CC BY
11
Инсомнии после перенесенной коронавирусной инфекции и методы лечения и реабилитации
Малков А.Б.1, Смычек В.Б.2
Республиканский клинический медицинский центр Управления делами Президента Республики Беларусь, Минск 2Республиканский научно-практический центр медицинской экспертизы и реабилитации, Минск, Беларусь
Malkov A.B.1, Smychek V.B.2
'Republican Clinical Medical Center of the Office of the President of the Republic of Belarus, Minsk 2Republican Scientific and Practical Center for Medical Expertise and Rehabilitation, Minsk, Belarus
Insomnia after a coronavirus infection and methods
of treatment and rehabilitation
Резюме. Сомнология (наука о сне) - одна из наиболее бурно развивающихся областей нейронаук XXI века, имеющая исключительно важные фундаментальные и прикладные аспекты. Девизом сомнологии можно считать слова крупнейшего исследователя второй половины XX века Мишеля Жуве (Франция):«Кто познает тайну сна - познает тайну мозга». Смысл этого высказывания состоит в том, что механизмы, поддерживающие организм в состоянии бодрствования и, соответственно, «зеркальные» им механизмы сна, являются«первичными»по отношению ко всем прочим системам, обеспечивающим «высшие» функции мозга. Действительно, эти функции - сенсорные и моторные, эмоции и мотивации, обучение и память, наконец, поведение, сознание и когнитивная деятельность человека - возможны только в том случае, если нормально работают механизмы восходящей активации коры большого мозга, то есть бодрствования. При нарушении функционирования последних головной мозг млекопитающего погружается в состояние комы, и ни поведение, ни сознание не могут быть реализованы. Ключевые слова: сомнология, инсомния, лечение, COVID-19.
Медицинские новости. — 2022. — №10. — С. 13—18. Summary. Somnology (the science of sleep) is one of the most rapidly developing areas of neuroscience in the 2'st century, which has extremely important fundamental and applied aspects. The motto of somnology can be considered the words of the largest researcher of the second half of the 20th century, Michel Jouvet (France): «Who knows the secret of sleep, knows the secret of the brain». The meaning of this statement is that the mechanisms that maintain the body in a state of wakefulness and, accordingly, the «mirror» sleep mechanisms to them, are «primary» in relation to all other systems that provide «higher» brain functions. Indeed, these functions - sensory and motor, emotions and motivations, learning and memory, and finally, behavio, consciousness and human cognitive activity - are possible only if the mechanisms of ascending activation of the cerebral cortex, wakefulness, work normally. When the functioning of the latter is disturbed, the mammalian brain plunges into a coma state, and neither behavior nor consciousness can be realized. Keywords: somnology, insomnia, treatment, COVID-19. Meditsinskie novosti. - 2022. - N10. - P. 13-18.
и патология сна
XXI век стал началом новой эпохи в развитии медицины и высоких технологий. Для каждого человека расстояние между континентами уже не имеет большого значения, информационные технологии помогают в повседневной жизни. Но современный мир показал свою слабость перед внезапным появлением новой инфекции, которая перезагрузила наше представление о реалиях, но в то же время подтолкнула на развитие новых и усовершенствование имеющихся навыков и методов. В то же время новая инфекция обострила течение многих хронических заболеваний или же вызвала новые осложнения? Этот вопрос тревожит не одного ученого [1-3].
С точки зрения общественного психического здоровья, основным психологическим воздействием на данный момент является повышенный уровень стресса или тревоги. Но по мере того, как вводятся новые меры и воздействия, особенно карантин и его влияние на обычную деятельность, распорядок дня
или средства к существованию многих людей, продолжает ожидаться рост уровня одиночества, депрессии, вредного употребления алкоголя и наркотиков, членовредительства или суицидального поведения [4-8].
В целом следует отметить, что 2020 год был неоднозначным, потому что модифицированный коронавирус (SARS-Со^2) быстро распространился из Китая на все континенты, что привело к пандемии COVID-19. Первые исследования расстройств сна, связанных с COVID-19, были зарегистрированы в Китае. Хуанг и Чжао собрали информацию в результате опроса 7236 добровольцев (средний возраст - 35,3 года). Около трети из них составляли медицинские работники. Около 35% этих участников сообщили о симптомах общей тревоги, 20% - депрессии, 18% - плохого качества сна. Участники, которые больше всего беспокоились о пандемии, также сообщали о большинстве симптомов. Медицинские работники явно испытывали сильное давление, что отражалось в высокой рас-
пространенности симптомов расстройств психического здоровья, о которых они сообщали [5].
В одной из своих публикаций доктор Абвинах Сингх, вводит новое понятие -коронасомния (coronasomnia), которое характеризуется увеличением проблем со сном. Ведь еще до настоящего времени для многих людей планеты проблемы со сном были не новостью. Центр по контролю и профилактике заболеваний США недостаток хорошего сна назвал «эпидемией общественного здравоохранения». Таким образом, коронасомния - есть не что иное, как симбиоз коронавируса и бессонницы. Также в своей публикации автор суммирует основные факторы стресса и соединяет их в мнемоническом приеме, образуя аббревиатуру FED UP что в свою очередь расшифровывается как сочетание финансового стресса (Financial stress), эмоционального стресса (Emotional stress), дистанцирования от других (Distance from others), непредсказуемость (Unpredictability), про-
фессиональные проблемы (Professional concerns).
Сам же термин включает в себя симптомы бессонницы, такие как трудности засыпания, повышенный уровень стресса, усиление симптомов тревоги (например, навязчивых мыслей), график отложенного сна (во время изоляции в большей мере у студентов отмечалась задержка времени отхода ко сну и пробуждения), симптомы недосыпания (такие как повышенная дневная сонливость, нарушение концентрации внимания, плохое настроение).
У студентов и молодых людей с коро-насомнией наблюдаются более серьезные симптомы, чем у взрослых, особенно из-за того, что они поздно ложатся спать и просыпаются. Во время пандемии среднестатистический ученик отодвигает время отхода ко сну на 39 минут, что более чем в два раза превышает задержку для среднего взрослого [9].
Для некоторых из этих студентов отсрочка отхода ко сну позволила им соблюдать режим сна, более соответствующий их естественным циркадным ритмам. Подростки испытывают циркадный сдвиг; во время которого они, естественно, позже чувствуют усталость. Из-за этого им труднее высыпаться, когда им нужно рано вставать в школу. Тем не менее во время пандемии студенты университетов могли засыпать и просыпаться позже, в результате чего они спали примерно на 30 минут больше каждую ночь.
Однако для других студентов пандемия ухудшила психическое здоровье. По данным авторов, доля людей с проблемами психического здоровья увеличилась с 23% до пандемии до 37% в апреле 2020 года. Данный рост был более заметным среди молодых людей и женщин, эти две группы более склонны к тревожности, депрессии и проблемам со сном. Исследователи объясняют это влиянием социальной изоляции на молодых людей, которое усиливает чувство одиночества и уязвимости и может привести к появлению симптомов депрессии и тревоги.
Во время пандемии изменились и привычки людей спать. Люди тратят меньше времени на сон ночью и больше спят днем. Они также сокращают время отхода ко сну и бодрствования на 39 и 64 минуты соответственно. В результате чего и начинает страдать качество сна [9].
При анализе различных зарубежных данных отмечается, что общие факторы риска смертности от COVID-19 были общими и для синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), и они включали по-
жилой возраст, гипертонию, сердечнососудистые заболевания, заболевания легких и сахарный диабет. Точно так же в других работах отмечается, что заболеваемость и смертность во всем мире были особенно высоки среди людей с этими сопутствующими заболеваниями, но добавляется, что ожирение, которое обычно ассоциируется с СОАС, может иметь высокое значение.
Из шести исследований с оригинальными данными Arentz и соавт. показали, что СОАС присутствовала у 28% из 21 пациента с коронавирусным заболеванием, обратившегося в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [10]. Аналогично Бхатраджу и соавт. установлено, что 21% лиц с тяжелой COVID-пневмонией имели СОАС. Также отмечается, что из первых 21 пациента, поступившего в больницу в Индии с СО№-19, у одного был СОАС [11]. Memsoudis и соавт. отметили, что из 60 больных в ОИТ СОАС имели 8,3% лиц, а без ОИТ - 6,3% [12]. Трактуются эти данные следующим образом: почти все пациенты страдали ожирением, число ожидаемых лиц с СОАС было низким и могло отражать недиагностированность данного заболевания. А как известно, СОАС -предрасполагающий фактор инсомнии.
При анализе доступных данных СОАС, по-видимому, связан с повышенным риском тяжелой формы COVID-19, госпитализацией в ОИТ, необходимостью искусственной вентиляции легких и смертностью от инфекции COVID-19. Для объяснения этого результата можно предложить несколько причин. Во-первых, большинство пациентов с СОАС имели избыточный вес или страдали ожирением, а сам СОАС тесно связан с другими сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Как мы знаем, ожирение, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и диабет также связаны с тяжелыми последствиями и смертностью от COVID-19. Во-вторых, повторяющиеся эпизоды полного/частичного прекращения воздушного потока или дыхания во время сна, которые часто наблюдаются у пациентов с СОАС, связаны с нарушением регуляции пути ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Опубликованные мета-аналитические исследования показывают, что более высокие уровни ангиотензина II и альдосте-рона наблюдались у пациентов с СОАС, особенно у лиц с ранее существовавшей гипертензией [13].
Другие исследования также показывают, что у больных с нелеченым СОАС, независимо от наличия гипертонии, была повышена активность ангиотензинпре-вращающего фермента (АСЕ) [14].
Кроме того, ожирение, значительная сопутствующая патология у пациентов с СОАС, влияет на РАС. С другой стороны, SARS-CoV-2 - возбудитель COVID-19 - использует ACE2 в качестве рецептора входа в клетки хозяина. ACE2 - это неклассический путь развития РАС, поэтому сама РАС участвует в патогенезе COVID-19. Нарушение регуляции РАС, которое происходит у пациентов с СОАС, может способствовать проникновению SARS-CoV-2 в клетки хозяина, увеличивая его вирусную нагрузку и инфекционность, в конечном итоге приводя к тяжелому исходу и смертности от заболевания. Нарушение регуляции РАС также может способствовать увеличению распространенности сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, о которых сообщалось у лиц с СОАС, когда все они связаны с исходами тяжести и смертности от COVID-19. В-третьих, пациенты с СОАС недосыпают из-за частого пробуждения во время сна. Само по себе лишение сна увеличивает уровень интерлейкина-6 (IL-6), IL17 и фактора некроза опухоли а (TNF -а), которые способствуют воспалительной активности нейтрофилов. Повышение уровней IL6 и TNF -а было связано с тяжелыми случаями COVID-19, таким образом, лишение сна при СОАС способно усугубить цитокиновый шторм при COVlD-19, который может вызвать острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) и полиорганную недостаточность. Наконец, повторяющийся коллапс дыхательных путей, который происходит при СОАС, вызывает не только нарушение регуляции РАС, но и гипоксию во время сна. Эта результирующая гипоксия от СОАС может потенциально способствовать усугублению гипоксии при пневмонии COVID-19 и повышать вероятность развития неблагоприятных исходов от COVID-19 [13-19].
Основным методом диагностики патологии сна и, соответственно, выявления причины инсомнии является по-лисомнография, включающая в себя ЭЭГ-мониторинг, окулограмму, миограмму мышц подбородка и нижних конечностей, ЭКГ, пульс, сатурацию, ороназальный поток, движение мышц грудной и брюшной стенки. Но данное исследование требует высококвалифицированного, обученного
медицинского персонала и длительного, около 40-60 минут, наложения оборудования. Проведение неинвазивной поддержки (СРАР BiPAP терапия) требует длительного индивидуального подбора режимов вентиляции.
В связи с длительностью нахождения персонала в очаге инфекции, малого количества обученных сотрудников, сложности в обработке индивидуализированных приборов вентиляционной поддержки в Китае в районах с высокой эпидемией, таких как Ухань и близлежащие города в провинции Хубэй, исследования сна и неинвазивная вентиляция с положительным давлением были приостановлены, за исключением чрезвычайных ситуаций. Тогда как для районов с низким уровнем COVID-19 было решено, что в лабораториях сна исследования будут выполняться. Лица, у которых есть вероятность заражения COVID-19, могут быть включены при условии наличия соответствующих средств индивидуальной защиты и соблюдения процедуры вирусного контроля. Другие услуги, связанные с нарушениями сна и последующие встречи, предоставляются через онлайн-сервисы. В США 27 апреля 2020 года Американская академия медицины сна (AASM) выпустила пересмотренные рекомендации, которые включают отсрочку лабораторных исследований сна для всех пациентов. Для необходимых исследований рекомендуется рассмотреть возможность использования полностью одноразовых устройств и/или компонентов. Если применяются многоразовые устройства, их необходимо очистить и продезинфицировать в соответствии со стандартами дезинфекции CDC. Рекомендуется вывести устройство многоразового использования из эксплуатации не менее чем на 72 часа в дополнение к дезинфекции перед его следующим использованием. Аналогичные процедуры должны выполняться и при домашнем тестировании, а использование службы доставки почты позволит гарантировать, что пациентам не придется выходить из дома, чтобы получить или вернуть устройство. Также следует отметить тот факт, что исследователями обращается внимание на опасность ситуации, когда человек, использующий СРАР-аппарат в домашних условиях, может быть опасен для рядом проживающих членов семьи, так как в данном случае инфекционный агент может распространяться на больший периметр. В связи с чем рекомендуется спать в разных комнатах или
по возможности увеличить дистанцию между членами семьи.
Как говорилось ранее, XXI век имеет в своем распоряжении много информационных технологий. Таким образом предполагается, что телемедицина может играть более важную роль в диагностике и лечении этих состояний. Очевидно, что для людей, которым необходимо посещать клиники сна, нужно будет принять меры по проверке лиц, прибывающих в клиники, а также усилить меры индивидуальной защиты и санитарной обработки. Могут потребоваться новые процедуры лечения пациентов, которым необходима вентиляция легких и инфицированных COVID-19, для предотвращения распространения инфекции среди персонала, лиц, осуществляющих уход, или членов семьи [20-23].
Нами на базе лаборатории сна Республиканского клинического медицинского центра Управления делами Президента Республики Беларусь было выполнено собственное исследование с целью верификации причин инсомнии у пациентов, перенесших коронавирус-ную инфекцию, и подбора терапии.
Обследованы 40 пациентов (22 мужчины, 18 женщин, средний возраст -47±9,0 года), перенесших коронави-русную инфекцию различной степени тяжести в период 2020-2021 год, имеющие жалобы на нарушения сна и обратившиеся в лабораторию сна Республиканского клинического медицинского центра в течение первого месяца после отрицательного контрольного мазка. Сопутствующие заболевания включали артериальную гипертензию (7 случаев) и ише-мическую болезнь сердца (4 случая). Для определения тревожно-депрессивных и астенических расстройств использовались опросники Шихана и Бека. Полисомно-графическое исследование выполнялось на протяжении 8 часов по стандартной методике с анализом гипнограммы и кар-диореспираторного мониторинга.
Легкое, без пневмонии, течение заболевания было у 4 пациентов, пневмония наблюдалась у 16 человек. Класс тяжести 1 (КТ-1) имел 21 больной, КТ-2 - 19, КТ-3 - 10 пациентов. Неврологические осложнения в виде дистальной полинейропатии - у 15 лиц. В одном случае наблюдалась гематома в области подвздошно-поясничной мышцы с ком-прессионно-ишемической нейропатией бедренного нерва, возможно, как следствие введения антикоагулянта. Диссом-ния особенно ярко проявлялась в дебюте
заболевания, в течение первой недели, когда начиналась выраженная иммунная реакция. Все пациенты оценивали свой сон как неполноценный, жаловались на неудовлетворенность качеством сна. Кроме того, больные испытывали перевозбуждение в ночное время, что было расценено как нарушение сна.
Согласно результатам опросников, среднее значение шкалы теста Шихана было 38,4, Бека - 10,9, что свидетельствовало о наличии тревожно-депрессивных расстройств у 80% обследованных. При полисомнографическом исследовании выявлено снижение продолжительности общего времени сна в среднем до 5,3 часа, с нарушением инициации сна в 44% случаев. Увеличение количества пробуждений было до 50,0±10,0, снижение продолжительности REM-сна - до 10,0±3,0% от общей продолжительности сна (норма 20-25%), частичная редукция глубоких фаз NREM-сна ^4 фазы в 70%). Дыхательные нарушения во сне характеризовались снижением сатурации в ночное время ниже 91% (55% пациентов) и наличием обструктивных апноэ у 23% лиц. Нарушение вариабельности сердечного ритма у данной группы больных не выявлено.
Таким образом, преобладающими жалобами у пациентов с коронавирусной инфекцией были бессонница и нарушение дыхания во сне, а у реконвалесцентов развилось серьезное астеническое расстройство с депрессией, тревожностью и хронической усталостью. На основании клинических и нейрофизиологических данных пациенты, перенесшие корона-вирусную инфекцию, имели высокий уровень тревожно-депрессивных расстройств с нарушением инициации сна и снижением продолжительности REM-сна.
Лечение инсомнии
Выделяют два подхода к лечению инсомнии. Первый является неспецифическим и может быть использован при лечении любой ее формы (острой/ хронической, первичной/вторичной). Второй подход нацелен на лечение конкретной нозологической формы инсомнии и устранение ее причин, например, избыточного беспокойства о собственном сне при психофизиологической инсомнии или тревожного синдрома при психическом расстройстве. В то время как в первом случае применяются методы поведенческой коррекции и психотерапии, второй подход подразумевает преимущественное использование различных фармакологических средств.
Наиболее часто использующиеся в мировой практике рекомендации по лечению хронической инсомнии были опубликованы в 2005 году по результатам работы согласительного комитета Национального института здоровья США, с уточнением клинических аспектов в форме рекомендаций ААМС в 2008 году.
По результатам работы согласительного комитета было признано, что независимо от клинической формы методом выбора в лечении инсомнии является применение различных методик медицинской реабилитации: поведенческих техник, включающих как нормализацию гигиены сна, так и активное изменение условий сна (собственно поведенческая терапия), и представлений о собственном сне (когнитивная терапия).
Медицинская реабилитация
инсомнии
Гигиена сна представляет собой достаточно широкое понятие, регламентирующее организацию среды обитания и поведения человека с целью достижения максимального качества сна. Основные рекомендации в рамках поддержания правильной гигиены сна: обеспечение комфортного окружения сна; понижение уровня физической и умственной активности в период, предшествующий сну; исключение приема стимулирующих и мешающих засыпанию веществ и пищевых продуктов; установление и соблюдение регулярного распорядка подъема и отхода ко сну (режим сна); использование постели только для сна.
Наиболее известными формами поведенческой терапии инсомнии являются релаксационные тренинги (аутотренинг, обучение дыханию животом), метод ограничения внешней стимуляции (ложиться спать, только когда чувствуется сонливость, если в течение 20 минут пребывания в постели вечером или ночью не заснул - вставать, заниматься чем-то нейтральным, когда появляется ощущение сонливости - возвращаться в постель) и терапия ограничением сна (ограничить время пребывания в постели тем временем, в течение которого, по мнению больного, он спит; затем, если субъективно он начинает ощущать, что не менее 85% этого времени он действительно проводит во сне, дать ему возможность увеличивать время пребывания в постели на 10 минут каждые 3 дня).
Когнитивные методики поведенческой терапии включают разъяснение пациенту основ физиологии сна, правил
гигиены сна с целью скорректировать искаженные или завышенные ожидания в отношении продолжительности или качества своего сна. Большую помощь здесь оказывает наличие возможности объективизировать картину сна с помощью полисомнографии и обсуждения с пациентом результаты исследования.
Метод энцефалофонии подразумевает прослушивание пациентом музыки, полученной путем преобразования его собственной электроэнцефалограммы с помощью методов компьютерной обработки, что способствует изменению функционального состояния здорового или больного человека. Эффективность этого метода для коррекции нарушения сна и эмоционального состояния при инсом-нии подтверждена данными нескольких исследований [24].
Фармакологические методы лечения инсомнии подразумевают применение бензодиазепиновых и небензодиазепи-новых лекарственных средств со снотворным действием.
Снотворный эффект производных бензодиазепина объясняется тем, что аллостерически взаимодействуя с соответствующими рецепторами, входящими в структуру ГАМКА рецепторного комплекса, они увеличивают сродство ГАМК к своему рецептору, способствуя тем самым большему поступлению ионов хлора внутрь нейронов, что сопровождается повышением тормозного постси-наптического потенциала и снижением нейронной возбудимости. Показано, что снотворное действие бензодиазепино-вых препаратов обеспечивается за счет связывания с а1-субъединицей, составляющей ГАМКА рецепторный комплекс. Другие эффекты бензодиазепинов (анксиолитический, миорелаксирующий, антиэпилептический, амнестический) реализуются при связывании агента с а2-, а3- и а5-субъединицами этого комплекса.
Широта терапевтического действия и большой период полувыведения бензо-диазепиновых препаратов, используемых в качестве снотворных, являются факторами, усложняющими их применение у больных инсомнией. В связи с тем, что действие этих лекарственных средств связано не только с индукцией сна, пациенты при их приеме могут отмечать нежелательные реакции, такие как ухудшение памяти, внимания, скорости реакции, неустойчивость при ходьбе, дневная сонливость. Важным противопоказанием к применению бензодиазепиновых сно-
творных является их влияние на дыхание во сне в связи с миорелаксирующим и депрессирующим хеморецепторные ответы эффектом. Эти препараты противопоказаны к применению при подозрении на наличие у пациента СОАС и соответственно нежелательны в острый период ковидной инфекции. При применении препаратов этого ряда высок риск развития привыкания и лекарственной зависимости, в связи с этим в большинстве случаев период лечения ими ограничен 3-4 неделями.
Лидерами среди бензодиазепиновых препаратов, используемых в качестве снотворных в нашей стране, являются феназепам, клоназепам и реладорм.
К небензодиазепиновым лигандам ГАМКА рецепторного комплекса относятся препараты, не имеющие в своей структуре бензодиазепинового элемента (комбинации бензольного и диазепино-вого колец), тем не менее проявляющие сродство к местам прикрепления бензодиазепинов. Это так называемые Z-препараты: зопиклон (циклопирроло-новое производное), золпидем (имида-зопиридин), залеплон (пиразолопири-мидин). Особенностью действия данных субстанций является максимальная аффинность к а1-субъединице этого рецепторного комплекса, отвечающей за снотворное действие, с минимальным сродством к зонам связывания, отвечающим за другие, нежелательные эффекты бензодиазепинов. По сравнению с большинством доступных бензо-диазепиновых снотворных Z-препараты имеют достаточно короткий период полужизни (от минимального значения в 1 час у залеплона до максимального в 5 часов - у зопиклона). Из этих препаратов эсзопиклон (стереоизомер зопиклона) и форма золпидема с замедленным высвобождением (не зарегистрированы в Республике Беларусь) рекомендованы для длительного применения при лечении инсомнии. В связи с тем, что даже у небензодиазепиновых лигандов ГАМКА рецепторного комплекса имеется некоторое сродство к другим подтипам а-субъединиц, применение этих препаратов также имеет ограничение по срокам (3-4 недели) и при возможности наличия апноэ во сне. Что касается приема Z-препаратов (зопиклона) в период острого СО^-19, надо быть крайне осторожными, так как препарат противопоказан при дыхательной недостаточности, выраженно провоцирует десатурацию у пациентов с дыхательной
_Анализ ковариации среднего
недельного изменения общего балла по шкале Гамильтона для тревоги (HAM-A) при приеме прегабалина по сравнению с производными бензодиазепина (алпразолам, лоразепам)
ИмИ И/еек5
ЮТ «1*1
ЯасеЬо («=26в»
-•- РеВ150тд(Д/-128)
-*- РвВ 300-<50 тд (N-226)
—•— РеВ 600 тд (N=203)
-*- итМртМ'Ид)
Примечание: подгруппа с высоким уровнем бессонницы; * - р<0,05, ** - р<0,001.
недостаточностью при COVID-19. Его следует назначать кратковременно, начиная с ^ таблетки за 15 минут до сна, при необходимости увеличивать до 1 таблетки (7,5 мг). Либо по требованию 1-2 раза в неделю, максимальная длительность - до 4 недель. Доказано наличие фармакологической и психологической зависимости.
Другая возможность фармакологической индукции сна при инсомнии - торможение мозговой гистаминергической системы путем применения блокаторов центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Гистаминергическая система мозга относится к группе активирующих. Основным источником церебрального гистамина является туберомамиллярное ядро, расположенное между мамилляр-ными телами и оптическим перекрестом в области серого ядра гипоталамуса. У человека в этом месте насчитывается около 64 тысяч гистаминергических нейронов. Активирующее воздействие церебрального гистамина обеспечивается проекциями из туберомамиллярного ядра непосредственно в таламус и кору мозга и опосредованно через стимуляцию других активирующих мозговых систем: холинергических и аминерги-ческих. Активирующее влияние на мозг обеспечивается стимуляцией гистамино-вых рецепторов 1-го типа. Блокада этих рецепторов приводит к реципрокному усилению сомногенных влияний и развитию сонливости.
В детской практике активно применялся дифенилгидрамин с широкой гаммой периферических и центральных антигистаминовых эффектов. Другой антагонист Н1-рецепторов доксиламин в меньшей степени влияет на пери-
ферические гистаминовые рецепторы и обладает выраженным снотворным действием. В связи с наличием холинолитических эффектов он противопоказан в возрасте до 15 лет, при наличии закрытоугольной глаукомы и гиперплазии предстательной железы. Авторы консенсуса отмечают, что блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов являются самыми распространенными в мире средствами безрецептурного отпуска, применяемыми для лечения инсомнии, однако их эффективность при инсомнии не подтверждена методами доказательной медицины.
Для лечения инсомнии также применяют синтетические аналоги гормона шишковидной железы мелатонина. Мелатонин обладает легким снотворным и значительно более выраженным хронобиотическим (регулирующим циркадные ритмы) действием. Показано, что гипнотическое действие мелатонина возрастает при снижении его внутренней продукции. Соответственно препарат показан пациентам старше 55 лет. При COVID-19 также происходит снижении его внутренней продукции и мелатонин в дозе 10 мг вошел в протоколы лечения COVID-19 в США. Мета-анализы, размещенные в Кохрейновской базе данных, подтверждают положительный эффект препаратов мелатонина на засыпание, продолжительность и качество ночного сна [25].
Другой группой лекарственных препаратов, используемых для лечения инсомнии, являются антидепрессанты.
Амитриптилин представляет собой «классический» трициклический антидепрессант с седативным действием, назначаемый при различных депрессивных состояниях. Антидепрессивный эффект объясняется блокадой обратного захвата норадреналина и серотонина. Также у амитриптилина обнаруживается антигистаминная активность. Препарат обладает выраженным холинолитиче-ским действием, чем объясняются часто возникающие нежелательные реакции в виде сухости во рту, тахикардии, расстройства аккомодации, задержки мочеиспускания, запоров, нарушений сердечного ритма.
При нарушениях сна вторичного характера применяется другой тетрациклический
препарат миртазапин, обладающий схожим механизмом снотворного действия.
В отечественной клинической практике в качестве снотворных средств применяют алимемазин, хлорпротиксен, кветиапин, иногда клозапин.
При наличии психологического фактора инсомнии, тревоги и депрессии препаратами выбора для купирования причин инсомнии являются селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина (СИОЗС).
Эсциталопрам (Позитива)
Эсциталопрам - S-энантиомер цита-лопрама, превосходит его по показателям фармакологической активности и эффективности, с уменьшением побочных эффектов. Препарат в отличие от других СИОЗС не обладает выраженными вторичными фармакологическими свойствами. Его эффекты более предсказуемы.
Это дает возможность назначать препарат в ситуациях, предъявляющих повышенные требования к безопасности и переносимости. У пациентов с тревогой и депрессией эсциталопрам оказывает положительное влияние на сон: улучшает засыпание и увеличивает глубину и продолжительность сна, повышает субъективную удовлетворенность сном [26]. Не вызывает дневной седации за счет сбалансированного воздействия на компоненты депрессии. Начинает действовать уже с первой недели терапии и, имея низкий риск лекарственных взаимодействий, подходит коморбидным пациентам, получающим терапию соматических, инфекционных заболеваний. Эсциталопрам может быть препаратом выбора для первого курса терапии тревоги и депрессии с нарушениями сна. Прием 1 раз в день утром в дозе 10 мг без титрации длительностью 3-6 месяцев [29-31].
Препарат влияет непосредственно на причину инсомнии - тревогу и депрессию, стресс-ассоциированную, острую, после перенесенной COVID-инфекции. Таким образом, восстановление сна происходит при патогенетическом устранении причины инсомнии.
Также для лечения острой инсомнии на фоне чаще всего острого стресса и повышения уровня тревоги, а также при наличии у пациента нейропатической боли, сопровождающейся интрасомни-ческой инсомнией, препаратом выбора являются антиконвульсанты с седатив-ным эффектом. К таковым относятся антиконвульсанты из группы габапен-
тиноидов (прегабалин, Ренейра). По
данным исследования S.A. Montgomery и соавт., прегабалин в низких дозах эффективен в терапии легкой тревожной симптоматики с инсомническим компонентом, а в высоких дозах соотносим с анксиолитическим снотворным - лоразе-памом и алпразоламом, что доказывает его высокую эффективность (рисунок).
Эффективность прегабалина у пациентов с выраженными нарушениями сна:
- прегабалин в дозах 300-450 и 600 мг/сутки достоверно эффективен в отношении тревожной симптоматики и уменьшения бессонницы (р<0,01);
- пациентам, получавшим прегаба-лин, реже требовалась дополнительная терапия снотворными, по сравнению с группой плацебо [27].
Следовательно, при умеренных тревожных нарушениях с инсомнией прием прегабалина (Ренейра) возможен в дозе 75 и 150 мг на ночь (за 15 минут до сна) длительностью 1 месяц [26-31].
Седативное действие некоторых ноотропных препаратов иногда используют при лечении нарушений сна, особенно в педиатрической практике. Чаще всего назначается препарат амино-фенилмасляной кислоты. Его седативное действие обусловлено воздействием на ГАМКВ-рецепторы. Сведения о фармакологических свойствах и клинических исследованиях аминофенилмасляной кислоты очень обширны, и препарат широко используется в детской неврологической практике. Фенибут принимается в дозе 500 мг за 30 минут до сна длительностью 1 месяц.
Препараты валерианы широко применяются при различных нарушениях сна, несмотря на то, что в плацебо-контролируемых исследованиях было продемонстрировано отсутствие у них клинически значимого эффекта. При употреблении лекарственных средств, содержащих валериану, описаны поражения печени.
При вторичных формах инсомнии, если причинный фактор предположительно будет иметь временный характер (например, обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки), допустимо назначение снотворных препаратов коротким курсом (до 3-4 недель). При длительно текущих заболеваниях для лечения инсомнии используют седативные свойства основных лечебных препаратов (например, при депрессии предпочтение отдается седативным антидепрессантам, эсциталопраму (Позитива), при нейро-
патической боли - антиконвульсантам (прегабалин (Ренейра)), а при мышечных болевых синдромах - миорелаксантам с седативным действием (тизанидин, доза - 4 мг на ночь за 15 минут до сна 1 месяц). При отсутствии таких возможностей седативные антидепрессанты назначают дополнительно к основному лечению.
Для преодоления синдрома отмены при инсомнии на фоне лекарственной зависимости снотворные препараты (бензодиазепиновые, Z-препараты) отменяют очень медленно, с заменой либо препаратом другой химической группы (прегабалин (Ренейра)) или же седативными антидепрессантами (тразо-доном или миансерином), препаратами аминофенилмасляной кислоты.
Сочетанное применение препаратов группы СИОЗС (эсциталопрам) и анти-конвульсантов группы прегабалина значительно увеличивает эффект снятия зависимости и нивелирует абстинентное состояние. Схема снятия зопиклона (при наличии зависимости) с помощью данной комбинации следующая: эсциталопрам 10 мг по 1/2 таблетки 5 дней, затем 10 мг 1 таблетка утром 3-6 месяцев (с коррекцией длительности приема через 2 месяца), прегабалин 75 мг (при приеме зопиклона 7,5 мг до 2 месяцев либо при массе тела пациента до 65 кг) либо 150 мг на ночь (за 15 минут до сна) 1 месяц и зопиклон 7,5 мг по 1/2 таблетки 10 дней с последующей полной отменой. Данная схема требует возможной коррекции при индивидуальных особенностях течения терапевтического эффекта.
В заключение следует подчеркнуть, что синдром инсомнии является наиболее распространенной и клинически значимой формой нарушений сна. Основным достижением в ее изучении в последние годы признается выделение общего механизма развития всех клинических форм и видов ин-сомнии. Тактика лечения базируется на применении как неспецифических (гигиена сна, поведенческая терапия), так и специфических подходов (антидепрессанты при расстройствах психики, антиконвульсанты, типичные снотворные при острой инсомнии), которые направлены на снижение мозговой гиперактивации у этих больных. Лечение инсомнии - это лечение каждого пациента в отдельности с определением причин заболевания и соответственно подбор индивидуализированной терапии и реабилитации.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Сомнология и медицина сна: Нац. рук. памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина: под ред. М.Г. Полуэкто-ва. - М., 2016. - 664 с.
2. DiGiovanni C., et al. // Biosecur. Bioterror. - 2004. -N2 (4). - Р.265-272.
3. Desclaux A., et al. //Soc. Sci. Med. - 2017. -Vol.178. - Р.38-45.
4. Jacobson N., et al. // JMIR Ment. Health. - 2020. -Vol.7, N6. - e19347.
5. Huang Y, Zhao N. // Psychiatry Res. - 2020. -Vol.288. - Art. 112954.
6. Fuller P.M., Gooley J.J., Saper C.B. // J. Biol. Rhythms. - 2006. - N21. - Р.482-493.
7. Potter G.D., et al. // Endocrine Rev. - 2016. -N37. - Р.584-608.
8. Altena E., et al. // Behavioral Neurosci. - 2016. -Vol.130. - Р.336-350.
9. Dr. Abhinav Singh, Alexa Fry. Coronasomnia: Definition, Symptoms, and Solutions. Sleep Foundation. - 2022.
10. Arentz M., Yim E.., Klaff L., et al. // JAMA. -2020. - Vol.323, N16. - P.1612-1614. doi: 10.1001/ jama.2020.4326. PMID: 32191259; PMCID: PMC7082763
11. Bhatraju P.K., Ghassemieh B.J., Nichols M., et al. // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol.382, N21. - P.2012-2022.
12. Memtsoudis S.G., Ivascu N.S., Pryor K.O., Goldstein P.A. // Br J. Anaesth. - 2020. -Vol.125, N2. -e262-e263.
13. Jin Z.N., Wei YX. // J. Geriatr. Cardiol. - 2016. -Vol.13, N4. - Р.333-343.
14. Barcelo A., et al. // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol.17, N4. - Р.728-732.
15. McSharry A. // J. Clin. Sleep Med. - 2020. -Vol.16, N9. - Р.1645.
16. Ekiz T, inonu Koseoglu H., Pazarli A.C. // J. Clin. Sleep Med. - 2020. - Vol.16, N8. - Р.1403-1404.
17. Salles C., Mascarenhas H. // J. Clin. Sleep Med. -2020. - Vol.16, N9. - Р.1647.
18. McSharry D., Lam MT, Malhotra A. // J. Clin. Sleep Med. - 2020. - Vol.16, N9. - Р.1649.
19. Leisman D.E., et al. // Lancet Respir. Med. -2020. - N8 (12). - Р.1233-1244.
20. Zhang X.L., Xiao Y // J. Clin. Sleep Med. - 2020. -Vol.16, N7. - Р.1221.
21. Lavigne G., et al. // J. Clin. Sleep Med. - 2020. -Vol.16, N8. - P.1421.
22. Grote L., McNicholas WT, Hedner J. // Eur. Respir. J. - 2020. - Vol.55. - P.2001323. doi: 10.1183/13993003.01323-2020
23. Drummond M. Sleep labs, lung function tests and COVID-19 pandemic e only emergencies allowed. // Pulmonology. - 2020. - Vol.26, N4. - P.244-245.
24. Левин Я.И. // Доктор.Ру. - 2008. - №4. - С.71-75.
25. Cross K.M., Landis D.M., Sehgal L., Payne J.D. // Endocr. Pract. - 2021. - Vol.27, N8. - P.850-855.
26. Stein D.J., Lopez A.G. // Adv. Ther. - 2011. -Vol.28, N11. - P.1021-1037. doi: 10.1007/s12325-011-0071-8. Epub 2011 Nov 2. PMID: 22057726
27. Montgomery S.A., et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - Vol.24, N4. - P.214-222.
28. Выбор прегабалина - современный подход к терапии боли при пояснично-крестцовой радикулопатии // Междунар. неврологич. журнал - 2018. - №2 (96). http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.2.96.2018.130485
29. Захарова К.В., Ахапкин Р.В. // Неврология. Психиатрия. - 2010. - №26. - С.1556-1557.
30. Медведев В.Э., Зуйкова Н.Л. // Обозрение психиатрии в мед. психологии. - 2011. - N»3. - С.52-57.
31. Ассанович М.А. // Мед. новости. - 2021. -№1. - С.22-25.
Поступила 14.09.2022 г. Статья подготовлена при поддержке компании Сандоз BY2209141444
