CC BY
15
Интерлейкин-1 в желудочной слизи у детей
1 и и
с функциональной диспепсиеи как предиктор формирования хронического воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
Д.В. Печкуров1, Н.Б. Мигачева1, Ю.Е. Алленова2 1 Самарский государственный медицинский университет, Самара 2 Пензенская областная детская клиническая больница имени Н.Ф. Филатова
Interleukin-1 in gastric mucus in children with functional dyspepsia as a predictor of chronic inflammation of gastrointestinal tract mucosa
D.V. Pechkurov, N.B. Migacheva, U.E. Allenova
Inflammatory potential of the gastrointestinal mucosa is of considerable interest from the point of view of chronic inflammation development in children with functional digestive disorders. Interleukin-1 is a key proinflammatory cytokine. Its level in tissue increases in acute inflammation, and the retention of its active production may be one of the causes and predictors of a chronic inflammation process. In the current study we determined the level of IL-1 in the gastric mucus in children with different variants of functional dyspepsia (H. pylori-negative and H. pylori positive), as well as in children with identified by esoph-agogastroduodenoscopy erosions or ulcers of the upper gastrointestinal tract. The data indicate significant differences in the levels of IL-1 in children with different variants of gastrointestinal pathology and dispute the idea that functional dyspepsia can be considered as the initial stage of organic pathology of gastrointestinal tract.
Воспаление является универсальным патологическим процессом, сформировавшимся в процессе эволюции в качестве приспособительной реакции организма в ответ на действие патогенного фактора. Достижения современной науки дают возможность не только описать тонкие механизмы воспалительной реакции на различ-
ных этапах ее развития, но и определить роль множества клеточных и гуморальных факторов воспаления в формировании и поддержании различных патологических состояний.
В последние годы воспалительный потенциал мукозального гомеостаза, в соответствии с биопсихосоциальной моделью Д. Дроссмана, рассматривается в качестве принципиально нового компонента патогенеза функциональных расстройств пищеварения. Персистирующее воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) минимальной степени активности, не имея самостоятельного патогенетического значения, в комплексе с психосоциальными, вегетативными и иными факторами может формировать устойчивые симптомо-комплексы гастроинтестинальных нарушений [1].
Показано, что выделяемые в процессе воспаления биологически активные вещества (серотонин, лимфокины, эйказаноиды, циклические нуклеотиды) изменяют тонус, моторику гладкой мускулатуры ЖКТ, способствуют повышению висцеральной чувствительности, в том числе по отношению к раздражителям обычной интенсивности. Некоторые из них, в частности серотонин, обладая многообразными эффектами, могут оказывать системное действие и на ЖКТ, и на ЦНС [2, 3].
В развитии, течении и исходе воспаления центральное место придается цитокинам -универсальным регуляторам воспалительной реакции; именно их экспрессия, активный синтез и секреция определяют ход даль-
нейших событий в развитии воспалительной реакции [4]. К цитокинам раннего иммунологического ответа относится семейство интерлейкинов-1 (ИЛ-1), которые вместе с другими цитокинами стимулируют развитие комплекса защитных реакций организма, направленных на восстановление целостности поврежденных тканей. При остром воспалении быстрое, но кратковременное увеличение синтеза ИЛ-1 необходимо, но стойкое повышение его уровня может указывать на формирование хронического воспаления тканей [5].
К настоящему времени роль семейства ИЛ-1 в регуляции кишечного иммунного гомеостаза довольно хорошо изучена. Доказано, что эти цитокины обладают свойствами аларминов, сигнализирующих о повреждении клеток или тканей и запускающих развитие защитной реакции, что определяет их провоспалительные свойства [6]. На модели животных показано, что эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника продуцируют провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-8) в ответ на воздействие инфекционного агента, что обусловлено стимуляцией мукозальных стромальных клеток ихемотаксисом ИЛ-22 секретирующих ней-трофилов в ответ на бактериальную инфекцию [7]. При этом активация рецептора ИЛ-1 регулирует чувствительность кишечного эпителия к повреждениям, вызванным преимущественно инфекционным поражением, но не химическими раздражителями [8]. Многочисленными исследованиями показано, что ИЛ-1 является важнейшим регулятором кишечного иммунитета, защитная роль которого в ответ на повреждение слизистой оболочки обусловлена различными механизмами, связанными как с влиянием на резидентную микробиоту [9], так и на популяцию иммунокомпетентных клеток и локальную продукцию IgA [10].
В последние годы все больше внимания привлекают работы, связанные с изучением роли ИЛ-1 в развитии хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Доказано, что цитокины этого семейства являются ключевыми продуктами некроти-
ческих интестинальных эпителиальных клеток, усиливающими воспаление в кишечнике за счет индуцирования продукции других провоспалительных цитокинов
мезенхимальными клетками. ИЛ-1а-опосре-дованная активация фибробластов также является причиной усиления и поддержания воспаления, даже без очевидного повреждения слизистой оболочки кишечника [11]. Необходимо отметить, что роль различных цитокинов в семействе отличается при индуцированном колите: так, ИЛ-1а, являясь продуктом преимущественно клеток кишечника, обладает провоспалительными свойствами, тогда как ИЛ-^, преимущественно продуцируемый миелоидными клетками, способствует заживлению и восстановлению [12]. Выяснение сложного взаимодействия цитокинов в нормальной слизистой оболочке и в процессе острого и хронического воспаления может стать важнейшим шагом в понимании патогенеза иммуноопо-средованных заболеваний ЖКТ и создания эффективных стратегий их лечения.
Однако в настоящее время недостаточно данных об уровне и роли провоспалительных цитокинов в слизистой ЖКТ у пациентов с функциональными расстройствами пищеварения, а также о возможности их участия в формирования хронического воспалительного процесса и реализации органической патологии пищеварительного тракта. Наличие воспаления минимальной степени активности при функциональной диспепсии (ФД) является очевидным, и наличие у пациента H. pylori, в соответствии с Римскими критериями, не противоречит данному диагнозу [13]. Можно предположить, что персистен-ция H. pylori в слизистой оболочке желудка будет сопровождаться повышением уровня ИЛ-1 как фактора защиты и маркера воспаления. Кроме этого значительный теоретический и практический интерес представляет изучение динамики уровня ИЛ-1 в процессе протекания функциональных расстройств ЖКТ. Его нарастание могло бы свидетель -ствовать в пользу возможности трансформации функциональной патологии в органическую [4].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Нами был исследован уровень ИЛ-1 в желудочной слизи у 79 детей в возрасте от 4 до 17 лет с функциональной диспепсией. Забор желудочной слизи осуществлялся в процессе проведения ЭГДС, также у этих детей было проведено исследование на H. pylori, что позволило нам по комплексу клинических и лабораторно-инструментальных данных сформировать 3 основные группы. В первую основную группу вошло 49 детей с ФД, у которых тесты на H. pylori были отрицательны (ФД+НР-), во вторую - 18 детей с H. Pylor-позитивной ФД (ФД+НР+), в третью основную группу было отнесено 12 детей, у которых при проведении ЭГДС были обнаружены эрозии или язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК). Группу сравнения составили 23 ребенка 1 и 2 групп здоровья без патологии ЖКТ и абдоминальных болей.
Статистическая обработка данных проведена с использованием Microsoft Ехсе1 7.0 для Windows 7. Для сравнения качественных данных в двух группах рассчитывался 95% доверительный интервал (ДИ). Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартная ошибка. Нормальное распределение определялось при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Проверка гипотез о равенстве средних величин проведена с помощью параметрического критерия t-Стьюдента. Полученные результаты оценивались как статистически значимые при уровне вероятности р < 0,05.
Полученные результаты и обсуждение. Эндоскопическая картина оценивалась согласно современной Международной стандартной терминологии. Изменения слизистой оболочки (СО) желудка и ДПК классифицировались как эритематозная (при наличии очаговой или диффузной гиперемии), гипертрофическая (при сочетании гиперемии с отечностью СО, гипертрофией складок), геморрагическая гастропатия (наличие под-слизистых кровоизлияний). Перечисленные изменения были выявлены у 61 из 67 обследованных детей с ФД, у 6 детей СО желудка и ДПК была без изменений (9,0%). В структуре
гастропатий преобладали эритематозные (77,6%), реже встречались гипертрофические, в единичных случаях геморрагические гастро-патии (рисунок 1). У 17 детей при проведении
Рисунок 1. Структура гастропатий по данным эзофагогастродуоденоскопии
2,9%90%
| Эритематозная | | Гипертрофическая | Геморрагическая ] Норма
ЭГДС были выявлены двигательные нарушения в виде дуодено-гастрального рефлюкса (25,4%). Кроме этого у 6 детей (9,0%) был диагностирован эзофагит.
По нашим данным, среднее значение уровня ИЛ-1 в желудочной слизи у детей группы сравнения 4,8±0,8 пг/мл, от этого значения достоверно не отличалось среднее содержание ИЛ-1 в группе детей ФД+НР-, где оно составило 4,4±0,7 пг/мл. Наиболее высокий уровень ИЛ-1 среди обследованных групп мы отметили у детей с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) и с H. Pylori-пози-тивной ФД (ФД+НР-). При этом в двух последних группах различия не были достоверными (р>0,05), но достоверно отличались и от группы сравнения, и от группы детей с H. pylori-негативной диспепсией (р<0,05).
При морфологическом исследовании био-птата слизистой оболочки антрального отдела желудка в собственном слое у детей с ФД+НР+ выявлялась умеренная или выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, полнокровие сосудов, а у четверти детей этой группы морфологические критерии вос-
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ / ORIGINAL ARTICLE
Таблица. Среднее содержание ИЛ-1 в желудочной слизи
Основные группы Уровень Ил-1 (пг/мл) Группа сравнения Достоверность различия
ФД+НР- ( n=49) 4,4±0,7 4,8±0,8 p>0,05
ФД+НР+ (n=18) 8,4±1,8 4,8±0,8 р<0,05
Эрозивно-язвенные поражения ВОПТ (n=12) 8,8±2,2 4,8±0,8 р<0,05
паления слизистой оболочки желудка отсутствовали (таблица).
Полученные нами данные подтверждают значение H. pylori в хроническом воспалении слизистой оболочки желудка, в то же время мы не смогли по уровню ИЛ-1 в желудочной слизи подтвердить повышение воспалительного потенциала мукозального слоя при H. pylori негативной диспепсии.
В группе детей с ФД+НР- мы изучили динамику ИЛ-1 в желудочной слизи в зависимости от длительности ФД. В соответствии с анамнестическими данными, полученными от пациентов и их родителей на приеме, нами были сформированы 4 подгруппы: длительностью ФД до 6 месяцев (15 детей), от 6 до 12 месяцев (12 детей), от 1 до 2 лет (14 детей) и свыше 2 лет (8 детей). Согласно полученным данным, после некоторого подъема в период с 6 месяцев до 1 года содержание провоспалительного цитокина затем возвращается к базовым значениям и
не отличается достоверно от исходных данных и показателей группы сравнения (рисунок 2).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные демонстрируют значительные различия в уровнях ИЛ-1 у детей с различными вариантами гастроинте-стинальной патологии, обусловленными, в первую очередь, с наличием или отсутствием инфицирования H. pylori. На наш взгляд, результаты исследования свидетельствуют об отсутствии тенденции к прогрессирова-нию и хронизации функциональных расстройств ЖКТ, они подвергают сомнению тезис о том, что функциональная патология может рассматриваться как начальный этап органической. В то же время H. pylori-пози-тивная ФД изначально протекает с повышенным уровнем провоспалительного цито-кина, что может указывать на менее благоприятный прогноз в плане формирования
Рисунок 2. Содержание ИЛ-1 желудочной слизи у детей с H. pylori-негативной функциональной диспепсией в зависимости от длительности расстройства
До 6 месяцев От 6 месяцев От 1 года Свыше 2 лет до 1 года до 2 лет
Содержание ИЛ-1, пг/мл - 28 -
органическом патологии и, возможно,
обосновывает проведение антихеликобактер-
ной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ill process. // Gastroenterology 2006; 130 (5): 1377-90.
2. Ашмарин И.П., Ещенко Н.Д., Каразеева Е.П. Нейрохимия в таблицах и схемах. - М.: Экзамен, 2007.
3. Агафонова Н.А. Механизмы формирования моторных нарушений при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. От патогенеза к лечению // Доктор.ру. Гастроэнтерология - № 2 (103), 2015 - С. 1-5.
4. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека //Медицинский академический журнал. -2013. - Т. 13, № 3. - С. 18-41.
5. Dinarello C. Immunological and Inflammatory Functions of the lnterleukin-1 Family // Ann. Rev. Imm. - 2009. - Vol. 27. - P. 519-550.
6. Bamias G., Arseneau K.O., Cominelli F.. Cytokines and mucosal immunity. // Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(6):547-52.
7. Lee Y.S., Yang H., Yang J.Y., Kim Y, Lee S.H., Kim J.H., Jang Y.J., Vallance B.A., Kweon M.N.. Interleukin-1 (IL-1) signaling in intestinal stromal cells controls KC/ CXCL1 secretion, which correlates with recruitment of IL-22- secreting neutrophils at early stages of Citrobacter rodentium infection. Infect Immun. 2015;83(8):3257-67.
8. Lebeis S.L., Powell K.R., Merlin D., Sherman M.A., Kalman D. Interleukin-1 receptor signaling protects mice from lethal intestinal damage caused by the attaching and effacing pathogen Citrobacter rodentium.//Infect Immun. 2009;77(2):604-14.
9. Manzanillo P., Eidenschenk C., Ouyang W. Deciphering the crosstalk among IL-1 and IL-10 family cytokines in intestinal immunity. // Trends Immunol. 2015;36(8):471-8.
10. Jung Y., Wen T, Mingler M.K., Caldwell J.M., Wang Y.H., Chaplin D.D., Lee E.H.JangM.H., Woo S.Y., Seoh J.Y., Miyasaka M., Rothenberg M.E. IL-1 in eosinophil-mediated small intestinal homeostasis and IgA production. // Mucosal Immunol. 2015;8(4):930-42.
11. Scarpa M., Kessler S., Sadler T., West G., Homer C., McDonald C., de la Motte C., Fiocchi C., Stylianou E. The epithelial danger signal IL-1 is a potent activator of fibroblasts and reactivator of intestinal inflammation. // Am J Pathol. 2015;185(6):1624-37.
12. Bersudsky M., Luski L., Fishman D., White R.M., Ziv-Sokolovskaya N., Dotan S., Rider P., Kaplanov I., Aychek T., Dinarello C.A., Apte R.N., Voronov E. Non-redundant properties of IL-1 and IL-1 during acute colon inflammation in mice // Gut. 2014;63(4):598-609.
13. Звягин А.А. Функциональная диспепсия и хронический гастрит у детей: оптимизация диагностики, лечения и реабилитации : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: специальность 14.00.09. // Педиатрия. - М, 2006. - 51 с. ■
Guo S, Guo Y, Ergun A et al.
Secreted metabolites of Bifidobacterium infantis and Lactobacillus acidophilus protect immature human enterocytes from IL-1 0-induced inflammation: a transcription profiling analysis
[Секретированные метаболиты Bifidobacterium infantis и Lactobacillus acidophilus защищают незрелые человеческие энтероциты от ^-1Р-индуцированного воспаления:
анализ транскрипционного профилирования]
PLoS One. 2015 Apr 23;10(4):e0124549.
Было представлено сочетание режимов приема Bifidobacterium infantis и Lactobacillus acidophilus для профилактики некротического энтероколита (НЭ) в ходе клинических исследований. Однако молекулярные механизмы, ответственные за этот протективный эффект, не до конца изучены. Кроме того, кондицированные
среды отдельных культур этих двух пробиотиков показали штамм-специфическое модулирование воспаления у моделей НЭ человека in vitro. Авторы сообщают об анализе транскрипционного профилирования экспрессии гена в незрелых человеческих эмбриональных эпителиальных клетках кишечника (H4 cells), предварительно
