CC BY
356DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180062
Нарушение проницаемости слизистой оболочки как фактор патогенеза функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта: обоснование и возможности коррекции
С.С.Вяловк
Клиника GMS. 121099, Россия, Москва, 1-й Николощеповский пер., д. 6, стр. 1 esvialov@mail.ru
В статье приводится обзор современных представлений о строении слизисто-эпителиального барьера и его проницаемости. Обсуждается взаимосвязь нарушений функции желудочно-кишечного тракта и нарушения структуры плотных контактов. Анализируются диагностические возможности исследования проницаемости и барьерной функции эпителия в реальной практике и клинических исследованиях. Описан вклад нарушений проницаемости в патогенез различных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Ключевые слова: проницаемость, эпителий, барьерная функция, плотные контакты, ребамипид.
Для цитирования: Вялов С.С. Нарушение проницаемости слизистой оболочки как фактор патогенеза функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта: обоснование и возможности коррекции. Consilium Medicum. 2018; 20 (12): 99-104. DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180062
Review
Mucosal permeability disturbances as a pathogenesis factor of gastrointestinal tract functional disorders: rationale and correction possibilities
S.S.VialovK
GMS Clinic. 121099, Russian Federation, Moscow, 1-i Nikoloshchepovskii per., d. 6, str. 1 esvialov@mail.ru
Abstract
The article presents modern view on mucosal epithelial barrier structure and its permeability. Interrelation of gastrointestinal tract dysfunction and tight junctions' structural damage is discussed. Diagnostic possibilities of epithelium permeability and barrier function study in everyday practice and clinical studies are analyzed. Contribution of permeability disturbances in pathogenesis of different gastrointestinal tract functional disorders is discussed. Key words: permeability, epithelium, barrier function, tight junctions, rebamipide.
For citation: Vialov S.S. Mucosal permeability disturbances as a pathogenesis factor of gastrointestinal tract functional disorders: rationale and correction possibilities. Consilium Medicum. 2018; 20 (12): 99-104. DOI: 10.26442/20751753.2018.12.180062
Структура эпителиального барьера желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представлена слоем клеток эпителия тонкой и толстой кишки, отделяющим содержимое просвета желудка и кишечника от основной массы клеток и тканей организма. Содержимое просвета ЖКТ содержит пищу, бактериальную среду, их метаболиты и множество других соединений, относящихся к разным группам веществ. Кроме собственно клеток эпителия, эпителиальный барьер представлен секреторным компонентом, слизью, которая выделяется на просветную поверхность кишечной трубки. В состав барьера также входит субэпителиальный слой, обеспечивающий кровоснабжение и иммунную реакцию за счет находящихся в субэпителиальном слое иммунных клеток [1, 2].
Слизистый компонент
Слизистая часть барьера представлена в желудке и тонкой кишке одинарным, а в толстой кишке - двойным слоем связанных с мембраной муцинов (МиС 1, 13, 17) и секретируемых муцинов (МиС 2). Следует отметить, что толстокишечная слизь содержит в более жидком наружном слое большее количество бактерий, чем в более плотном внутреннем слое слизи.
Экспериментальные данные подтверждают, что отсутствие генов продукции слизи МиС 2 приводит к развитию диареи и достоверному снижению массы тела. При воспалительных заболеваниях, что подтверждено ограниченными данными, изменяется структура слизи.
Пристеночный слой слизи обеспечивает первую линию защиты и сохранение в околоэпителиальной зоне секреторных иммуноглобулинов A и антибактериальных субстанций, в том числе дефензинов, лизоцима, рибонуклеаз (рис. 1) [3-6].
Эпителиальный компонент
Более изученной является эпителиальная часть слизистого барьера. Известно несколько путей транспорта через эпителий (рис. 2). Парацеллюлярный или околоклеточный транспорт обеспечивает проникновение через барьер воды, ионов, натрия, хлора, электролитов и солей, водорастворимых веществ массой до 20 кДа. Этот путь транспорта исключает проникновение бактерий. Для транспорта жирорастворимых веществ существует внутриклеточный транспорт. Тем же внутриклеточным путем, но с участием переносчика, транспортируются крупные молекулы нут-риентов. Отдельным путем эндоцитоза переносятся крупные пептиды и белки. Бактерии и бактериальные компоненты переносятся через мембрану М-клетками.
Наиболее значимый околоклеточный транспорт обеспечивается различными соединительными комплексами и межклеточными структурами. Самыми поверхностными из них являются плотные контакты, служащие своего рода входными воротами околоклеточного пути. Плотные контакты состоят из разных типов белков, ключевыми из которых являются окклюдины и клаудины, а также фиксированные с ними белки ZO (zonula occludens).
Рис. 1. Строение слизистого слоя эпителиального барьера [3].
Один слой слизи Однослойный эпителий
гшв.
Растворимые антимикробные пептиды MUC2 DMBT1
Двойной слой слизи Однослойный эпителий
Слой рыхлой
Наружный слой рыхлой слизи Внутренний слой слизи
Рис. 2. Виды транспорта через эпителиальный барьер.
£ Транспорт с участием
переносчиков (нутриенты)
Эндоцитоз/трансцитоз: ..) крупные пептиды/белки, q ' бактерии(М-клетки)
у V V от
Трансцеллюлярный Парацеллюлярный транспорт: ионы (Ма+), вода,
трансп°рт: жирораство- водорастворимые вещества массой до 20 кДа римые вещества
Рис. 3. Плотные контакты (схема слева, микрофотография справа).
Глубже по отношению к плотным контактам расположены связывающие зоны, состоящие из белков кадгеринов и катенинов. Самый отдаленный компонент, десмосомы, состоит из белков десмоколлина и десмоглеина. Различия по функциям соединений просты: плотные контакты регули-
руют пропускную способность межклеточного пространства, а связывающие зоны и десмосомы обеспечивают фиксацию клеток между собой. Поэтому с клинической точки зрения в большей степени интерес представляют именно плотные контакты (рис. 3) [7-11].
Пропускная способность плотных контактов зависит от состояния белков, преимущественно клаудина. В зависимости от состояния эпителия экспрессия клаудинов может меняться, что подтверждено исследованиями, например, при воспалительных заболеваниях кишечника. Индукция белков клаудина осуществляется интерлейкином (ИЛ)-13 и фактором некроза опухоли (ФНО) а. В нормальном физиологическом состоянии проницаемость эпителия находится в гомеостатическом равновесии. При развитии патологии возникает дисбаланс регулирующих субстанций, что изменяет проницаемость эпителия в сторону ее повышения (рис. 4) [12-17].
Оценка проницаемости эпителия кишки
На сегодняшний день разработаны методы диагностики проницаемости кишечной стенки ex vivo: трансэпителиальная электрическая резистентность и трансмукозальный макромолекулярный поток. Электрическая резистентность измеряет транспортную функцию в отношении ионов, макромолекулярный поток, соответственно, оценивает транспорт крупных молекул. Оба метода не имеют перспектив для использования в реальной клинической практике.
Клиническое применение может найти метод измерения проницаемости in vivo - двойной тест экскреции сахаров с определением скорости изменения концентраций лактуло-зы и маннитола в моче. Сахара ферментируются в кишке и абсорбируются в зависимости от размеров молекул и с разной скоростью выделяются почками в мочу. Таким образом, по соотношению экскретируемых почками сахаров возможно количественное измерение проницаемости тонкого кишечника. Данный метод уже используется в клинических исследованиях для оценки изменения проницаемости кишки при стрессе или заболеваниях и, скорее всего, найдет широкое применение в клинической практике ввиду простоты, дешевизны и технической доступности [18-22].
Функциональная единица и проницаемость эпителиального барьера
Под термином «функциональная единица» понимают минимальную часть органа или ткани, содержащую необходимые для выполнения функций компоненты и способную выполнять основные его функции. Такой частью эпителиального барьера является 3-компонентная структура, содержащая в своем составе слизистый поверхностный слой, обращенный в просвет кишечной трубки, собственно слой эпителиальных клеток с межклеточными плотными контактами и внутреннюю сосудистую сеть, также
Рис. 4. Регуляция изменения проницаемости эпителиального барьера.
Гомеостатическое равновесие
Неограниченный Транспорт
Заболевание
Просачивание
* Ингибиторы Ингибиторы Ингибиторы Неограниченный
ФНО MLCK клаудина-2 транспорт
окклюдин
гг
Увеличение активности иммунных процессов слизистой оболочки, нарушение барьерной функции, апоптоз
Регенерация эпителия, уменьшение активности иммунных процессов, восстановление целостности плотных контактов
через поры Просачивание клаудин-2
|É|Éán)l)ia
jj-
Ингибиторы Перенос эпителиальных R-spondin-1, ФНО стволовых клеток EGF
> ФНО
слизи
через поры
транспорт
TNFR2
РЕБАГИТ
ПРЕПАРАТ БАЗИСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ^ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ из
S.S. Vialov / Consilium Medicum. 2018; 20 (12): 99-104.
обеспечивающую барьерную и транспортные функции.
В таком понимании проницаемость эпителиального барьера зависит от множества факторов, как повреждающих барьер, т.е. повышающих проницаемость, так и восстанавливающих барьер, т.е. уменьшающих проницаемость стенки, в основном за счет влияния на плотные контакты. К факторам, повышающим проницаемость, по современным представлениям относятся генетическая предрасположенность, воспалительные изменения слизистой оболочки (СО) любой интенсивности, алкоголь, богатая насыщенными жирами пища, нестероидные противовоспалительные препараты, глютен, эмуль-сификаторы (полисорбат-80, карбокси-метилцеллюлоза), различные аллергены, биологическое стрессовое воздействие и психоэмоциональный стресс, а также процессы старения. К факторам, восстанавливающим физиологическую проницаемость эпителиального барьера, относят пробиотики, противовоспалительные простагландины, рети-ноевую кислоту, витамин Б, цинк и некоторые микроэлементы [23-26].
Влияние нарушения проницаемости эпителиального барьера
Правильное понимание концепции нарушения проницаемости возможно только в контексте актуального понимания патогенеза симптомов функциональных нарушений и факторов, влияющих на их развитие. Множество просветных факторов и содержимое кишечной трубки оказывают влияние на проницаемость стенки, в том числе продукты питания и компоненты диеты, сложный состав микробиоты кишечника и желчные кислоты. Повышение кишечной проницаемости способствует проникновению большого количества веществ в подслизистый слой. Это активирует локальную иммунную систему, приводя к развитию микроскопического или субклинического воспаления, а также активирует нервный сигнал в центральную нервную систему, что и вызывает ощущение симптомов (рис. 5) [27, 28].
Таким образом, нарушенная проницаемость приводит к развитию патологических состояний. Накоплена достаточно большая доказательная база присутствия нарушенной проницаемости как фактора патогенеза некоторых заболеваний и в качестве вклада в патогенез заболеваний другой локализации. Степень доказанности для разной патологии различна, так же как и степень нарушения самой проницаемости стенки кишечной трубки.
Имеются достаточные доказательства нарушения проницаемости при воспалительных заболеваниях кишеч-
ника, целиакии, синдроме раздраженного кишечника (СРК), пищевой аллергии, сахарном диабете 1-го типа, аутизме, экземе. Существуют ограниченные подтверждающие данные о влиянии повышенной проницаемости кишечника на патогенез неалкогольной жировой болезни печени, цирроза печени, острого панкреатита, псориаза, болезни Паркинсона, фибромиалгии, депрессии, синдрома хронической усталости и даже бронхиальной астмы. Однако данные по этим заболеваниям нуждаются в уточнении [29].
Последовательность и спектр нарушения проницаемости эпителия при патологии
В клинической практике врач сталкивается с некой последовательной сменой градаций или степеней нарушения проницаемости эпителия. Наиболее выраженные эндоскопические признаки воспалительных изменений СО соответствуют значительным нарушениям проницаемости эпителия. В то же время отсутствие эндоскопических признаков воспаления у пациентов с функциональными нарушениями не исключает нарушенной проницаемости, а целый ряд исследований подтверждает повышение проницаемости эпителиального барьера у данной группы больных (рис. 6).
Наиболее наглядными являются исследования постинфекционного воспаления и развития постинфекционного СРК. По сравнению с контрольной группой здоровых людей проницаемость кишечника резко возрастает в период острой инфекции, затем к 12-й неделе постинфекционного периода снижается у выздоровевших. В то же время у пациентов с развившимся постинфекционным СРК повышенная проницаемость продолжает нарастать после элиминации возбудителя, превышая показатели острого инфекционного периода.
У пациентов с СРК с диареей определена прямая корреляция между проницаемостью кишки и плотными контактами с диареей, болью и висцеральной гиперчувствительностью. Патогенетическое объяснение этого соответствия получено путем морфологических исследований и выявления нарушений в плотных контактах, которые приводят к повышению проницаемости кишечной стенки, появлению боли и диареи (г=0,74; р=0,002). Данные других исследований на пациентах с разными вариантами СРК подтверждают корреляцию экспрессии генов плотных контактов и проницаемости с абдоминальной болью (р<0,01) [30-33].
Исследования патогенеза функциональной диспепсии также подтверждают взаимосвязь повышенной проницаемости плотных контактов между
способствует ВОССТАНОВЛЕНИЮ
слизистой оболочки на 3-х структурных уровнях,
а именно:
^¡¡¡ШШк
слой слизи4
ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЙ .
' слой5
® подслизистый слой}?
обеспечивающий кровоснабжение слизистой оболочки_
ДЕЖТВУЕТ
i на всем прфяжении
1. Jaalar M.et al., «Lcacy of Rebamipide in Organic and Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta Analysis», Digestive Diseases and Sciences (2018) 63:1250-1260.
2. Terano A et al, «Rebamipide, a gastro-piotective and anti-in.ammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese populations randomized, double-blind, placebo-controlled tria», J Gastroenterol. 2007 Aug; 42[8): 690-3.
3. Zhang S el al, «Rebamipide Helps Defend Against Nonsteroidal Anti-ln.ammatory Drugs Induced Gastroenteropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis», Dig DisSci. 2013 Jul; 58(7): 1991-2000.
4. K. lijima t al., «Rebamipide, a Cytoprotective Drug, Increases Gastric Mucus Secretion in Human: Evaluations
with Endoscopic Gastrin Test», Dig Dis Sci. 2009 Jul; 54(7): 1500-1507.
5. Kleine A. et al., «Stimulation of prostaglandin biosynthesis mediates gastroprotective effect of rebamipide in rats» Dig Dis Sci. 1993; 38:1441 -1449.
6. Suzuki T. et al, Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution, J Pharmacol Sci. 2008 Mar; 106(3): 469-77.
7. Hayashi S. et al, «Effect of Rebamipide, a Novel Antiulcer AgBnt, on Helicobacter pylori Adhesion to Gastric Epithelial Cells» Antimicrob. Agents Chemother. August 1998 vol. 42 no. 81B95-1899.
8. Tamawski AS et al. Rebamipide activates genes encoding angiogenic growth factors and Cox2 and stimulates angiogenesis: a key to its ulcer healing action? Dig DisSci. 2004 Feb;49(2):202-9. m
9. Matysiak-Budnik T et al. «Review article: | rebamipide and the digestive epithelial | barrier», Aliment Pharmacol Ther 2003; ¡21 18 (Suppl.1): 55-62.
'PRO.MED.CS _ J Praha a.s.
информация для медицинских и
фармацевтических работников
клетками желудка и висцеральной гиперчувствительностью, а также наличие минимального или субклинического воспаления в СО (г=-0,62; р=0,03) [34].
Схожая симптоматика наблюдается у пациентов с пищевой аллергий и пищевой непереносимостью и пациентов с СРК. Исследования по пищевой аллергии, семейному анамнезу атопических заболеваний, повышению уровня иммуноглобулина Е и эозинофилии также подтверждают наличие повышенной проницаемости и нарушений плотных контактов (г=0,48; р=0,004). При СРК и пищевой непереносимости обнаружена взаимосвязь повышенной проницаемости с развитием симптоматики при употреблении коровьего молока, пшеницы, дрожжей и сои. Глютеновые энтеропатии в отсутствие целиакии не имеют морфологических признаков воспаления, в то же время они демонстрируют клиническую картину, схожую с СРК, и отмечают улучшение на безглютеновой диете, что также связано с повышенной проницаемостью [35-37].
Восстановление нарушенной проницаемости и плотных контактов
С появлением новых данных и обновлением понимания патогенеза функциональных и органических заболеваний как единого спектра патологии в зависимости от степени нарушения плотных контактов и проницаемости появилась новая цель в лечении. Целесообразным представляется добавление патогенетической терапии при подавляющем большинстве заболеваний с повышенной эпителиальной проницаемостью. Общий подход к коррекции патогенетических факторов функциональных нарушений представлен на рис. 7.
Подобный подход считается большинством экспертов рациональным и оправданным, поскольку многообразие этиологических факторов (действие нейромедиаторов, иммунная активация, нарушение микробиоты, влияние питания) не позволяет рассчитывать на устранение всех факторов, но возможно обеспечить восстановление СО и ее проницаемости.
В настоящее время исследуются возможности коррекции нарушенной проницаемости с помощью блокаторов ФНО-а, ингибиторов киназы легких цепей миозина и синтеза клаудина-2. Обсуждаются технологии и потенциал использования трансплантации эпителиальных стволовых клеток с целью нормализации нарушенной проницаемости. Разрабатываются аналоги эпителиального фактора роста в надежде получить препарат, стимулирующий регенерацию эпителия.
На сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на проницаемость и систему плотных контактов, доступным является только ребамипид.
На уровне слизистого компонента эпителиального барьера он увеличивает продукцию гликопротеинов на 53-60%. На субэпителиальном уровне он восстанавливает и улучшает кровоснабжение собственно эпителиального слоя [38-40].
Механизм действия ребамипида связан с усилением синтеза собственных простагландинов в СО ЖКТ на всем его протяжении. Ребамипид повышает уровень антиоксидан-тов, снижает процессы перекисного окисления в желудке, уменьшает повреждение митохондрий, апоптоз эпителия, проницаемость эпителиальных клеток. Ребамипид усиливает плотные контакты клеток эпителия путем поддержания экспрессии белка окклюдина и клаудина [41-44].
Целесообразность данного подхода подтверждается практическими и научными данными, полученными в крупном метаанализе М.1аа1аг, включающем 248 публикаций и результаты 17 рандомизированных клинических исследований с участием 1224 пациентов, принимавших ребамипид, против 946 пациентов, принимавших плацебо. В монотерапии против плацебо ребамипид продемонстри-
Рис. 5. Структура эпителиального барьера, факторы и симптомы.
Взаимодействие
Слизистая оболочка
Внутренние первичные афферентные нервные волокна
Активация иммунных процессов
Внешние первичные афферентные нервные волокна
Рис. 6. Зависимость патологии от степени нарушения проницаемости эпителиального барьера.
Органические нарушения:
• язвы желудка
• энтерит
• болезнь крона
■ язвенный колит
Значительное нарушение проницааемости
:
Органические нарушения:
• гастроэзофагеаль-ная рефлюксная
болезнь, неэрозивная рефлюксная болезнь
• гастрит, дуоденит
• эрозии • атрофия
Умеренные нарушения проницаемости
Функциональные нарушения: • диспепсия
• запор
• диарея • СРК
Рис. 7. Общий подход к коррекции патогенетических факторов функциональных нарушений.
Диета ф Антибиотики ^
Моторика Спазмолитики
***
Микровоспаление Проницаемость
Антидепрессанты
СИОЗС Гиперчувствительность
ровал эффективность у 64% пациентов с функциональной и органической диспепсией [45].
На сегодняшний день в нашей стране действующее вещество ребамипид представлено единственным препаратом Ребагит, т.е. не имеет аналогов или генериков. Это единственный представитель класса индукторов синтеза простагландинов ЖКТ, принципиально не имеющий альтернатив или аналогов. С клинической точки зрения целесообразно отнести его к препаратам, восстанавливающим СО и эпителиальный барьер в пищеводе, желудке и кишечнике, как при функциональных, так и органических заболеваниях. С точки зрения патогенеза функциональных нарушений, функциональной диспепсии и СРК представляется целесообразным применение ребамипида с целью восстановления плотных контактов и снижения повышенной проницаемости СО. По данным большого ран-
домизированного многоцентрового плацебо-контроли-руемого исследования, частота нежелательных реакций при приеме ребамипида не отличалась от плацебо, что свидетельствует о достаточной безопасности препарата и возможности его использования в лечении функциональных нарушений [46-49].
Следует дополнить, что Ребагит благодаря обширной доказательной базе, накопленной в течение многих лет по всему миру, а также в силу высокой клинической эффективности вошел в рекомендации профильных российских медицинских сообществ в области терапии и гастроэнтерологии.
Выводы и рекомендации
1. Повышение проницаемости эпителиального барьера ЖКТ и нарушения плотных контактов являются фактором патогенеза множества заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний желудка и кишечника, а также функциональных нарушений.
2. Нарушение проницаемости слизисто-эпителиального барьера ЖКТ приводит к спектру симптомов, в том числе висцеральной гиперчувствительности и нарушению моторики, что вызывает боль и расстройство функционирования органов ЖКТ.
3. Лекарственные средства для коррекции нарушенной проницаемости находятся на стадии изучения. Единственным доступным для клинической практики препаратом, действующим на белки плотных контактов и восстанавливающим слизисто-эпителиальный барьер на трех структурных уровнях по всему протяжению ЖКТ, является ре-бамипид.
Литература/References
1. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9 (11): 799-809. DOI: 10.1038/nri2653
2. Spadoni I, Zagato E, Bertocchi A et al. A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science 2015; 350 (6262): 830-4. DOI: 10.1126/science.aad0135
3. Johansson ME, Sjovall H, Hansson GC. The gastrointestinal mucus system in health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10 (6): 352-61. DOI: 10.1038/nrga-stro.2013.35
4. Johansson ME, Phillipson M, Petersson J et al. The inner of the two Muc2 mucin-depen-dent mucus layers in colon is devoid of bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105 (39): 15064-9. DOI: 10.1073/pnas.0803124105
5. Van der Sluis M, De Koning BA, De Bruijn AC et al. Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Gastroenterology 2006; 131 (1): 117-29.
6. Johansson ME. Mucus layers in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2014; 20 (11): 2124-31. DOI: 10.1097/MIB.0000000000000117
7. Shen L, Weber CR, Raleigh DR et al. Tight junction pore and leak pathways: a dynamic duo. Annu Rev Physiol 2011; 73: 283-309. DOI: 10.1146/annurev-physiol-012110-142150
8. Tsukita S, Furuse M, Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2 (4): 285-93.
9. Suzuki H, Tani K, Tamura A et al. Model for the architecture of claudin-based paracellular ion channels through tight junctions. J Mol Biol 2015; 427 (2): 291-7. DOI: 10.1016/j.jmb.2014.10.020
10. Anderson JM, Van Itallie CM. Tight junctions. Curr Biol 2008; 18 (20): R941-3. DOI: 10.1016/j.cub.2008.07.083
11. Van Itallie CM, Holmes J, Bridges A et al. The density of small tight junction pores varies among cell types and is increased by expression of claudin-2. J Cell Sci 2008; 121 (Pt 3): 298-305. DOI: 10.1242/jcs.021485
12. Weber CR, Raleigh DR, Su L et al. Epithelial myosin light chain kinase activation induces mucosal interleukin-13 expression to alter tight junction ion selectivity. J Biol Chem 2010; 285 (16): 12037-46. DOI: 10.1074/jbc.M109.064808
13. Heller F, Florian P, Bojarski C et al. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution. Gastroenterology 2005; 129 (2): 550-64.
14. Turner JR, Rill BK, Carlson SL et al. Physiological regulation of epithelial tight junctions is associated with myosin light-chain phosphorylation. Am J Physiol 1997; 273 (4 Pt 1): C1378-85.
15. Clayburgh DR, Musch MW, Leitges M et al. Coordinated epithelial NHE3 inhibition and barrier dysfunction are required for TNF-mediated diarrhea in vivo. J Clin Invest 2006; 116 (10): 2682-94.
16. Su L, Nalle SC, Shen et al. TNFR2 activates MLCK-dependent tight junction dysregulation to cause apoptosis-mediated barrier loss and experimental colitis. Gastroenterology 2013; 145 (2): 407-15. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.04.011
17. Odenwald MA, Turner JR. The intestinal epithelial barrier: a therapeutic target? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14 (1): 9-21. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.169
18. Farré R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol 2017; 239: 193-217. DOI: 10.1007/164_2016_107
19. Bednarska O, Walter SA, Casado-Bedmar M et al. Vasoactive Intestinal Polypeptide and Mast Cells Regulate Increased Passage of Colonic Bacteria in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017; 153 (4): 948-60.e3. DOI: 10.1053/j.ga-stro.2017.06.051
20. Vanuytsel T, van Wanrooy S, Vanheel H et al. Psychological stress and corticotropin-re-leasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism. Gut 2014; 63 (8): 1293-9. DOI: 10.1136/gutjnl-2013-305690
21. France MM, Turner JR. The mucosal barrier at a glance. J Cell Sci 2017; 130 (2): 307-14. DOI: 10.1242/jcs.193482
22. Barbaro MR, Fuschi D, Cremon C et al. Escherichia coli Nissle 1917 restores epithelial permeability alterations induced by irritable bowel syndrome mediators. Neurogastroente-rol Motil 2018; e13388. DOI: 10.1111/nmo.13388
23. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W et al. Intestinal permeability - a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol 2014; 14: 189. DOI: 10.1186/s12876-014-0189-7
24. Statovci D, Aguilera M, MacSharry J, Melgar S. The Impact of Western Diet and Nutrients on the Microbiota and Immune Response at Mucosal Interfaces. Front Immunol 2017; 8: 838. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00838
25. Buhner S, Buning C, Genschel J et al. Genetic basis for increased intestinal permeability in families with Crohn's disease: role of CARD15 3020insC mutation? Gut 2006; 55 (3): 342-7.
26. Aguas M, Garrigues V, Bastida G et al. Prevalence of irritable bowel syndrome (IBS) in first-degree relatives of patients with inflammatory bowel disease (IBD). J Crohns Colitis 2011; 5 (3): 227-33. DOI: 10.1016/j.crohns.2011.01.008
27. Barbara G, Feinle-Bisset C, Ghoshal UC et al. The Intestinal Microenvironment and Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 2016. pii: S0016-5085(16)00219-5. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.028
28. D'Incà R, Di Leo V, Corrao G et al. Intestinal permeability test as a predictor of clinical course in Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94 (10): 2956-60.
29. Odenwald MA, Turner JR. Intestinal permeability defects: is it time to treat? Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (9): 1075-83. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.07.001
30. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000; 47 (6): 804-11.
31. Zhou Q, Zhang B, Verne GN. Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome. Pain 2009; 146 (1-2): 41-6. DOI: 10.1016/j.pain.2009.06.017
32. Martinez C, Lobo B, Pigrau M et al. Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: an organic disorder with structural abnormalities in the jejunal epithelial barrier. Gut 2013; 62 (8): 1160-8. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302093
33. Piche T, Barbara G, Aubert P et al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut 2009; 58 (2): 196-201. DOI: 10.1136/gut.2007.140806
34. Vanheel H, Vicario M, Vanuytsel T et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut 2014; 63 (2): 262-71. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-303857
35. Vivinus-Nébot M, Dainese R, Anty R et al. Combination of allergic factors can worsen dia-rrheic irritable bowel syndrome: role of barrier defects and mast cells. Am J Gastroenterol 2012; 107 (1): 75-81. DOI: 10.1038/ajg.2011.315
36. Fritscher-Ravens A, Schuppan D, Ellrichmann M et al. Confocal endomicroscopy shows food-associated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014; 147 (5): 1012-20.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.046
37. Sapone A, Bai JC, Ciacci C et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med 2012; 10: 13. DOI: 10.1186/1741-7015-10-13
38. Lijima K et al. Rebamipide, a Cytoprotective Drug, Increases Gastric Mucus Secretion in Human: Evaluations with Endoscopic Gastrin Test. Dig Dis Sci 2009; 54 (7): 1500-7.
39. Haruma K, Ito M. Review article: clinical significance of mucosal-protective agents: acid, inflammation, carcinogenesis and rebamipide. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (Suppl. 1): 153-9.
40. Tarnawski AS, Chai J, Pai R, Chiou SK. Rebamipide activates genes encoding angiogenic growth factors and Cox2 and stimulates angiogenesis: a key to its ulcer healing action? Dig Dis Sci 2004; 49 (2): 202-9.
41. Ishihara K et al. Effect of rebamipide on mucus secretion by endogenous prostaglandin-in-dependent mechanism in rat gastric mucosa. Arzneimittelforschung 1992; 42 (12): 1462-6.
42. Suzuki T et al. Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution. J Pharmacol Sci 2008;106: 469-77.
43. Nagano Y et al. Rebamipide significantly inhibits indomethacin-induced mitochondrial damage, lipid peroxidation, and apoptosis in gastric epithelial RGM-1 cells. Dig Dis Sci 2005; 50 (Suppl. 1): 76-83.
44. Lai Yu et al. Rebamipide Promotes the Regeneration of Aspirin-Induced Small-Intestine Mucosal Injury through Accumulation of ß-Catenin. PLoS ONE 2015; 10.
45. Jaafar MH, Safi SZ, Tan MP et al. Efficacy of Rebamipide in Organic and Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dig Dis Sci 2018; 63 (5): 1250-60. DOI: 10.1007/s10620-017-4871-9
46. Vyalov S. Efficacy of rebamipide to prevent low-dose aspirin-induced small intestinal injury. UEG Journal 2017; 5 (5S): a827, P1938.
47. Vyalov S. Efficacy and tolerability of rebamipide in triple therapy for eradication of Helicobacter pylori: a randomized clinical trial. UEG Journal 2017; 5 (5S): a605, P1261.
48. Вялов C.C. Восстановление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта или снижение кислотности желудка. Приоритеты в лечении. Эффективная фармакотерапия. 2016; 1. / Vialov S.S. Vosstanovlenie slizistoi obolochki zheludochno-kishechnogo trakta ili snizhenie kislotnosti zheludka. Prioritety v lechenii. Effektivnaia farmakoterapiia. 2016; 1. [in Russian]
49. Du Y, Li Z, Zhan X et al. Anti-inflammatory effects of rebamipide according to Helicobacter pylori status in patients with chronic erosive gastritis: a randomized sucralfate-controlled multicenter trial in China-STARS study. Dig Dis Sci 2008; 53 (11): 2886-95. DOI: 10.1007/s10620-007-0180-z
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Вялов Сергей Сергеевич - канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог, гепатолог, клиника GMS. E-mail: svialov@mail.ru
XXIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием
ЛАБОРАТОРНАЯ СЛУЖБА В СОВРЕМЕННЫХ РЕАЛИЯХ
ЕН-Ы МЕДИ Экспо • Москва, МВЦ «Крокус Экспо» • 20—22 МЭрТЭ 2019 ГОДЭ
Организаторы
■ Министерство здравоохранения Российской Федерации
■ Научно-практическое общество специалистов лабораторной медицины
• Федерация лабораторноиРкэдшины
■ Фе дера л ьно е госу да рств е н н ое б юджетн&йб р а э о ва те л ь н ое уч ре ладен ие дополнительного профессионального образования «Российская меЖцШсга^академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
■ Общество медицинской биофизики
■ Российское научное медицинское общество терапевтов
■ Российское научное общество по патофизиологии
■ Российское общество медицинских генетиков .с__-_____с-_______ _________Подробная информация на сайте
■ Российское общество гельминтологов ^ г
■ Конгресс-оператор «МЕДИ Экспо» WWW.mediexpO.ru
