболочек возникают вокруг линии шва анастомоза. Обструкция центральных дыхательных путей является формой грибкового трахеобронхита, при которой клинически у пациентов наблюдается быстрое снижение объёма форсированного выдоха, а на бронхоскопии обнаруживают фибринозные слизистые пробки, содержащие гифы Aspergillus [18]. Наиболее тяжелый вариант - некро-тизирующая псевдомембранозная форма инвазивно-го грибкового трахеобронхита, характеризующаяся отслоением некротического эпителия и подслизисто-го слоя. Это заболевание способно привести к быстрой инвазии и распространению микотической инфекции. Инвазивный трахеобронхиальный аспер-гиллез (ИТБА) может протекать бессимптомно и выявляться случайно при контрольной бронхоскопии. Такое течение инвазивного аспергиллеза ассоциируется с более благоприятным исходом при трансплантации легких, чем у других реципиентов внутренних органов. Своевременная диагностика с помощью рутинной бронхоскопии позволяет диагностировать инвазивный микоз раньше появления жалоб у этой
категории пациентов и, соответственно, начать ан-тимикотическую терапию. Наиболее частые осложнения трахеобронхиального аспергиллеза: бронхо-маляция, стеноз бронхов, расхождение швов, кровотечение и распространение в паренхиму легкого с дальнейшей диссеминацией [18, 38].
Мукормикоз у реципиентов трансплантатов органов чаще всего протекает по типу инвазивного синусита (преимущественно у реципиентов трансплантатов почки) или пневмонии (при трансплантации легких). Возможны поражения центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, костные деструкции и эндофтальмиты. При сохранении влияния факторов риска инфекция быстро прогрессирует, распространяясь с током крови в любые органы и системы [18, 38, 39].
Достаточно часто микотическое поражение проявляется пневмоцистозом с поражением легких, особенно у пациентов со сниженным числом CD4+ клеток (менее 0,2*109/л). Клинически пневмоцистоз проявляется острой дыхательной недостаточностью со значительным снижением сатурации. Данное состояние требует проведения дифференциальной диагностики с вирусными пневмониями [40].
Клинические симптомы криптококковой инфекции у реципиентов внутренних органов разнообразны и зависят от очага локализации. Преимущественно развиваются менингиты, сопровождаемые длительной головной болью, изменениями психического состояния, лихорадкой, реже - фотофобия и ригидность затылочных мышц [41]. У пациентов с поражением легких клинические формы варьируют от бессимптомной колонизации до пневмонии с дыхательной недостаточностью. Симптомы неспецифические и включают лихорадку, озноб, кашель, недомогание, ночную потливость, одышку [41]. Часто криптококковая инфекция диссеминирует, поражая и легкие, и ЦНС (до 50%-75%) [42]. Опубликованные данные свидетельствуют, что у реципиентов трансплантатов органов диссеминированный крип-тококкоз развивается до 61%, поражение легких -54%, поражение кожи, мягких тканей или зева - до 8,1%. Были описаны криптококковые поражения предстательной железы, печени, почек, костей и суставов [41, 42].
Диагностика инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов внутренних органов.
Диагноз инвазивного микоза у реципиентов трансплантатов органов основан на выявлении факторов риска развития микотической инфекции в совокупности с клиническими проявлениями и лабораторными данными.
Основным радиологическим методом диагностики является компьютерная томография в режиме высокого разрешения. На компьютерной томогра-
фии (КТ) легких наиболее часто наблюдают пери-васкулярное поражение по типу «матового стекла» (50-60%) в первые 3-5 суток заболевания [5, 9, 11, 43]. Повреждения по типу «матового стекла», обычно прогрессирующие до плотных очагов и инфильтратов с формированием зоны деструкции, более характерны для мукормикоза. Вокруг инфильтратов может формироваться «ореол» перифокального воспаления, но это неспецифический признак с зарегистрированной частотой от 19% до 53% [11, 14, 43]. При поражении околоносовых пазух визуализируют наличие участков плюсткани, зоны остеодеструк-ции. При поражении ЦНС используют магнитно-резонансную томографию (МРТ), визуализируя очаги поражения головного мозга [14-16, 20, 43].
Микологические методы диагностики подразумевают традиционные (микроскопия, посев, гистология), серологические и культуральные, а также молекулярные методы исследования.
Проводят микроскопию как нативных, так и окрашенных препаратов. Наиболее часто мазок окрашивают по Граму, гематоксилин-эозином, по Цилю-Нильсону, тушью, калькофлюором белым. С учетом быстрого прогрессирования инфекции, прямая микроскопия с окраской калькофлюором белым и просмотром в люминесцентном микроскопе является наиболее оперативным методом диагностики [5, 14, 38, 44]. Выявление характерного мицелия грибов в стерильных в норме биосубстратах и бронхоаль-веолярном лаваже (БАЛ) в сочетании с факторами риска, клиническими и инструментальными данными является одним из основных критериев постановки диагноза. Культуральное исследование наиболее актуально у пациентов с подозрением на фунге-мию. Отметим, что хранение материала в холодильнике, гомогенизация его перед посевом могут уменьшать вероятность выделения микромицетов в культуре. Идентификацию культур проводят на основании макроморфологических и микроморфологических признаков микромицетов, а также молекулярных методов. Гистологическое исследование с использованием специфических красителей (мете-намин-серебра по Грокотту (GMS) и применение реактива Шиффа (ПАС-реакция)) позволяют визуализировать элементы грибов в тканях и демонстрируют степень инвазии (наличие воспаления, некроза).
По данным ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases), для диагностики инвазивных микозов рекомендованы некультуральные серологические методы. Для диагностики кандидемии у взрослых предложены два метода: комбинированное выявление маннана и антител к нему, а также количественное определение 1-3-P-D глюкана (БДГ). Выявление маннана и анти-маннана считается специфичным для идентифика-
ции Candida spp. в образцах сыворотки крови. У реципиентов трансплантатов внутренних органов тест на БДГ в сыворотке крови показал чувствительность 56% и специфичность 73% в отношении инвазивного кандидоза [45-47]. При трансплантации печени при пороговой концентрации БДГ 80 пг/мл сообщалось о чувствительности и специфичности 58%-75% и 65%-83% соответственно. При трансплантации легких чувствительность и специфичность теста для диагностики ИГИ колеблются от 71% до 80% и от 59% до 70% соответственно [38]. Ограничения данного подхода обусловлены недостаточной специфичностью для выявления инвазивного кандидоза: ложно-положительные результаты были описаны у больных с бактериемией Pseudomonas aeruginosa, а также у лиц, проходивших курс лечения антибиотиками, полученными из грибов, внутривенными иммуноглобулинами или альбумином, а также при контакте с марлей или другими материалами, содержащими глюканы [48].
В последнее десятилетие было разработано несколько перспективных методов на основе полиме-разной цепной реакции (ПЦР) для выявления Candida spp. в клинических образцах [49]. Опубликованный мета-анализ, включающий 963 случая ин-вазивного кандидоза, показал чувствительность 95% к методам на основе ПЦР [50]. В проспективном исследовании, в котором 20% пациентов были реципиентами трансплантата, чувствительность и специфичность ПЦР для диагностики инвазивного канди-доза составили 80% и 70% соответственно [51].
Действующие руководящие принципы, выпущенные ESCMID и EORTC/MSG, не рекомендуют использовать для постановки диагноза только методы, основанные на ПЦР, поскольку не проводили независимые исследования для выработки общих стандартов применения и валидности единой методики. Однако в нескольких публикациях показана высокая эффективность этих методов для выявления кандидозных инфекций, в основном в ОРИТ. Амплификация ДНК, по-видимому, более полезна, чем другие методы, для раннего выявления кандидоза и видовой идентификации [14, 49]. Методы, основанные на ДНК, имеют чувствительность >90% у пациентов ОРИТ с инвазивным кандидозом после операций на органах брюшной полости [49].
Выявление галактоманнана (ГМ) является одним из некультуральных тестов, который в наибольшей степени способствует диагностике ИА. По данным мета-анализа, чувствительность теста на ГМ у реципиентов органов составляет 30% [52]. Специфичность теста снижается за счет потенциальных ложноположительных результатов, которые обычно связаны с применением ß-лактамов. Поэтому ГМ не следует использовать для рутинной диагностики или мониторинга лечения. Наиболее значи-
мым тестом для диагностики ИА является обнаружение ГМ в БАЛ, чувствительность теста - 60% и специфичность - 95-98% [52]. Разработаны ПЦР-тесты для амплификации ДНК Aspergillus. ПЦР обычно проводится на образцах сыворотки и БАЛ. Важно отметить, что тест ПЦР в респираторном образце неспособен отличить колонизацию от заболевания, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях и у реципиентов трансплантатов органов грудной клетки, что может дать ложноположительный результат и, как следствие, гипердиагностику ИА [53].
Тест на криптококковый антиген спинномозговой жидкости (СМЖ) и сыворотки является критерием диагностики криптококкоза. Чувствительность и специфичность обнаружения криптококкового антигена в сыворотке крови и СМЖ при криптококко-вом менингите очень высоки - около 80 и 90% соответственно [52]. Титры сывороточного криптококкового антигена выше при внелегочных, диссеминиро-ванных и неврологических заболеваниях. Диагностика пневмоцистоза основана на исследовании БАЛ с использованием теста PJ-ДНК: Eazyplex Pneumocystis jirovecii (Amplex Genie II, AmplexDiagnostics, GmbH, Gars am Inn, Германия) [40, 54].
Идентификацию микромицетов осуществляют с помощью матричного лазерного масс-спектрометрометра (MALDI-TOF) [14, 52, 53] для уточнения вида возбудителя и назначения антифун-гальной терапии с учетом природной резистентности патогена к противогрибковым препаратам.
Стратегии лечения инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов органов.
На основании высокого риска смерти от инва-зивных микозов у реципиентов трансплантатов внутренних органов разработаны критерии назначения антимикотической профилактики.
Первичную антимикотическую профилактику назначают всем пациентам с массивной колонизацией микромицетами слизистых оболочек дыхательного и желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде. Эмпирическая антимикотическая
Таблица 3
Сравнение спектра активности, основных токсичностей и лекарственных взаимодействий системных противогрибковых препаратов у реципиентов трансплантата печени
терапия рекомендована при наличии клинических признаков локальной или генерализованной инфекции без ответа на стандартную антибактериальную терапию в течение 96 часов. Этиотропное лечение проводят после получения результатов диагностических тестов с учетом выявленного возбудителя и нозологической формы [14, 55].
Было показано, что противогрибковая профилактика при трансплантации печени значительно снижает риск доказанного инвазивного микоза (ОШ 0,37, 95% ДИ 0,19-0,72, p = 0,003). При использовании антимикотической профилактики смертность в специализированных отделениях от грибковых инфекций значительно снижается (ОШ 0,32, 95% ДИ 0,10-0,83, p = 0,02), хотя это не приводит к снижению смертности от всех причин (ОШ 0,87, 95% ДИ 0,54-1,39, p = 0,55). При отсутствии противогрибковой профилактики ИГИ возникают у 36% пациентов, перенесших трансплантацию [5]. Поэтому рекомендуется целенаправленная профилактика противогрибковыми препаратами, активными против Candida spp. и Aspergillus spp. В клинической практике флуконазол является наиболее часто используемым препаратом первой линии. Однако в связи с широким применением этого лекарственного средства у больных повышается риск развития инфекции, вызванной флуконазол-резистентными микро-мицетами [56]. Пациентам после трансплантации печени или тонкой кишки рекомендуется профилактика анидулафунгином, микафунгином или каспо-фунгином в стандартной дозе, а после трансплантации легких при наличии колонизации дыхательных путей Aspergillus spp. - назначение вориконазола. Кроме того, может быть рассмотрено применение липидной формы амфотерицина В. Оптимальная продолжительность целенаправленной профилактики до сих пор не установлена, в большинстве центров она проводится в течение 14-21 дней [38].
Этиотропную антимикотическую терапию назначают с учетом нозологической формы, возможных токсических эффектов антимикотиков и их взаимодействия с другими лекарственными препаратами (табл.3) [38].
Агент Спектр деятельности Высокая токсичность Взаимодействие с иммунодепрессанта-ми Комментарии
Азолы
Флуконазол Кандидоз Криптококкоз Кокцидиоидомикоз Гепатотоксичность, удлинение интервала QT Повышает уровень ИКН и ИMT Пероральные и внутривенные препараты; в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Изавуконазол Аспергиллез Мукормикоз Возможна гепатотоксичность Повышает уровень ИКН и ИMT Пероральные и внутривенные препараты; в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Итраконазол Кандидоз Аспергиллез Гепатотоксичность, удлинение интервала QT, отрицательный инотропный эффект Повышает уровень ИКН и ИMT Только пероральная форма; раствор сиропа лучше усваивается по сравнению с таблетками; более высокие затраты; TЛM может быть полезен; целевой минимальный уровень >0,5-1 мг/л
Позаконазол Кандидоз Аспергиллез Эндемичные микозы Редкие и новые плесневые грибы Непереносимость желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность, удлинение интервала QT Повышает уровень ИКН и ИMT Только пероральная форма (сироп); задержка на несколько дней для достижения устойчивого уровня; TЛM может быть полезен. Целевой уровень лечения >1 мг/л (предпочтительно >1,25 мг/л)
Вориконазол Кандидоз Аспергиллез Редкие и новые плесневые грибы Гепатотоксичность, удлинение интервала QT, психозы, изменения зрения, дерматиты Повышает уровень ИКН и ИMT, осторожность при приеме сиролимуса Пероральные и внутривенные препараты; TЛM может быть полезен; целевой уровень минимального минимума для лечения составляет >1 мг/л; уровень 1-5,5 мг/л считается адекватным для большинства пациентов; более высокий целевой показатель (например, 2-6 мг/л) следует использовать, если имеется заболевание с неблагоприятным прогнозом (например, инфекция ЦНС, объемное заболевание, мультифокальная инфекция)
Полиены
Дезоксихолат амфотерицин B Кандидоз Аспергиллез Эндемичные микозы Редкие и новые плесневые грибы Почечная, электролитная и инфузионная токсичность Повышенная нефро-токсичность Аэрозольные и внутривенные препараты; редко применяется при СОТ из-за нефротоксичности; в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Липидные формы АмВ Кандидоз Аспергиллез Эндемичные микозы Редкие и новые плесневые грибы Почечная, электролитная и инфузионная токсичность, но меньше, чем у дезоксихолата Повышенная нефро-токсичность, но меньше, чем при использовании дез-оксихолата Аэрозольные и внутривенные препараты; в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Эхинокандины
Анидулафунгин Кандидоз Аспергиллез Довольно редко, сыпь, гепатотоксичность Циклоспорин повышает уровень аниду-лафунгина Только внутривенная формулировка; в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Каспофунгин Кандидоз Аспергиллез Довольно редко, сыпь, гепатотоксичность Снижение уровня такролимуса, Циклоспорин повышает уровень каспофунги-на Только внутривенная формулировка; в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Микафунгин Кандидоз Аспергиллез Довольно редко, сыпь, гепатотоксичность Повышение уровня циклоспорина и сиро-лимуса Только внутривенная формулировка; вызывает опухоли печени у крыс (предупреждение «черного ящика» в Европе); в настоящее время недостаточно доказательств в поддержку рутинного использования TЛM
Другие
Флуцитозин Криптококкоз (в комбинации с АмВ) Токсичность для костного мозга и печени Усиление миелосу-прессии при приеме сиролимуса и мико-фенолата мофетила Только пероральная форма; уровни препарата пропорциональны дозе и почечной дисфункции; TЛM может быть полезен
Сокращения: AmB: амфотерицин В; ИКН: ингибиторы кальциневрина (например, такролимус и циклоспорин); ЖКТ: желудочно-кишечный; в/в: внутривенно; ИМТ: ингибиторы mTOR (например, сиролимус и эверолимус); ТВО: трансплантация внутренних органов; ЦНС: центральная нервная система; ТЛМ: терапевтический лекарственный мониторинг.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Реципиенты трансплантатов внутренних органов имеют значительный риск развития инвазивных грибковых заболеваний. Наиболее часто у этой категории пациентов развиваются инвазивный кандидоз, инвазивный аспергиллез, пневмоцистоз, криптокок-
коз и мукормикоз. Клинические проявления инва-зивных микозов неспецифичны и требуют повышенной микологической настороженности врачей для своевременной диагностики и адекватной антимико-тической терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Готье С.В., Хомяков СМ. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2022 году. XV сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023; 25 (3): 8-30. [Gautier S.V., Khomyakov S.M. Organ donation and transplantation in the Russian Federation in 2022. 15th Report from the Registry of the Russian Transplant Society. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2023; 25 (3):8-30. (In Russ.)]. doi.org/10.15825/1995-1191-2023-3-8-30
2. World Health Organization Human Organ and Tissue Transplantation. Report. [(accessed on 6 October 2023)];2022. Available online: https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA75/A75_41-en.pdf
3. Kajdas A.A., Szostak-Wçgierek D., Dqbrowska-Bender M., et al. Immunosuppressive therapy and nutritional status of patients after kidney transplantation: a protocol for a systematic review. J. Clin. Med. 2023; 12 (21): 6955. doi: 10.3390/jcm12216955
4. WHO Fungal Priority Pathogens list to guide research, development and public health action. 2022. Available online: https://www.who.int/publications/i/item/9789240060241 (accessed on 27 February 2023).
5. Senoner T., Breitkopf R., Treml B., Rajsic S. Invasive fungal infections after liver transplantation. J. Clin. Med. 2023; 12 (9): 3238. doi: 10.3390/jcm12093238
6. Scolarici M., Jorgenson M., Saddler C., Smith J. Fungal infections in liver transplant recipients. J. Fungi. 2021; 7: 524. doi:10.3390/jof7070524
7. Nagao M., Fujimoto Y., Yamamoto M., et al. Epidemiology of invasive fungal infections after liver transplantation and the risk factors of late-onset invasive aspergillosis. J. Infect. Chemother. 2016; 22: 84-89. doi:10.1016/j.jiac.2015.11.005
8. Barchiesi F., Mazzocato S., Mazzanti S., et al. Invasive aspergillosis in liver transplant recipients: Epidemiology, clinical characteristics, treatment, and outcomes in 116 cases. Liver Transpl. 2015; 21 (2): 204-12. doi: 10.1002/lt.24032
9. Andes D.R., Safdar N., Baddley J.W., et al. The epidemiology and outcomes of invasive Candida infections among organ transplant recipients in the United States: results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Transpl. Infect. Dis. 2016; 18 (6): 921-931. doi: 10.1111/tid.1261
10. Kauffman C.A., Freifeld A.G., Andes D.R., et al. Endemic fungal infections in solid organ and hematopoietic cell transplant recipients enrolled in the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Transpl. Infect. Dis. 2014; 16 (2): 213-24. doi: 10.1111/tid.12186
11. Husain S., Sole A., Alexander B.D., et al. The 2015 International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of fungal infections in mechanical circulatory support and cardiothoracic organ transplant recipients: Executive summary. J. Heart Lung Transplant. 2016; 35: 261-82. doi:10.1016/j.healun.2016.01.007
12. Baker A.W., Maziarz E.K., Arnold C.J., et al. Invasive fungal infection after lung transplantation: epidemiology in the setting of antifungal prophylaxis. Clin. Infect. Dis. 2020; 70: 30-9. doi:10.1093/cid/ciz156
13. Clark N.M., Weigt S.S., Fishbein M.C., et al. Fungal infections complicating lung transplantation. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2018; 39: 227-54. doi:10.1055/s-0037-1617443
14. Donnelly J.P., Chen S.C., Kaufman C.A., et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin. Infect. Dis. 2020; 71: 1367-1376. doi:10.1093/cid/ciz1008
15. Dorschner P., McElroy L.M., Ison M.G. Nosocomial infections within the first month of solid organ transplantation. Transpl. Infect. Dis. Off J. Transplant. Soc. 2014; 16: 171-187. doi:10.1111/tid.12203
16. Timsit J.F., Sonneville R., Kalil A.C., et al. Diagnostic and therapeutic approach to infectious diseases in solid organ transplant recipients. Intensive Care Med. 2019; 45 (5): 573-591. doi:10.1007/s00134-019-05597-y
17. Patel M.H., Patel R.D., Vanikar A.V., et al. Invasive fungal infections in renal transplant patients: a single center study. Ren. Fail. 2017; 39 (1): 294-298. doi: 10.1080/0886022X.2016.1268537
18. Samanta P., Clancy C.J., Nguyen M.H. Fungal infections in lung transplantation. J. Thorac. Dis. 2021; 13 (11): 6695-6707. doi: 10.21037/jtd-2021-26
19. Shoham S., Marr K.A. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Future Microbiol. 2012; 7 (5): 639-655. doi: 10.2217/fmb.12.28
20. Peghin M., Monforte V., Martin-Gomez M.T., et al. Epidemiology of invasive respiratory disease caused by emerging non-Aspergillus molds in lung transplant recipients. Transpl. Infect. Dis. 2016; 18: 70-8. doi:10.1111/tid. 12492
21. Park B.J., Pappas P. G., Wannemuehler K.A., et al. Invasive non-Aspergillus mold infections in transplant recipients, United States, 2001-2006. Emerg. Infect. Dis 2011; 17: 1855-64. doi:10.3201/eid1710.110087
22. Kennedy C.C., Razonable R.R. Fungal infections after lung transplantation. Clin. Chest. Med. 2017; 38: 511-20. doi:10.1016/j.ccm.2017.04.011
23. George I.A., Santos C.A.Q., Olsen M.A., et al. Epidemiology of cryptococcosis and cryptococcal meningitis in a large retrospective cohort of patients after solid organ transplantation. Open Forum Infect. Dis. 2017; 4. doi:ofx004. 10.1093/ofid/ofx004
24. Lamoth F., Chung S.J., DamontiL, et al. Changing epidemiology of invasive mold infections in patients receiving azole prophylaxis. Clin. Infect. Dis. 2017; 64: 1619-21. doi:10.1093/cid/cix130
25. Sharma M., Rudramurthy S.M. & Chakrabarti A. Epidemiology of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients: an Indian perspective. Curr. Fungal. Infect. Rep. 2022; 16: 179-187. doi.org/10.1007/s12281-022-00446-w
26. Luong M.L., Chaparro C., Stephenson A., et al. Pretransplant Aspergillus colonization of cystic fibrosis patients and the incidence of post-lung transplant invasive aspergillosis. Transplantation. 2014; 97 (3): 351-7. doi: 10.1097/01
27. Aguilar C.A., Hamandi B., Fegbeutel C., et al. Clinical risk factors for invasive aspergillosis in lung transplant recipients: Results of an international cohort study. J. Heart Lung Transplant. 2018; 37: 1226-34. doi:10.1016/j.healun.2018.06.008
28. Saliba F., Delvart V., Ichai P., et al. Fungal infections after liver transplantation: Outcomes and risk factors revisited in the MELD era. Clin. Transpl. 2013; 27 (4): E454-61. doi: 10.1111/ctr.12129
29. Utsumi M., Umeda Y., Yagi T., et al. Risk analysis for invasive fungal infection after living donor liver transplantation: which patient needs potent prophylaxis? Dig. Surg. 2019; 36 (1): 59-66. doi: 10.1159/000486548
30. Alameer R., Nguyen M., Samanta P. Invasive fungal infections associated with COVID-19 infections in solid organ transplant recipients.Am. J. Transplant. 2022; 22 (Suppl. S3): 645.
31. Favi E., Molinari P., Alfieri C, Castellano G., et al. Case report: Eculizumab Plus obinutuzumab induction in a deceased donor kidney transplant recipient with DEAP-hus. Front. Immunol. 2022; 13: 1073808. doi:10.3389/fimmu.2022.1073808
32. Szumilas K., Wilk A., Wisniewski P., et al. Current status regarding immunosuppressive treatment in patients after renal transplantation. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24:10301. doi:10.3390/ijms241210301
33. Yu M., Liu M., Zhang W., Ming Y. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacogenetics of Tacrolimus in kidney transplantation. Curr. Drug Metab. 2018; 19: 513-522. doi:10.2174/1389200219666180129151948
34. Bauer A.C., Franco R.F., Manfro R.C. Immunosuppression in kidney transplantation: State of the art and current protocols. Curr. Pharm. Des. 2020; 26: 3440-3450. doi:10.2174/1381612826666200521142448
35. Kajiwara M., Masuda S. Role of mTOR inhibitors in kidney disease. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17: 975. doi:10.3390/ijms17060975
36. Meneghini M., Bestard O., Grinyo J.M. Immunosuppressive drugs modes of action.Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2021; 54-55: 101757. doi:10.1016/j.bpg.2021.101757
37. Bassetti M., Peghin M., Carnelutti A., et al. Invasive Candida infections in liver transplant recipients: clinical features and risk factors for mortality. Transpl. Direct. 2017; 3 (5): e156. doi: 10.1097/TXD.0000000000000673
38. Husain S., Camargo J.F. Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin. Transplant. 2019; 33 (9): e13544. doi: 10.1111/ctr.13544
39. Branch of Organ Transplantation of Chinese Medical Association. Technical specification for clinical diagnosis and treatment for invasive fungal disease in organ transplant recipients. J. Organ Transplantation. 2019, 10 (3): 227236. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2019.03.002
40. Ju C., Lian Q., Xu X., et al. Epidemiology and prognosis of invasive fungal disease in chinese lung transplant recipients. Front Med (Lausanne). 2021; 8: 718747. doi: 10.3389/fmed.2021.718747
41. Baddley J. W., Forrest G.N., AST Infectious Diseases Community of Practice. Cryptococcosis in solid organ transplantation-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin. Transplant. 2019; 33 (9): e13543. doi: 10.1111/ctr.13543
42. Gassiep I., McDougall D., Douglas J., et al. Cryptococcal infections in solid organ transplant recipients over a 15-year period at a state transplant center. Transpl. Infect. Dis. 2017; 19 (1). doi: 10.1111/tid.12639
43. Varotto А., Orsatti G., CrimiF., et al. Radiological assessment of paediatric fungal infections: a pictorial review with focus on PET/MRI. In vivo. 2019; 33 (6): 1727-1735. doi.org/10.21873/invivo.11663
44. Terrero-Salcedo D., Powers-Fletcher M.V. Updates in laboratory diagnostics for invasive fungal infections. J. Clin. Microbiol. 2020; 58 (6): e01487-19. doi.org/10.1128/JCM.01487-19
45. Cuenca-Estrella M., Verweij P.E., Arendrup M.C., et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin. Microbiol. Infect. 2012: 18 Suppl 7: 9-18. doi: 10.1111/14690691.12038
46. Held J., Kohlberger I., Rappold E., et al. Comparison of (1->3)-P-D-glucan, mannan/anti-mannan antibodies, and Cand-Tec Candida antigen as serum biomarkers for candidemia. J. Clin. Microbiol. 2013; 51 (4): 1158-64. doi: 10.1128/JCM.02473-12
47. Li Y., Gao Y., Niu X., et al. A 5-year review of invasive fungal infection at an academic medical center. Front Cell Infect. Microbiol. 2020; 10: 553648. doi: 10.3389/fcimb.2020.553648
48. León C., Ruiz-Santana S., Saavedra P., et al. Value of P-D-glucan and Candida albicans germ tube antibody for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in patients with severe abdominal conditions. Intensive Care Med. 2012; 38 (8): 1315-25. doi: 10.1007/s00134-012-2616-y
49. Fortun J., Meije Y., Buitrago M., et al. Clinical validation of multiplex quantitative real-time PCR (RT-PCR) for Invasive candidiasis (ic) in patients (pts) admitted in intensive care unit (ICU). Preliminary analysis. 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2013; April 27-30; Berlin. Abstract # P1050.
50. Koehler F.C., Comely O.A., Wisplinghoff H., et al. Candida-reactive T cells for the diagnosis of invasive Candida infection- a prospective pilot study. Front Microbiol. 2018; 9: 1381. doi: 10.3389/fmicb.2018.01381
51. Leach L., Zhu Y, Chaturvedi S. Development and validation of a real-time PCR assay for rapid detection of Candida auris from surveillance samples. J. Clin. Microbiol. 2018; 56 (2):e01223-17. doi: 10.1128/JCM.01223-17
52. Gavalda J., Meije Y., Fortún J., et al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20 Suppl 7: 27-48. doi: 10.1111/1469-0691
53. Haidar G., Falcione B.A., Nguyen M.H. Diagnostic modalities for invasive mould infections among hematopoietic stem cell transplant and solid organ recipients: performance characteristics and practical roles in the clinic. Journal of Fungi. 2015; 1 (2): 252-276. doi: 10.3390/jof1020252
54. Burzio C, Balzani E., Corcione S., et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia after heart transplantation: two case reports and a review of the literature. Pathogens. 2023; 12 (10): 1265. doi: 10.3390/pathogens12101265
55. Bitterman R., Marinelli T., Husain S. Strategies for the prevention of invasive fungal infections after lung transplant. J. Fungi. 2021;7 (2): 122. doi.org/10.3390/jof7020122
56. Fisher M.C., Alastruey-Izquierdo A., Berman J., et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health. Nat. Rev. Microbiol. 2022; 20: 557-571. doi.org/10.1038/s41579-022-00720-1
Поступила в редакцию журнала 20.11.2023 Принята к печати: 24.11.23
