CC BY
9
68
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
результаты. По данным проведенного анализа интра-операционная химиотерапия препаратом цисплацел является независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость пациентов, только при их возрасте <54 лет и отсутствии признаков остаточной опухоли после хирургического лечения. Использование цисплацела в этой группе пациентов позволило статистически значимо увеличить медиану, 1-, 3- и 5-летнюю выживаемость без прогрессирования с 12 ± 1,08 мес, 50,9 ± 5,2, 10,7 ± 3,3 и 9,2 ± 3,2 % до 25 ± 7,04 мес, 75,0 ± 10,8, 23,4 ± 11,6 и 23,4 ± 11,6 % соответственно (р = 0,032); а медиану, 1-, 3- и 5-летнюю общую выживаемость — с 18 ± 1,27 мес, 79,6 ± 4,2, 19,9 ± 4,3 и 9,9 ± 3,3 % до 35 ± 14,1 мес, 100 ± 6,4, 45,0 ± 13,2 и 23,5 ± 11,3 % (р = 0,048) соответственно. В других группах пациентов влияния цисплацела на их выживаемость обнаружено не было.
Заключение. Интраоперационная химиотерапия препаратом цисплацел улучшает результаты лечения пациентов с глиобластомой в возрасте <54 лет, у которых полное удаление опухоли во время операции подтверждено данными КТ- либо МРТ-исследования.
С.О. Соломевич, Т.Л. Юркштович, Н.В. Голуб, Р.И. Костерова, П.М. Бычковский, Н.К. Юркштович
получение микрогелей с включенными молекулами интерферона альфам и цисплатина
НИИ ФХП БГУ, Минск, Беларусь
Цель исследования. Определить оптимальные условия формирования микроразмерных систем, содержащих несколько активных веществ (интерферон альфа-2Ь (интерферон а-2Ь) и цисплатин).
материалы и методы. В системе ортофосфорная кислота—мочевина синтезированы гидрогели фосфатов полисахаридов с содержанием фосфора 7,5—10,5 % и степенью набухания в интервале 24—140 г. Фосфаты крахмала (ФК) и декстрана (ФД) были охарактеризованы физико-химическими методами анализа (рентгеноструктурный анализ, ИК-спектроскопия, потенциометрическое титрование, элементный анализ, гравиметрия, метод динамического светорассеивания, сканирующая электронная микроскопия). Количество сорбированного белка определяли методом Бредфорда. Концентрацию цисплатина в микрогелях определяли методом хроматографии.
результаты. Исследована сорбционная способность сформированных микрогелей на основе ФК и ФД по отношению к цисплатину, а также цисплатину в присутствии интерферона а-2Ь в зависимости от их концентрации в водных растворах, времени сорбционного процесса. Показано, что степень извлечения цисплатина микрогелями из растворов с концентрацией 0,2—2,0 мкг/мл увеличивается по мере роста степени набухания ФК, ФД и находится в интервале 40—70 %. Рассчитан коэффициент распределения молекул цисплатина между фазами внешних растворов и гидрогелей (2,6—3,0), на основании которого сделан вывод об участии фосфатных и карбаматных групп в процессе иммобилизации цисплатина. Установлено, что присутствие интерферона а-2Ь в растворе (8,2—120,0 мкг/мл) практически не влияет на избирательность
поглощения цисплатина микрогелями. Установлено, что скорость диффузии биомакромолекул и нейтрального низкомолекулярного противоопухолевого вещества в поры гидрогелей высокая: максимальное содержание активных веществ в составе ФД и ФК достигается в течение первых 30—60 мин сорбционного процесса. В опытах in vitro установлено, что микрогели с включенными интерфероном a-2b и цисплатином обладают пролонгированным эффектом, который проявляется в длительном высвобождении активных веществ (более суток).
Заключение. Впервые определены оптимальные условия получения пролонгированных форм нескольких активных веществ путем образования полиэлектролитных комплексов с белком и ионной, распределительной сорбции цисплатина на микрогелях фосфатов полисахаридов. Присоединение молекул цисплатина к полиэлектролитному комплексу (ФД(ФК):интерферон a-2b) может обеспечить снижение побочных эффектов, следовательно, более эффективное лечение некоторых злокачественных новообразований (меланома, гепатит С, цирроз печени).
М.Н. Стахеева1, Д.В. Эйдензон2, Н.В. Чердынцева1, Е.Л. Чойнзонов1, И.В. Богдашин3
интегральная оценка иммунной системы как новый критерий для назначения эффективной иммунотерапии у больных со злокачественными новообразованиями
НИИ онкологии Томского НИМЦ, Томск, Россия; 2NovoSpark Corporation, Ватерлоо, Канада; 3ООО «Международный центр медицинских прогнозов», Омск, Россия
введение. В последние годы иммунотерапия становится все более значимым модусом противоопухолевого лечения. Особое воодушевление связано с внедрением в практику блокаторов иммуносупрессивных рецепторов, которые привели к улучшению показателей выживаемости для широкого ряда локализаций. Однако проблема эффективного назначения иммунотерапевтических препаратов остается нерешенной. При применении PD/PD-L блока-торов такой очевидный и логичный критерий, как экспрессия PD-L в опухоли, сопровождается терапевтическим ответом лишь в 34 % случаев, в то время как негативная экспрессия данного маркера в 20 % случаев вызывает ответ на проводимую таргетную терапию. По мнению ряда авторов, терапевтический эффект или его отсутствие связаны с вовлечением нескольких молекулярных путей, центральным звеном выступает возможность индукции и последующей реализации иммунного ответа на опухоль. При этом исследователи указывают на возможную вариабельность опосредующих механизмов в зависимости от индивида и типа опухоли. В своих работах на основании концепции иммуноредактирования опухолевого роста мы высказали предположение о существовании различных типов интегрального состояния иммунной системы у больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) — противоопухолевого и содействующего опухолевому росту. Мы предполагаем, что интегральное состояние иммунной системы может служить критерием эффективного назначения иммунотерапии.
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
69
Цель исследования. Продемонстрировать различия в интегральном состоянии иммунной системы у больных со ЗНО как обоснование для проведения эффективной противоопухолевой терапии.
материалы и методы. В исследование вошли 247 больных со ЗНО, стадии 1—Ш, из них 197 пациенток с раком молочной железы (РМЖ), 25 — с раком гортани (РГ) и 30 — с раком желудка (РЖ), проходивших лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Наблюдение проводили за больными РЖ в течение 1 года, РГ— 2 лет, РМЖ — 3 лет и выявляли случаи прогрессирования заболевания в отмеченные сроки. На этапе включения в исследование у всех больных были оценены основные параметры врожденного и адаптивного иммунитета. Затем, используя оригинальный метод визуализации многомерных данных корпорации NovoSpark (Канада), состояние иммунной системы представляли в виде визуальной кривой. Основой выявления сходства или различия в оригинальных данных является визуальная близость соответствующих этим данным образов, выражаемая в расстоянии Махаланобиса. Для формального описания различий в состоянии иммунной системы был использован метод дискриминантного анализа.
результаты. Используя представление иммунной системы как многомерного взаимосвязанного целого, показали, что больные с наступившим прогрессированием опухоли и пациенты без прогрессирования исходно (до начала лечебных мероприятий) характеризовались различным состоянием иммунной системы: визуальные образы лежали в непересекающихся областях пространства многомерных признаков. Лямбда Вилкса (X), отражающая статистическую значимость различий данных состояний, составляла для пациентов с РЖ 0,008, РГ — 0,005 и РМЖ — 0,059. Следовательно, для каждой из исследованных локализаций существует состояние иммунной системы, связанное со сдерживанием опухолевого роста, и состояние, ассоциированное с опухолевой прогрессией. Кроме того, у больных РМЖ мы оценили изменение состояния иммунной системы при проведении противоопухолевого лечения. Было показано, что различия в состоянии иммунной системы в зависимости от ее противоопухолевой или опу-холестимулирующей направленности наблюдаются и в последующем. Так, после 2 курсов неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) X составила 0,014, после 3—4 курсов НАХТ X = 0,029, после операции X = 0,043, через 1 год после завершения лечения X = 0,131. Следовательно, на фоне проводимого лечения часть больных сохраняет неблагоприятное состояние иммунной системы, выявление которого может быть использовано как маркер неэффективного лечения.
Заключение. Полученные результаты демонстрируют наличие у больных со ЗНО как противоопухолевого состояния иммунной системы, так и состояния, содействующего опухолевой прогрессии. Выявление противоопухолевого состояния иммунной системы может явиться критерием для назначения эффективной иммунотерапии, однако это предположение требует дальнейших исследований.
С.П. Степанова1, Е.А. Длин1, А.В. Финько1,
М.Е. Кукушкин1, И.В. Салтыкова1, Е.К. Белоглазкина1,
Н.В. Зык1, А.Г. Мажуга1,2
исследование АнтиоксидАнтной активности Этил-2-
(3-арилселеномочевины)ацетатов и (Z)-5 -арилиден-3-арил -2-СЕЛЕноксоимидАЗолин-4-онов
Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия;
2РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
введение. До недавнего времени селенсодержащие соединения были непопулярны в органическом синтезе, медицинской химии и энзимологии из-за распространенного мнения об их высокой токсичности. Однако после открытия селенсодержащих ферментов (таких как глута-тионпероксидаза, глицинредуктаза и т. д.) химия соединений селена стала более популярной. Некоторые селенсодержащие препараты уже применяются в клинической практике, например Ebselen (активность глутатионперок-сидазы 140 ± 2 мкм/мин). Многие вещества, содержащие селен, обладают противоопухолевой, противовоспалительной, а также антиоксидантной активностями. Ранее в нашей лаборатории проводились синтез и биологические тестирования селенсодержащих мочевин (активность глу-татионпероксидазы 82 ± 4 мкм/мин) и гидантоинов (активность глутатионпероксидазы 79 ± 1 мкм/мин). Они показали высокую антиоксидантную активность. На основании полученных данных мы предполагаем, что синтезированные нами этил-2-(3-арилселеномочевино)ацетаты и (2)-5-арилиден-3-арил-2-селеноксоимидазолин-4-оны будут проявлять высокую биологическую активность.
Цель исследования. Синтез и физико-химический анализ целевых селеномочевин и селеногидантоинов, а также доклинические исследования их биологической активности.
материалы и методы. Целевые 3-арилселеномочевины были получены взаимодействием ароматических аминов с этилацетатизоселеноцианатом в присутствии органического основания. Синтез 2-селеногидантоинов подразумевал конденсацию полученных мочевин с различными ароматическими альдегидами. Структура всех полученных соединений была подтверждена методами ЯМР-спектро-скопии, ИК-спектроскопии, а также масс-спектроскопии высокого разрешения.
результаты. Нами были разработаны методы получения ранее не описанных селенсодержащих мочевин и 2-се-леногидантоинов с использованием коммерчески доступных реагентов. Была получена библиотека соединений, которая впоследствии будет исследована на антиоксидант-ную активность. На данном этапе прослеживается влияние заместителей в ароматическом фрагменте на реакционную способность исследуемых соединений.
Заключение. В рамках данной работы был получен ряд ранее не описанных селенсодержащих препаратов, которые являются потенциальными антиоксидантами. В дальнейшем нами будут проведены биологические испытания и выявление соединений-лидеров.
Работа выполнена при поддержке РНФ, грант № 17-74-10065.
