CC BY
335
Интерферон-гамма: горизонты терапии
А. А. ХРЯНИН'3, О. В. РЕШЕТНИКОВ2
1 Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Новосибирск
2 НИИ терапии и профилактической медицины, Новосибирск
3 Ассоциация акушеров-гинекологов и дерматовенерологов, Новосибирск
Interferon-Gamma: Treatment Horizons
A. A. KHRYANIN13, O. V. RESHETNIKOV2
1 Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk
2 Institute of Internal and Preventive Medicine, Novosibirsk
3 Association of Obstetric Gynecologists and Dermatovenerologists, Novosibirsk
В обзоре приводятся современные данные литературы о системе интерферонов, их клетках-продуцентах и клетках-мишенях. Особое внимание уделено иммуномодулирующему действию интерферона-у. Показана высокая эффективность препарата Ингарон в лечении различных групп заболеваний, прежде всего инфекционных и онкологических.
Ключевые слова: иммуномодуляторы, интерферон-у, Ингарон, опухоли, вирусные инфекции, иммунитет.
The review provides modern literature data on the system of interferons, their cells producers and target cells. Particular attention is paid to the immunomodulating effect of interferon-y. High efficacy of Ingaron in the treatment of various groups of diseases, especially viral, infectious and oncologic is shown.
Key words: immunomodulators, interferon-y, Ingaron, tumors, viral infections, immunity.
В 1957 г. английские вирусологи А. Айзеке и Ж. Линдеман обнаружили, что клетки, заражённые вирусом, выфабатыгаают особое вещество, угнетающее размножение как гомологичных, так и гетерологичных вирусов, которое они назвали интерфероном.
Интерфероны (ИФН) — общее название, под которым объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Определяемый в качестве ИФН фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам (по крайней мере в гомологичных клетках), опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка [1].
Система интерферонов является универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции; функциональная недостаточность и нарушение синтеза ИФН обусловливает патогенетическую основу большого числа процессов, в том числе воспаление, иммунопатологические реакции и репарацию. Активная выработка ИФН — залог устойчивости
© А. А. Хрянин, О. В. Решетников, 2016
Адрес для корреспонденции: 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52. Новосибирский ГМУ
организма к возникновению инфекционных заболеваний или быстрой локализации очага инфекции в случае его возникновения [2].
ИФН относятся к видоспецифическим цито-кинам, представляя собой группу биологически активных белков и (или) гликопротеидов, синтезируемых клетками в процессе иммунной реакции в ответ на воздействие стимулирующих агентов. ИФН — важнейшие факторы естественного иммунитета, первая линия противоинфекцион-ной защиты. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками, предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это чётко было показано при ряде вирусных инфекций. Подобно другим цитоки-нам, специфические защитные эффекты интер-фероны реализуют также через каскады проведения сигналов [3].
Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: а, в и у (таблица).
Функционирование системы ИФН складывается из строго следующих друг за другом этапов, представляющих своеобразную цепную реакцию организма в ответ на внедрение чужеродной информации (рисунок).
Характеристика интерферонов
Наименование Форма и число аминокислот Клетки-продуценты Биологическое действие
ИФН-а Мономер 166 Лейкоциты Антивирусное действие,
усиление экспрессии молекул I класса МНС ИФН-/3 Мономер 166 Фибробласты Антивирусное действие,
усиление экспрессии молекул I класса МНС ИФН-у Мономер 143 Т-клетки, Активация макрофагов,
натуральные киллеры усиление экспрессии молекул МНС
I Индукция | 1 Продукция I 1 Действие О I Эффекты I
Клетка +
индукторы
а, /3, у-интерфероны
Подавление экспрессии чужеродных нуклеиновых кислот
Антивирусный Иммуномодулирующий Антитуморогенный Радиопротективный
Функционирование системы интерферонов [4].
Схематично можно выделить четыре основных звена данной цепочки:
— индукция или «включение» системы, приводящей к дерепрессии генов ИФН, транскрипции их информационных РНК с их последующей трансляцией.
— продукция — синтез клетками ИФН-а, -в и -у и секреция их в окружающую среду.
— действие — защита окружающих клеток от чужеродной информации (вирусы, бактерии и т.д.) вновь образованными ИФН.
— эффекты — описано более 300 эффектов ИФН. К наиболее важным для медицины относятся антивирусные, антимикробные, антипро-лиферативные (в том числе антитуморогенные) и радиопротективные [4].
В последние годы за рубежом и в нашей стране используется несколько иная классификация. Выделяют три типа эндогенного интерферона (ИФН). ИФН 1-го типа, включающий ИФН-а/в, продуцируемый ядросодержащими клетками, оказывает прямое противовирусное действие на репликацию вирусов в инфицированных клетках, предупреждает инфицирование окружающих и, активируя каскад антивирусных сигнальных путей, включает естественный иммунитет, способствуя развитию адаптивного (приобретённого) иммунного ответа. ИФН 2-го типа — ИФН-у продуцируется различными субпопуляциями лимфоцитов, регулирует гомеостаз, обеспечивает
функциональную эффективность специфического адаптивного (приобретённого) иммунитета. Недавно открытый 3-й тип — ИФН-лямбда (ИФН-А) функционально тесно связан с ИФН 1-го типа [5].
В защите организма от инфекций участвуют интерфероны ИФН 1-го типа (ИФН-а), которые, как показали многочисленные исследования, обладают противовирусной и иммуномодулиру-ющей активностью. Их противовирусная активность связана с экспрессией генов 2'-5'-олигоаде-нилатсинтетазы, сАМР-зависимой протеинкина-зы, Мх-белка и др. Белковые продукты этих генов определяют клеточную резистентность макроорганизма, ингибируя репликацию вируса и препятствуя его диссеминации. ИФН-а оказывают также выраженное иммунорегуляторное действие, модулируя продукцию антител. Кроме того, ИФН-а повышают клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, ингибируя их пролиферативную активность. ИФН-а способствуют преимущественной дифференци-ровке Т-хелперов в ТЫ-лимфоциты. Дендритные клетки (ДК) при вирусных и бактериальных инфекциях, так же как и плазмоцитоидные моноциты, продуцируют ИФН-а. Следовательно, противовирусная и антибактериальная защита зависит не только от активности макрофагального звена иммунитета, но и от активности ДК. Защита макрофагов и дендритных клеток от вирусов предотвращает развитие фатального синдрома системного воспалительного ответа, характеризующегося высвобождением провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН-у, ФНО-а. Цитокины регулируют не только продукцию ИФН-а/в, но и индуцируют «противовирусное состояние», которое характеризуется как подавлением вирусной репликации, так и усилением способности клеток лизировать инфицированные вирусом клетки [6, 7].
Если ИФН 1-го типа принимают непосредственное участие в защите от вирусов, то ИФН 2-го типа (ИФН-у) в иммунной системе занимает более высокое иерархическое положение, влияя на процессы специфического и неспецифического клеточного иммунитета. ИФН-у справедливо называют «иммунным интерфероном». Под влиянием ИФН-у Т-лимфоциты с хелперной направленностью приобретают способность синтезировать, кроме ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12 и ряд других цитокинов, потенцирующих клеточный иммунитет (Thl-иммунный ответ). Активированный рецептор ИФН-у взаимодействует с транскрипционным регуляторным фактором STAT-1 и двумя типами протеинкиназ, которые и фосфо-рилируют STAT-1, приводя его к димеризации, в такой форме он способен транспортироваться в клеточное ядро и связываться с регуляторными последовательностями генов, вовлечённых в клеточный ответ на данный стимул. Результатом активации этих генов является формирование клеточной защиты от вирусной инфекции, включением синтеза ИЛ-12, важнейшего партнера ИФН-у в противостоянии вирусным инфекциям [6, 7].
Основные направления применения интер-ферона-у:
1. Лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулёза лёгких в комплексной терапии.
2. Профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью.
3. Лечение онкологических заболеваний в комплексной терапии в качестве иммуномодуля-тора, в том числе в комбинации с химиотерапией.
4. Лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (herpes zoster) в монотерапии.
5. Лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии.
6. Лечение гриппа в комплексе с интерферо-ном-а.
Не останавливаясь подробно на всех аспектах терапии ИФН-у, отметим лишь последние важные факты. Хотя результаты монотерапии ИФН-у вирусных гепатитов В и С оказались недостаточно эффективными, этот препарат может иметь дополнительные преимущества. Недавнее исследование, проведённое Y.J.Wu и соавт. показало, что у HBsAg позитивных пациентов со II—IV стадией фиброза печени после 9 месяцев лечения ИФН-у степень фиброза значительно уменьшилась в течение 4—6 лет наблюдения [8].
ИФН-у был использован с положительным результатом в лечении связанных с ВИЧ оппортунистических инфекций в сочетании или без высо-
коактивной антиретровирусной терапии для восстановления иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных пациентов [9]. Показаны предварительные обнадеживающие результаты лечения ИФН-у аспергиллёза и криптококкового менингита [7].
Применение нового отечественного препарата ИФН-у (Ингарон) открыло новые возможности профилактики и терапии гриппа и других ОР-ВИ. В результате испытаний, проведённых в НИИ гриппа, было показано, что ИФН-у проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа (в том числе и вирусов гриппа птиц и свиней). Учитывая тот факт, что вирусы гриппа могут подавлять продукцию ИФН 1-го типа, применение ИФН 2-го типа для профилактики и лечения гриппа человека является целесообразным. Была показана перспективность комбинированного использования двух основных классов ИФН (а и у) для лечения гриппа. Клинические исследования показали, что комплексное применение этих препаратов ИФН при гриппе приводит к ослаблению тяжести течения инфекционного процесса, укорочению времени заболевания и предотвращает развитие тяжёлых осложнений [2].
Отличительной особенностью рекомбинант-ных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией Escherichia coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство и сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.
В настоящее время препараты на основе ИФН-у производятся всего в трёх странах: в США, Германии и России.
Отечественный инновационный препарат на основе рекомбинантного человеческого ИФН-у зарегистрирован под торговым названием Инга-рон. Главным преимуществом рекомбинантных интерферонов, в отличие от лейкоцитарных, в которых используется донорская кровь, является высокая безопасность в отношении возможности передачи вирусов человека при их использовании. На данный момент Ингарон является единственным препаратом на основе ИФН-у в РФ и выпускается в двух лекарственных формах: интраназаль-ной и инъекционной. Для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ применяется ин-траназальная форма в виде лиофилизата (порошка), после разведения которого водой для инъекций получаются капли в нос. Таким образом, противовирусный барьер создаётся непосредственно в месте внедрения инфекции — носоглотке и действие препарата начинается сразу после всасывания в слизистую носа, что позволяет максимально ускорить эффект от его применения. Отсутствие побочных явлений способствует применению препарата у людей пожилого возрас-
та, а также людям с хроническими заболеваниями. Ингарон не вызывает лекарственного привыкания и может использоваться в качестве семейного препарата, за исключением беременных и детей в возрасте до 7 лет, поскольку на этих группах населения клинические испытания не проводились.
Ингарон — рекомбинантный ИФН-у человека состоит из 144 аминокислотных остатков, лишён первых трёх из них — Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Молекулярная масса 16,9 кДа. Получен микробиологическим синтезом в ре-комбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2х107 ЕД на 1 мг белка. ИФН-у (иммунный интерферон) является важнейшим провоспалительным цитокином, продуцентами которого в организме человека являются естественные киллерные клетки, CD4 Thl клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону-у имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. ИФН-у активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробоцидностъ, цитотоксич-ность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, тем самым вызывая гибель внутриклеточных паразитов. ИФН-у ин-гибирует B-клеточный ответ, ИЛ-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Он является индуктором апоптоза дифференцированных B-клеток, дающих начало аутореактив-ным клонам. Отменяет супрессивный эффект ИЛ-4 на ИЛ-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин-активированных киллеров. Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2- и С4-компонентов системы комплемента. B отличие от других интерферонов повышает экспрессию антигенов ГКГС как 1-го, так и 2-го типов на разных клетках, причём индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экс-прессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами. ИФН-у блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. ИФН-у оказывает цитотокси-ческое воздействие на вирус-инфицированные клетки. ИФН-у блокирует синтез ß-TGF, ответственного за развитие фиброза лёгких и печени.
25-летний опыт использования иммуномоду-ляторов в онкологии выявил ряд положительных сторон этого вида лечения. Показано, что некоторые препараты способствуют быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургической, химио- и
радиотерапии, что позволяет раньше начинать следующие курсы лечения, а это, в свою очередь, повышает эффективность проводимой терапии.
ИФН-у повышает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости MHC I и II классов на поверхности опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo, наличие которых на опухолевых клетках необходимо для развития специфического противоопухолевого иммунного ответа. ИФН-у оказывает также прямое антипролиферативное действие на опухолевые клетки и индуцирует их апоп-тоз in viro и in vivo. Противоопухолевое действие ИФН-у связано также с его способностью активировать NK-клетки, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги. По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-у обусловлено комбинацией его им-муномодулирующей активности, прямого антипро-лиферативного действия на опухолевые клетки и подавления ангиогенеза [10].
В лаборатории клинической иммунологии опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН проведено изучение влияния терапии Ингароном в сочетании с химиотерапией на основные показатели иммунологической реактивности организма: суб-популяционный состав лимфоцитов периферической крови и цитотоксическую активность естественных киллеров (NK-клеток) больных меланомой, раком молочной железы и раком шейки матки на разных этапах лечения. Наиболее интересным оказалось влияние Ингарона на естественные киллеры. Независимо от количества этих клеток Ингарон увеличивал их цитоток-сические потенции относительно опухолевых клеток [10].
С этим солидарны и другие авторы. На сегодняшний день наилучшие результаты при лечении онкологических заболеваний дает комбинирование традиционных методов лечения с цитокинотерапией, которая снижает негативное влияние химиотерапии на иммунитет, уменьшает токсичность некоторых противоопухолевых препаратов. При химиотерапии большое значение имеет способность цитокинов снижать токсичность препаратов и укреплять иммунитет. Кроме того, при комбинированном лечении цитокины помогают преодолевать резистентность опухолевых клеток к химиотерапии, существенно повышая эффективность лечения. Таким образом, ци-токинотерапия позволяет более успешно лечить разные онкологические заболевания даже на поздних стадиях [11, 12].
Получены успешные результаты включения Ингарона в терапию инфекций, передающихся половым путём (ИППП). Недавнее исследование включило 45 пациентов в возрасте от 20 до 48 лет, из них — 15 пациентов с диагнозом «Аногени-тальная герпетическая инфекция» (1А и 1В под-
группы) и 30 пациентов с диагнозом «Аногени-тальные (венерические) бородавки» (2А и 2В подгруппы). Диагнозы были подтверждены методом полимеразной цепной реакции. Пациентам 1А подгруппы проводилась терапия препаратом Ин-гарон, пациентам 1В подгруппы — препаратом Ацикловир; пациентам 2А подгруппы проводилась терапия препаратом Ингарон в комбинации с криодеструкцией; пациентам 2В подгруппы — криодеструкция аногенитальных бородавок. Наблюдение за пациентами с целью оценки эффективности и безопасности терапии продолжалось в течение 100—200 дней, получены следующие результаты. Отсутствие рецидивов аногенитальной герпетической инфекции у больных, проходивших терапию препаратом Ингарон, зарегистрировано в 85,7% наблюдений, препаратом Ацикловир — в 87,5% наблюдений. У больных с аногенитальными бородавками эффективность комбинированной терапии (Ингарон + криодес-трукция) достоверно превышала таковую при использовании только криодеструкции: в 93,3% и 53,3% наблюдений соответственно. Серьёзных нежелательных явлений терапии, а также клинически значимых изменений в общеклиническом и биохимическом анализах крови на фоне проводимой терапии не зарегистрировано. Автор [13] заключает, что Ингарон обладает высоким профилем клинической эффективности и безопасности и может быть рекомендован в терапии вирусных инфекций, передаваемых половым путём, особенно у больных с рецидивирующим течением заболеваний. Подобный положительный эф-
ЛИТЕРАТУРА
1. Stewart W.E. In: The interferon system. Springer-Verlag. Wein New-York; 1979; 421.
2. Ершов Ф.И. Применение интерферонов 1-го и 2-го типов при вирусных инфекциях. Вопр вирусол 2013; S1: 145—154. / Ershov F.I. Primenenie interferonov 1-go i 2-go tipov pri virusnyh infekcijah. Vopr virusol 2013; S1: 145—154. [In Russian]
3. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. / Айламазян Э.К., Павлов И.П. ред. СПб.: Тактик-Студио; 2007: 56. / Immunokorrigirujushhaja terapija infekcionno-vospalitel'nyh zabolevanij zhenskoj polovoj sfery. / Ajlamazjan Je.K., Pavlov I.P. eds. SPb.: Taktik-Studio; 2007: 56. [In Russian]
4. Ершов Ф.ЖОткрытие биологического феномена и его последующее научное познание. Вопр вирусол 2012; 4: 4—8. / Ershov F.I. Otkrytie biologicheskogo fenomena i ego posledujushhee nauchnoe poz-nanie. Vopr virusol 2012; 4: 4—8. [In Russian]
5. Романцов M.I. Механизм действия и особенности фармакокинети-ки циклоферона. Инфекц болезни 2015; Спецвыпуск 1: 14—15. / Romancov M.G. Mehanizm dejstvija i osobennosti farmakokinetiki cikloferona. Infekc bolezni 2015; Specvypusk 1: 14—15. [In Russian]
6. Романцов М.Г., Кремень Н.В., Наровлянский А.Н. и соавт. Терапия хронического гепатита С с учётом иммунопатогенетических механизмов. Фунд исследования 2008; 9: 30—37. / Romancov M.G., Kremen' N.V., Narovljanskij A.N. i soavt. Terapija hronicheskogo gepati-ta S s uchetom immunopatogeneticheskih mehanizmov. Fund issle-dovanija 2008; 9: 30—37. [In Russian]
7. Smith N.L.D., DenningD.W. Clinical implications of interferon-y genetic and epigenetic variants. Immunology 2014; 143: 499—511.
8. Wu Y.J., Cai W.M., Li Q. etal. Long-term antifibrotic action of interfer-on-gamma treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2011; 10: 151—157.
9. Lin F.C., Young H.A. Interferons: success in anti-viral immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25: 4: 369—376.
фект Ингарона ранее был отмечен в терапии опоясывающего лишая, вызванного другим видом вируса герпеса [14].
В проспективном открытом контролируемом исследовании эффективности и безопасности Ингарона у 30 больных хроническим простатитом противорецидивный эффект препарата сохранялся в течение 6 месяцев после окончания курса лечения у 66,7% больных против 20% у пациентов контрольной группы. Делается вывод, что Ингарон при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным препаратом с хорошей переносимостью и может быть рекомендован для комплексной терапии больных хроническим простатитом [15].
Описано успешное излечение персистирую-щего уретропростатита при выявленной ассоциации возбудителей ИППП, представленной Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis. Положительная динамика важнейших иммунологических параметров (уровень секреторных IgA-AT в семенной плазме, титр противохламидийных IgG-AT) отмечалась после комплексного лечения с включением Ингарона [16].
В заключение следует отметить, что интерферо-ны, в частности интерферон-у (Ингарон) обладают выраженным действием и должны применяться в виде комплексной или монотерапии при широком спектре заболеваний, прежде всего инфекционных и онкологических. Препарат зарекомендовал себя как весьма эффективный иммуномодулятор с хорошей переносимостью пациентами.
10. Кадагидзе 3.I., Славина Е.Г., Черткова А.Н. Интерферон-гамма в онкологии. Фарматека 2013; 17 (270): 40—45. / Kadagidze Z.G., Slavina E.G., Chertkova A.N.Interferon-gamma v onkologii. Farmateka 2013; 17 (270): 40—45. [In Russian]
11. Брюзгин ВВ., Платинский Л.В. Роль цитокинов в химиотерапии злокачественных опухолей: практика применения цитокиновых препаратов Рефнот® и Ингарон® при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами. Соврем онкол 2014; 1: 70—75. / Brjuzgin V.V., Platinskij L.V. Rol' citokinov v himioterapii zlokachestvennyh opuholej: praktika primenenija citoki-novyh preparatov Refnot® i Ingaron® pri rasprostranennyh opu-holevyh processah s mnozhestvennymi metastazami. Sovrem onkol 2014; 1: 70—75. [In Russian]
12. Неродо I.A., Новикова И.А., Златник Е.Ю., Арджа А.Ю. Применение Ингарона в комплексе с химиотерапией у больных раком яичников III—IV стадий. Фунд исследования 2015; 1—8: 1649—1654. / Nerodo G.A., Novikova I.A., Zlatnik E.Ju, Ardzha A.Ju. Primenenie Ingarona v komplekse s himioterapiej u bol'nyh rakom jaichnikov III—IV stadij. Fund issledovanija 2015; 1—8: 1649—1654. [In Russian]
13. Рахматулина М.Р. Современные возможности терапии вирусных инфекций, передаваемых половым путём. Акуш и гин 2015; 7: 100—105. / Rahmatulina M.R. Sovremennye vozmozhnosti terapii virusnyh infekcij, peredavaemyh polovym putem. Akush i gin 2015; 7: 100—105. [In Russian]
14. Малеев В В., Шмелев B.A., 1индис А.А., Рахматулина М.Р. Современные подходы к терапии опоясывающего лишая. Инфекц болезни 2007; 3: 28—31. / Maleev V.V., Shmelev V.A., Gindis A.A., Rahmatulina M.R. Sovremennye podhody k terapii opojasyvajushhego lishaja. Infekc bolezni 2007; 3: 28—31. [In Russian]
15. Пушкарь Д.Ю, Касян Г.Р. Новое в лечении хронического простатита: интерферон-гамма. Фарматека 2012; 4: 65—67. / Pushkar' D.Ju, Kasjan G.R. Novoe v lechenii hronicheskogo prostatita: interferon-gamma. Farmateka 2012; 4: 65—67. [In Russian]
16. Молочков В.А., Скирда Т.А., Алешкин В.А. К вопросу о лечении пер-систирующего урогенитального хламидиоза. Росс журн кожн и ве-нерич болезней 2013; 4: 55—60. / ШоЪсЬкоу У.А., БкЫа Т.А.,
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
А1е8ккт У.А. К уорюи о 1есЬепи рега811ги|шЬЬе§о игс^епйаГпс^о Ыаш1ёЮ2а. Яовв 2Ьигп 1 уепепсЬ Ъо1е2пе] 2013; 4: 55—60. [1п Яш81ап]
Хрянин Алексей Алексеевич — д. м. н., профессор ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России», Новосибирск. 8РШ-код автора в РИНЦ: 4311-2475
Решетников Олег Вадимович — д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины», Новосибирск. 8РШ-код автора в РИНЦ: 6837-8271
