CC BY
257
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12325
Нарушения сна и бодрствования: клинические проявления и направления терапии
Л.П. Соколова
В лекции приводятся данные о разнообразных синдромах нарушения сна и бодрствования, с акцентом на анализе известных вариантов инсомний и гиперсомний. Обобщаются современные представления об этиологии нарушений сна и бодрствования, их классификации и основных клинических проявлениях. Особое внимание уделено таким часто встречающимся клиническим синдромам, как нарколептический синдром, нарушение суточной кривой артериального давления и др. Подробно рассматриваются новейшие рекомендации международного и отечественного экспертного сообщества по подбору терапии нарушений сна и бодрствования, в том числе на конкретных клинических примерах. Анализируется терапевтический потенциал аминофенилмасляной кислоты - производного у-аминомасляной кислоты с уникальным профилем действия (комбинация транквилизирующего, вегетотропного и ноотропного эффектов).
Ключевые слова: нарушения сна, инсомния, нарколепсия, лечение, аминофенилмасляная кислота, Анвифен.
Нарушения сна оказывают негативное влияние на все сферы жизнедеятельности человека и его здоровье [1]. Расстройства продолжительности и качества сна являются причиной многих соматических и психосоматических заболеваний, а также существенно снижают качество жизни. К числу наиболее значимых последствий хронических расстройств сна относится снижение когнитивных функций (нарушение процесса обработки информации, долговременной памяти, планирования, целенаправленной деятельности, снижение мотивации к активной деятельности), в том числе в результате формирования в веществе мозга изменений нейродегенеративного и сосудистого характера, а также развитие эмоциональных расстройств (проявления тревожно-депрессивного спектра, астения), снижение стрессоустойчивости.
Классификация нарушений сна
По характеру нарушений сна принято выделять: 1) инсомнии (недостаток сна):
• пресомнические нарушения (нарушение засыпания);
• интрасомнические нарушения (частые пробуждения, поверхностный сон);
• постсомнические нарушения (ранние пробуждения):
- неудовлетворенность сном (парадоксальная инсом-ния), агнозия сна;
Любовь Петровна Соколова - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, консультант ФГБУ "Клиническая больница № 1" Управления делами Президента РФ (Волынская), Москва. Контактная информация: lsocolova@yandex.ru
- психофизиологическая инсомния (боязнь не уснуть) -нередко регрессирует в необычной обстановке (в гостях, в путешествии);
2) гиперсомнии (избыток сна);
3) парасомнии (скрежетание зубами - бруксизм, сно-говорение, снохождение, гипнические подергивания, нарушения поведения в фазе быстрого сна, ночные страхи и ночные кошмары и др.).
Классификация инсомний по течению:
1) транзиторные (ситуационные, адаптационные) ин-сомнии - менее 1 нед;
2) острые (кратковременные) инсомнии - длительность нарушения сна менее 3 нед;
3) хронические инсомнии (в том числе идиопатическая инсомния - нередко наследственно обусловленная) - более 3 нед.
Классификация инсомний по патогенезу [2]:
1) психофизиологическая (на фоне стресса, гормональной перестройки и др.) - акцент на нелекарственные методы и поведенческую терапию;
2) экзогенная, в том числе ятрогенная (например, при шуме, ярком свете, при болевом синдроме, на фоне приема ноотропных препаратов и др.);
3) идиопатическая (первичная) - при этой форме часто имеется положительный семейный анамнез:
- адаптационная;
- психофизиологическая;
- на фоне нарушений гигиены сна;
- на фоне десинхроноза;
- псевдоинсомния;
- на фоне соматических заболеваний;
- на фоне психиатрических заболеваний.
Наиболее частыми причинами нарушений сна являются:
• стрессы, невротические расстройства (тревога, депрессия), прием некоторых медикаментов;
• соматические, неврологические заболевания (например, болевые синдромы);
• интоксикации (например, прием алкоголя на ночь нарушает соотношение стадий и фаз сна, ухудшает физиологические характеристики сна);
• ритм профессиональной деятельности (дежурства ночью), перелеты через часовые пояса, несоблюдение гигиены сна.
Оптимальная продолжительность сна в течение суток
Данные метаанализов позволяют выявить и-образную связь между короткой и длительной продолжительностью сна и риском развития сердечно-сосудистых и других заболеваний. Сон менее 6 ч в сутки ассоциирован с нарушением регуляции аппетита, ухудшением толерантности к глюкозе, нарушением регуляции экспрессии генов, смещением циркадного ритма и др., что приводит к нейрогенному воспалению и развитию факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, например артериальной гипертонии.
Механизмы формирования повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний от регулярного чрезмерно длительного сна (более 10 ч в сутки) менее ясны и могут быть связаны с фрагментацией сна, депрессией, сниженной мотивацией на фоне развивающихся когнитивных нарушений и т.д.
Особенности сна у пожилых
Сон у пожилых лиц характеризуется рядом важных особенностей, которые надо учитывать при оценке возможных расстройств сна и их коррекции:
1) снижение общей длительности сна;
2) увеличение длительности поверхностных (1-2-й) стадий сна;
3) увеличение времени засыпания и времени бодрствования внутри сна, частые ночные пробуждения с затруднением последующих засыпаний и ранние утренние пробуждения;
4) возрастание двигательной активности во сне;
5) фрагментация сна;
6) "микрозасыпания" днем;
7) увеличение представленности медленных ритмов и замедление частоты основного ритма на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).
В пожилом возрасте нарушения сна выявляются более чем у 50% людей и неизбежно сопровождаются дневной сонливостью, ухудшением когнитивного статуса [3].
Агнозия сна (парадоксальная инсомния). Для пожилых, а также для пациентов с когнитивным снижением характерна агнозия сна (пациенту кажется, что он не спит). В терапии такого состояния следует отдавать предпочте-
ние поведенческой терапии, коррекции эмоционального статуса.
Сон и когнитивный статус
Нарушения сна являются предиктором когнитивного снижения и развиваются задолго до появления непосредственно деменции [4, 5].
На ухудшение когнитивного статуса влияют качество сна (поверхностный сон с частыми пробуждениями), время сна (оптимальное количество сна в сутки составляет 6-10 ч, важен сон в темное время суток, когда максимально вырабатывается нейрогормон мелатонин; пик выработки мелатонина приходится на 0 ч).
Глимфатическая система. Через глимфатическую систему мозга, открытую М. Nedergaard и J. 1Ш из Медицинского центра Университета Рочестера, во время сна из ткани головного мозга удаляются разнообразные продукты метаболизма, в том числе р-амилоид, скорость элиминации которого во сне возрастает более чем на 60% [6]. Таким образом, качественный достаточный сон является важной профилактикой нарушений метаболизма мозга, в частности развития нейродегенеративных заболеваний.
Не случайно во многих работах показано, что риск развития деменции прямо связан с предшествующими нарушениями сна у пациента.
Гиперсомнии
Гиперсомнии (избыток сна) встречаются в виде следующих патологических состояний:
1) нарколепсия;
2) идиопатическая гиперсомния;
3) вторичная гиперсомния, возникающая в результате различных соматических заболеваний (гипотиреоз, сахарный диабет и др.), усталости, депрессии, деменции, хронической ишемии мозга. Она может иметь место и при очаговом поражении ствола мозга, III желудочка, гипоталамуса.
Нарколепсия и нарколептический синдром
Нарколепсия представляет собой хроническое заболевание, связанное с нарушением работы центров сна и бодрствования, которое характеризуется чрезмерной дневной сонливостью, катаплексией (см. далее), плохим качеством ночного сна, "сонным параличом", гипнагогиче-скими и гипнопомпическими галлюцинациями [7, 8].
В соответствии с Международной классификацией расстройств сна 2005 г., выделяют нарколепсию с ката-плексией, нарколепсию без катаплексии и вторичную нарколепсию [9].
По данным W.T Longstreth et а1. (2007), С. Guilleminault, V. Zvonkinoy (2007), G.L. Sorensen et а1. (2013), распространенность нарколепсии составляет в среднем 1 случай на 2000 человек с широкой вариабельностью в различных популяциях: от 1 на 500 000 жителей в Израиле до 1 на 600 человек в Японии [10]. Однако эти эпидемиологические данные касаются идиопатической нарколепсии. Вторичные
нарколептические синдромы, как показывает практика, встречаются значительно чаще.
С точки зрения этиологии S. Nishino, Т. Kanbayashi (2005) выделяют идиопатическую и вторичную нарколепсию. Идиопатическая нарколепсия связана с аутоиммунным дефицитом орексина/гипокретина в заднелатераль-ной и дорсомедиальной области гипоталамуса и ликворе [11, 12]. Многие исследователи считают, что идиопатиче-ская нарколепсия у человека вызывается наличием определенной группы генов лейкоцитарного антигена человека [13]. Вторичная нарколепсия (нарколептический синдром) встречается на фоне многочисленных соматических, неврологических, посттравматических, дисметаболических расстройств.
Классическая "тетрада" клинических проявлений нарколепсии представлена следующими проявлениями.
1. Дневная сонливость императивного (приказного) характера.
2. Приступы катаплексии (внезапной потери мышечного тонуса, возможно с падениями, без потери сознания), которые происходят в течение до 30 с, могут перейти в нормальный быстрый сон. Они провоцируются эмоциональными реакциями или внешними стимулами (например, сигнал автомобиля, смех или жизненные события с сильным повышением мотивации).
3. Нарушения ночного сна и аномальные проявления парадоксального сна: гипногогические галлюцинации (сноподобные видения во время засыпания), "сонный паралич" (катаплексия засыпания или пробуждения - невозможность пошевелиться).
4. Вегетативные и нейроэндокринные нарушения. Они являются весьма частыми (80-100%) и повышают риск сердечно-сосудистых осложнений [14].
Диагноз нарколепсии выставляется по совокупности клинических проявлений. Для подтверждения диагноза требуется проведение ночного полисомнографического исследования, желательно с последующим множественным тестом латенции сна. Однако на сегодняшний день диагностика нарколепсии недостаточно стандартизирована. Поэтому в практической медицине чаще ориентируются на клинические проявления, особенно в случаях вторичных нарколептических синдромов. Особо тщательно необходимо подходить к дифференциальной диагностике, исключении органических причин нарколептических проявлений (опухоль, киста мозга, инсульт, метаболические расстройства и др.).
Течение нарколепсии хроническое, нередко начинается с препубертатного возраста, однако показано, что с возрастом степень выраженности заболевания снижается [15]. Средний возраст наиболее ярких проявлений нарколепсии составляет 20-30 лет.
Мужчины страдают нарколепсией чаще, чем женщины [16].
Лечение нарколепсии
В настоящее время принят синдромальный подход к лечению нарколепсии. Выделяют следующие основные направления терапии.
1. Регулирование режима сна и бодрствования (немедикаментозные методы, поведенческая терапия) включает методику запланированных засыпаний (короткие периоды сна (15-20 мин) с 2-3-часовыми интервалами в течение дня), гигиену сна, исключение работы, требующей повышенного внимания, работы в ночную смену, избегание смены часовых поясов, предупреждение производственного и бытового травматизма [17-19].
2. Активизация дневного бодрствования - психостимуляторы (например, метилфенидат: риталин, модафинил, R-модафинил - в России не зарегистрированы), стимулирующие антидепрессанты из числа селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, селективных ингибиторов обратного захвата норадренали-на [17, 19], трициклические антидепрессанты (имипрамин, кломипрамин), а также ноотропные препараты утром.
3. Улучшение ночного сна (препараты, улучшающие качество сна, принимаются на ночь) - клоназепам, золпидем и другие соединения со снотворным эффектом.
Для лечения эпизодов дневной сонливости и катаплек-сии, улучшения ночного сна за рубежом используют окси-бутират натрия. Оксибутират натрия является агонистом рецепторов у-аминомасляной кислоты типа В (ГАМК-В), влияет на серотонинергический, дофаминергический обмен и обмен эндогенных опиоидов, он увеличивает длительность фазы медленного сна, устраняя симптомы нарколепсии. Еще одним представителем класса агонистов рецепторов ГАМК-В является препарат аминофенилмас-ляной кислоты (АФМК) Анвифен, который разрешен к применению в нашей стране, обладает минимальными нежелательными явлениями и не вызывает привыкания.
Как было уже сказано, в повседневной неврологической и общетерапевтической практике нарколептический синдром встречается гораздо чаще, чем принято считать.
Клинический пример 1
Пациент 32 лет пришел на прием к неврологу с жалобами на регулярные эпизоды нарушения бодрствования днем (выраженная дневная сонливость). Эпизоды носили императивный характер (требовались огромные усилия, чтобы заставить себя продолжать обычную трудовую деятельность), сопровождались потерей мышечного тонуса (тяжелели и опускались верхние веки, падала голова на грудь, могла выскользнуть ручка из рук и т.п.). Нередко на фоне подобных состояний возникали кратковременные микрозасыпания, иногда даже во время беседы с коллегами, клиентами. Ни о какой активной творческой деятельности в такие периоды не могло быть и речи, пациент с трудом был способен создать видимость участия в трудовом процес-
се. При активном расспросе пациент рассказал также, что имели место и нарушения ночного сна - частые пробуждения ночью (до 4-5 раз за ночь), однако с быстрым погружением вновь в сон.
Данные жалобы беспокоили в течение последних 5-7 лет и постепенно прогрессировали. На этом фоне отмечена серьезная социальная дезадаптация: подобные эпизоды значительно снижали возможность активной умственной деятельности, мешали карьерному росту пациента и обучению новым навыкам, затрудняли повседневное общение, вызывали ощущение ущербности. Пациент обращался ко многим специалистам (невролог, эндокринолог, психолог), прошел ряд инструментальных и нейрофизиологических исследований (магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, магнитно-резонансную ангиографию, дуплексное сканирование брахиоце-фальных артерий, ЭЭГ-мониторирование, холтеровское мониторирование электрокардиографию, эхокардиогра-фию), лабораторное исследование (биохимический анализ крови, гормональные исследования, определение уровня содержания витаминов, микроэлементов, тяжелых металлов). Все результаты обследования были в пределах референтной нормы. Неоднократно проходил курсы нейроме-таболической терапии, принимал ноотропные препараты (ноотропил, фенотропил, глиатилин и др.), стимулирующие антидепрессанты (флуоксетин) с кратковременным незначительным улучшением самочувствия. Заметное улучшение пациент наблюдал после эпизодов дневного сна (даже в течение 15-20 мин), после которых ощущал подъем умственной работоспособности, креативности, все задачи решал быстро и эффективно. Для хорошего самочувствия ему требовалось 2-4 таких перерыва на дневной сон. Пациент по роду своей деятельности и профессионального статуса мог организовать себе перерывы на дневной сон (имел свой кабинет, возможность самостоятельно планировать свой трудовой день), но стеснялся этого, считая такое поведение "ненормальным".
С пациентом была проведена разъяснительная беседа, настоятельно рекомендованы перерывы для дневного сна, минимум 1-2 раза в течение рабочего дня. В качестве медикаментозной терапии была назначена АФМК (Анвифен) 250 мг (1 капсула) в 19 ч (по возвращении домой из офиса) и на ночь; назначен также этилметилгидроксипиридина сукцинат 250 мг утром после завтрака.
Через 1 мес отмечено значительное улучшение состояния: профессиональная и творческая активность пациента значительно улучшились, регрессировали тревожность, ощущение безысходности и ущербности, наладился ночной сон.
Терапия нарушений сна
При назначении терапии нарушений сна следует учитывать индивидуальные особенности человека ("сова-жаворонок", долгоспящие-короткоспящие), привычки ("си-
еста"), особенности профессиональной деятельности (сменная работа, работа в вечернее время или с раннего утра и др.), наличие тревоги и депрессии, наличие сопутствующих заболеваний. Важно принимать во внимание особенности нарушений сна (пре-, интра- и постсомниче-ские расстройства) для подбора короткодействующих или длительнодействующих снотворных препаратов. При нарушении засыпания целесообразны короткодействующие снотворные (например, золпидем, залеплон), при частых пробуждениях и поверхностном сне (интрасомнических нарушениях) - препараты средней продолжительности действия (например, зопиклон), при нарушениях пробуждения - длительнодействующие (например, доксиламин).
Перед назначением терапии желательно провести объективное полисомнографическое обследование в сочетании со специальным анкетированием.
Терапия нарушений сна выстраивается по следующим направлениям.
A. Нелекарственная терапия: фототерапия - яркий холодный свет утром и теплый (с желтым оттенком) вечером; психотерапия (индивидуальная или групповая); рефлексотерапия; ароматерапия; музыкотерапия и др.
Б. Поведенческая терапия. Необходимо соблюдать гигиену сна (спать в темном проветренном помещении, в удобной одежде, не следует принимать пищу перед сном и т.п.). Ложиться спать следует в одно и то же время, до 24 ч (чтобы сон совпадал с пиком выработки мелатонина). Не допускать социальный десинхроноз (сдвигать время отхода ко сну и пробуждения более чем на 2 ч), световую "загрязненность" (свет в комнате во время сна). Кровать должна быть предназначена только для сна. Занятия спортом и серьезная физическая нагрузка должны быть закончены не позднее чем за 3-4 ч до сна. Рекомендуется теплая ванна или душ вечером, а также упорядочение режима труда и отдыха, общее укрепление организма.
B. Лекарственная терапия. Общие принципы лекарственной терапии инсомний включают ряд положений.
Начинать лекарственную терапию следует с растительных снотворных препаратов или мелатонина (0,3-3 мг на ночь в течение 1-3 мес). При выборе гипнотиков вначале отдается предпочтение короткодействующим препаратам, которые могут применяться у пожилых в ранние утренние часы при ранних пробуждениях (позволяют продолжить сон). Пожилым пациентам назначают половинную средне-терапевтическую дозу препарата, учитывая снижение активности их метаболических процессов. При наличии апноэ во сне нельзя назначать препараты с миорелаксирующим действием (транквилизаторы бензодиазепинового ряда, некоторые нейролептики). В начале терапии регулярный прием назначенного препарата - 10-21 день, затем можно принимать снотворные препараты 2-3 раза в неделю. При длительном приеме снотворных необходимо делать "лекарственные каникулы". Если сон длится 6 ч и более при
А
сохранении субъективной неудовлетворенности пациента, следует переместить акцент на нелекарственные методы.
Лекарственная терапия инсомний складывается из назначения препаратов, улучшающих наступление/поддержание сна, а также из препаратов, улучшающих дневное бодрствование. В терапии психофизиологической инсом-нии предпочтение отдается поведенческой терапии. При транзиторной инсомнии применяются бензодиазепины коротким курсом (не более 2 нед), доксиламин. В терапии идиопатической, хронической инсомнии следует отдавать предпочтение седативным антидепрессантам.
Препараты, способствующие улучшению сна:
1) растительные средства (морфей, баю-бай, валериана, пустырник, успокой и др.);
2) препараты мелатонина (улучшают засыпание и качество сна);
3) барбитураты (например, в составе корвалола, валокордина) - применяются при ситуационной (транзиторной) инсомнии коротким курсом или разово;
4) чистые гипнотики - Z-препараты. Обладают только снотворным действием, не имеют выраженного миоре-лаксирующего, седативного, анксиолитического, противо-судорожного действия. К ним относятся циклопирролоны (зопиклон), имидазопиридины (золпидем), пиразоло-пи-римидин (залеплон). Чистые гипнотики применяются курсом, затем ситуационно;
5) доксиламин (донормил) - блокатор гистаминовых Н1-рецепторов. Имеет большой период полувыведения (10 ч), обладает противозудным и седативным эффектом;
6) анксиолитики (противотревожные), в том числе бен-зодиазепины, применяются в случаях ситуационной (тран-зиторной, адаптационной) инсомнии, острой инсомнии курсами не более 2-3 нед. Атипичные бензодиазепины (например, клоназепам) и небензодиазепиновые транквилизаторы (например, атаракс) могут применяться более длительно;
7) антидепрессанты, в первую очередь с седативным действием: миансерин, миртазапин, препараты с мела-тонинергическим действием (агомелатин, тразодон) и др. Используют при хронической, идиопатической инсомнии;
8) другие препараты, например нейролептики: алиме-мазин, тиоридазин, кветиапин, сульпирид и т.д. Следует помнить, что при длительном применении нейролептиков возможно развитие лекарственных дискинезий;
9) АФМК (Анвифен, фенибут и т.п.).
Для улучшения бодрствования применяются антиок-сиданты, нейрометаболические, ноотропные препараты в первой половине дня, антиастеническая терапия, витамины, адаптогены.
Нарушение сна (диссомнический синдром) часто присутствует в структуре тревожных расстройств, как правило, в виде пре- и интрасомнических проявлений (в лечении стоит отдавать предпочтение противотревожным препара-
там - анксиолитикам, седативным или сбалансированным антидепрессантам), или в структуре депрессивных расстройств в виде постсомнических проявлений (лечение се-дативными или сбалансированными антидепрессантами).
Нарушения сна иногда сопровождаются зудом, и в этих случаях целесообразно применять алимемазин, гидрокси-зин, антигистаминные препараты.
Синдром беспокойных ног
Классификация синдрома беспокойных ног (СБН):
1) идиопатический (первичный) - возникает на 2-4-м десятилетиях жизни;
2) вторичный - на фоне полиневропатии, дефицита железа (снижен уровень ферритина в крови), уремии (увеличение уровня мочевины, креатинина в крови и др.), беременности, злоупотребления кофе, алкоголем и др.
В терапии СБН применяются немедикаментозные методы (массаж, теплая ножная ванна), легкие седатив-ные средства, а также агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол 0,375-0,75 мг за 1-2 ч до сна) и/или препараты леводопы (50-200 мг за 30-60 мин до сна). При развитии утром "рикошетного" усиления СБН у пациентов, принимающих леводопу, целесообразно добавить утренний прием данного препарата (например, с быстрым высвобождением) или прием вечером леводопы пролонгированного действия.
В резистентных случаях можно использовать валь-проаты, габапентин, карбамазепин, баклофен, клонидин, Р-блокаторы (пропранолол). Нередко эффективны препараты железа, фолиевая кислота, витамин Е (даже при нормальном уровне их в крови).
Расстройство дыхания во сне
1. Обструктивное апноэ - затруднение потока орона-зального воздуха по дыхательным путям. Периферические причины: ожирение (гипертрофия парафарингеальной жировой клетчатки, которую верифицируют на срединных сагиттальных МРТ-снимках), искривление носовой перегородки, большой язык (например, при акромегалии), миндалины, челюстные аномалии, гипотиреоз и др.
2. Центральное апноэ - страдают дыхательные центры головного мозга. При этой форме дыхательные движения отсутствуют вследствие патологии продолговатого мозга, верхней части шейного отдела позвоночника, миастении и др.
3. Смешанное апноэ.
Терапия обструктивного апноэ включает оперативное лечение (увулопалатофарингопластика), снижение массы тела, исключение алкоголя, седативных препаратов, мио-релаксантов на ночь, устранение аномалий челюстей и носовой перегородки. При центральном апноэ применяют стимуляцию диафрагмы, нейрометаболические препараты. При всех видах апноэ следует рассматривать назначение CPAP-терапии (от Continuous Positive Airway Pressure -
постоянное положительное давление воздуха в дыхательных путях) с использованием соответствующих аппаратов, ацеталозамида (250 мг 3 раза в день), в качестве снотворных возможны зопиклон, золпидем.
Суточная кривая артериального давления и качество сна
Важным клиническим аспектом, который обязательно следует учитывать при выстраивании лечебной тактики нарушений сна, является тип суточной кривой артериального давления (АД) по данным суточного мониторирования АД (СМАД). Нарушения сна часто обусловлены недостаточным снижением АД во время сна.
Нарушения суточной кривой АД и частоты сердечных сокращений служат проявлениями расстройства вегетативной регуляции и существенно влияют на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к снижению качества жизни, инвалидизации, социально-трудовой дезадаптации и экономическим потерям.
Известны 4 основных типа суточной кривой АД.
1. "Dipper" - снижение АД в ночные часы в среднем на 10%. Это оптимальный тип, который встречается в 60-80% случаев.
2. "Non-dipper" - отсутствие или недостаточное снижение АД ночью (суточный индекс менее 10). Наблюдается при феохромоцитоме, реноваскулярных гипертензи-ях, сахарном диабете и других заболеваниях, а также при тревожных расстройствах. Встречается довольно часто, до 25% случаев гипертонической болезни.
3. "Night-peaker" - повышение АД ночью. Такой тип суточной кривой часто бывает при апноэ во сне и других серьезных нарушениях вегетативной регуляции функции сон-бодрствование. Этот тип суточной кривой несет наибольшую угрозу по вероятности развития инсульта, как ишемического, так и геморрагического. Встречается в 3-5% случаев у пациентов с гипертонической болезнью.
4. "Over-dipper" - чрезмерное снижение АД ночью (в среднем на 20% и более). У таких пациентов наиболее высока опасность обмороков, острых ишемических поражений мозга и сердца вследствие ночной гипоперфузии жизненно важных органов [20]. Встречается довольно часто - до 22% всех случаев гипертонической болезни. В этих случаях требуется тщательная коррекция гипотензивных препаратов и подбор психо- и вегетотропной поддержки.
Для более точного подбора терапии нарушений сна нередко используют анализ показателей вариабельности АД в дневные и ночные часы. В качестве временных нормативов вариабельности АД рассматривается среднеквадрати-ческое отклонение отдельных значений АД от среднего за день и/или ночь. Для пациентов с мягкой и умеренной формами АГ приняты критические значения: для систолического АД - 15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для диастолического АД - 14/12 мм рт. ст. При превышении отклонений от критических значений хотя бы по 1 из 4 критических значений
говорят о повышенной вариабельности АД, что демонстрирует нарушение вегетативной регуляции данной функции по той или иной причине. У таких пациентов наблюдается увеличение частоты атеросклеротических поражений артерий, в том числе сонных [21], а также мелких пенетри-рующих артерий мозга, что влечет за собой формирова-ние/прогрессирование церебральной микроангиопатии.
Иногда обращают внимание и на такой показатель, как нагрузка давлением, который оценивается по индексу времени. Показатель индекса времени определяет процент времени, в течение которого величины АД превышают критический ("безопасный") порог. В качестве критических значений АД принято использовать дневное АД 140/90 мм рт ст. и ночное АД 120/80 мм рт ст. Специалисты из США и Канады предлагают принимать за нормальные значения показатели индекса времени, не превышающие 15%, а к повышенным относить индекс времени более 30%.
Безусловно, самым важным диагностическим методом, наиболее часто применяемым в практической врачебной деятельности, является определение типа суточной кривой АД по данным СМАД.
Как показывает статистика, пациенты с нефизиологическим типом суточной кривой ("non-dipper", "over-dipper", "night-peaker") встречаются довольно часто (по некоторым данным, до 45%). Все они находятся в группе риска по развитию острых мозговых катастроф, формированию и про-грессированию хронической недостаточности мозгового/ коронарного кровообращения. Этот факт нельзя не учитывать при подборе терапии нарушений сна.
Очевидно, что для терапии нарушений сна при нефизиологическом типе суточной кривой АД необходимы препараты с вегетотропным действием. Для пациентов с типами "non-dipper", "night-peaker" необходим седативный, анксиолитический эффект на ночь без выраженного мио-релаксирующего действия препарата (чтобы избежать усугубления нередкого в этих случаях апноэ). Однако при этом следует опасаться чрезмерного снижения АД ночью на фоне седативного эффекта. Особенно это актуально в случаях с типом "over-dipper". В такой непростой ситуации целесообразно использование препаратов АФМК (Анвифен), которые относят к группе ноотропов. Их транквилизирующий эффект сочетается с активирующим действием. В эксперименте показано, что дозозависимое стимулирующее действие на ГАМКергические нейроны приводило к уменьшению парасимпатической активности сердца и тем самым способствовало увеличению уровня катехоламинов в плазме, частоты сердечных сокращений, АД, потребления кислорода и температуры тела [22].
Клинический пример 2
Пациентку 48 лет беспокоило снижение умственной активности, памяти, концентрации внимания. Периодически возникали приступы легкого головокружения, не связанные с переменой положения тела и головы. Кроме того,
Препараты, действующие через ГАМКергические механизмы
она отмечала неспокойный, поверхностный сон. Данные жалобы беспокоили в течение года. Последний месяц стала замечать перепады настроения, эпизоды пониженного фона настроения, депрессивных проявлений, повышенную утомляемость. Из анамнеза: пациентка считала себя здоровой, но в последний год на фоне перименопаузы отмечалось повышение АД, которое удалось стабилизировать медикаментозно (по назначению кардиолога принимала леркамен 10 мг утром). На МРТ головного мозга - единичные "сосудистые" очаги в перивентрикулярных областях, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий - без патологии, при нейропсихологическом тестировании выявлено снижение уровня внимания по тесту Мюнстерберга, таблицам Шульте. Суточное мониторирование АД позволило выявить тип суточной кривой "over-dipper" (снижение ночного АД на 20% от среднедневного).
Таким образом, на фоне перименопаузы у пациентки наблюдалось нарушение качества сна, имел место нефизиологический тип суточной кривой АД, который опасен развитием сосудистых эпизодов, инсультов, сосудистых когнитивных расстройств и запуском нейродегенератив-ных процессов.
Пациентке была рекомендована АФМК (Анвифен) 250 мг на ночь. Этот препарат имеет транквилизирующий эффект, обладает гипнотическим (снотворным) действием, однако имеет и активирующее действие, что особенно важно для купирования эпизодов чрезмерного снижения АД в ночное время. Через 1 мес на повторном приеме пациентка рассказала о значительном улучшении самочувствия. По данным СМАД еще регистрировался тип суточной кривой "over-dipper", однако ночной уровень АД снижался только на 15% от среднедневного (при первом мониторировании перед началом терапии - 20%). Еще через 2 мес по данным СМАД на фоне продолженного приема Анвифена был зарегистрирован более благоприятный тип суточной кривой АД - "dipper".
Терапевтический потенциал АФМК
Аминофенилмасляная кислота (Анвифен) является фе-нильным производным ГАМК. Как АМФК, так и ГАМК обладают одинаковым действием на ионные каналы, но ГАМК не проникает через гематоэнцефалический барьер. Добавле-
ние в структуру молекулы ГАМК фенильной группы обеспечивает ее транспорт через гематоэнцефалический барьер.
Действие всех препаратов АФМК обусловлено влиянием на рецепторы ГАМК и улучшением ГАМКергической передачи в центральной нервной системе (ЦНС) [23]. В эксперименте было показано, что под влиянием АФМК происходит усиление тормозных гиперполяризационных процессов в коре головного мозга [24, 25].
Существуют 2 подкласса рецепторов ГАМК: ГАМК-А и ГАМК-В. Как видно из таблицы, на активность рецепторов ГАМК оказывают влияние (усиливают их ингибиторное действие) этанол, барбитураты, бензодиазепины. Таким же образом действует и АФМК. Однако АФМК является агони-стом рецепторов ГАМК-В, за счет чего (в отличие от барбитуратов и бензодиазепинов, действующих на рецепторы ГАМК-А) АФМК не вызывает лекарственной зависимости и привыкания, оказывая при этом сходное лечебное воздействие. Аминофенилмасляная кислота регулирует работу ионных каналов посредством G-белка, воздействует на тормозные синапсы в мозге путем связывания с трансмембранными рецепторами [26]. В результате модулируется должным образом трансмембранный ток ионов хлора и калия [24].
Такое воздействие на тормозные процессы в ЦНС обусловило широкое применение АФМК в терапии невротических и психосоматических расстройств, в том числе в терапии нарушений сна. Препарат обладает и определенным противосудорожным действием. Следует добавить при этом, что многочисленные исследования позволили выявить и другую, противоположно направленную особенность АФМК - повышение ряда компонентов активирующих реакций ЦНС на раздражители [25].
Таким образом, АФМК в классификации фармакологических препаратов обоснованно занимает место в ряду ноотропных средств. Уникальность данного препарата состоит в сочетании транквилизирующего и активирующего эффектов.
Еще одним достоинством АФМК является отчетливое вегетотропное действие. Аминофенилмасляная кислота (Анвифен) уменьшает вазовегетативные симптомы, в том числе головную боль, ощущение тяжести в голове [27]. Препарат обладает и антиоксидантным действием. Как показали проведенные исследования, его прием способствует улучшению микроциркуляции и снижению агрегации форменных элементов крови, увеличению объемной и линейной скорости кровотока, уменьшению периферического сопротивления сосудов, нормализации метаболизма мозга [28].
За счет сочетания мягкого транквилизирующего, се-дативного эффекта с активирующим АФМК (Анвифен) широко используется при лечении астенического синдрома различного генеза. Препарат без чрезмерной седации уменьшает астению и утомляемость за счет снижения бес-
Механизм действия Препарат
Агонисты рецепторов ГАМК-А Барбитураты, бензодиазепины, хлоралгидрат, валериана
Агонисты рецепторов ГАМК-В АФМК (Анвифен), баклофен
Ингибиторы ГАМК-трансаминазы Вальпроат натрия, вигабатрин
Аналоги ГАМК Прегабалин, габапентин
Другие механизмы ГАМК Никотиноил g-аминомасляная кислота
покойства, чувства тревоги, напряженности. Курсовой прием Анвифена повышает не только физическую, но и умственную работоспособность (память, внимание, точность и скорость сенсорно-моторных реакций) [29-31]. У пациентов с астеническим синдромом описано заметное улучшение сна на фоне приема АФМК.
Аминофенилмасляная кислота (Анвифен) нашла широкое применение в детской практике. Нарушения сна у детей встречаются довольно часто и являются серьезной проблемой [2]. Известно, что с нарушением сна у детей ассоциируются проблемы в учебе, а также поведенческие расстройства - гиперактивность, агрессивность, импульсивность [32, 33]. Снижение представленности глубоких стадий сна и нарушение выработки соматотропного гормона у детей приводят к замедлению роста и прибавке массы тела [34]. Как известно, на разных стадиях развития и созревания головного мозга функциональная роль ГАМК различна. В период формирования глутаматергических синапсов ГАМК играет преимущественно возбуждающую роль, регулирует пролиферацию, миграцию и дифференцировку нейронов [35]. В более поздние периоды развития мозга роль ГАМК становится преимущественно тормозной. С учетом универсального механизма действия АФМК (Анвифен) может успешно применяться в детской практике в разные возрастные периоды с целью коррекции повышенной возбудимости, гиперактивности, нарушений сна, лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, улучшения когнитивных способностей ребенка, формирования социального/эмоционального интеллекта.
Аминофенилмасляная кислота (Анвифен) часто назначается и людям пожилого возраста в связи с его мягким седативным, транквилизирующим эффектом, не вызывающим угнетения ЦНС и расслабления мышц [27].
Препарат выпускается в форме капсул, что снижает вероятность развития ряда нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Наличие разнообразных дозировок (50 мг, 250 мг) повышает профиль безопасности, обеспечивает удобство титрования, делает возможным применять препарат в детской практике и у пожилых лиц, а также у ослабленных пациентов с низкой массой тела.
Список литературы
1. Ковальзон В.М. Нейрофизиология и нейрохимия сна. В кн.: Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти A.M. Вейна и Я.И. Левина. Под ред. Полуэктова М.Г. М.: Медфорум; 2016: 264-96.
2. Корабельникова Е.А. Психотерапия инсомнии: роль сомно-лога и психотерапевта. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. Спецвыпуск. Сон и его расстройства 2014;22:36-43.
3. Lindstrom V, Andersson K, Lintrup M, Holst G, Berglund J. Prevalence of sleep problems and pain among the elderly in Sweden. The Journal of Nutrition, Health & Aging 2012 Feb;16(2):180-3.
4. Мадаева И.М., Бердина О.Н. Современные представления о "медленном" и "быстром" сне и их роль в генезе болезни Альцгеймера (обзор литературы). Acta Biomedica Scientifica 2017;2(4):48-52.
5. Исаев Р.И., Яхно Н.Н. Нарушения сна при болезни Альцгеймера. Неврологический журнал 2017;22(5):228-36.
6. Lundgaard I, Lu ML, Yang E, Peng W, Mestre H, Hitomi E, Deane R, Nedergaard M. Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2017 Jun;7(6):2112-24.
7. Шнайдер Н.А. Нарколепсия в общей врачебной практике. Справочник врача общей практики 2014;12:32-41.
8. Вейн А.М. Нарушения сна и бодрствования. М.: Медицина; 1974: 154-225.
9. American Academy of Sleep Medicine: International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. 2nd ed. Westchester: American Academy of Sleep Medicine; 2005.
10. Silvani A, Grimaldi D, Barletta G, Bastianini S, Vandi S, Pierangeli G, Plazzi G, Cortelli P. Cardiovascular variability as a function of sleep-wake behaviour in narcolepsy with cataplexy. Journal of Sleep Research 2013 Apr;22(2):178-84.
11. Plazzi G, Moghadam KK, Maggi LS, Donadio V, Vetrugno R, Liguori R, Zoccoli G, Poli F, Pizza F, Pagotto UP, Ferry R. Autonomic disturbances in narcolepsy. Sleep Medicine Reviews 2011 Jun;15(3):187-96.
12. Mignot E. Narcolepsy: pathophysiology and genetic predisposition In: Principles and practice of sleep medicine. Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. 5th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders; 2011.
13. Гаврилов Ю.В., Деревцова (Шаинидзе) К.З., Корнева Е.А. Орексинергическая система мозга и патогенетические основы нарушений цикла "сон-бодрствование" при нарколепсии. Бюллетень сибирской медицины 2017;16(4):7-15.
14. Голоков В.А., Николаева Т.Я., Шнайдер Н.А., Кантимирова Е.А. Вегетативные расстройства при нарколепсии (обзор зарубежной литературы). Медицинский альманах 2016;5(45):165-8.
15. Громова Д.О., Зиновьева О.Е., Роговина Е.Г., Полуэктов М.Г. Нарколепсия с катаплексией с дебютом в препубертатном возрасте. Неврологический журнал 2012;17(4):22-7.
16. Won C, Mahmoudi M, Qin L, Purvis T, Mathur A, Mohsenin V. The impact of gender on timeliness of narcolepsy diagnosis. Journal of Clinical Sleep Medicine 2014 Jan;10(1):89-95.
17. Ahmed I, Thorpy M. Clinical features, diagnosis and treatment of narcolepsy. Clinics in Chest Medicine 2010 Jun;31(2):371-81.
18. Akintomide GS, Rickards H. Narcolepsy: a review. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2011;7:507-18.
19. Cao M. Advances in narcolepsy. The Medical Clinics of North America 2010 May;94(3):541-55.
20. Машин В.В., Грищук Д.В., Альберт М.А. Факторы и маркеры риска развития различных подтипов ишемического инсульта. Ульяновский медико-биологический журнал 2013;1:8-14.
21. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В., Епифанова О.Н., Рунихина Н.К., Дмитриев В.В. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. Методические вопросы. Под ред. Арабидзе Г.Г., Атькова О.Ю. М.: Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ; 1997. 38 с.
22. Dergacheva O, Philbin K, Bateman R, Mendelowitz D. Hypocre-tin-1 (orexin A) prevents the effects of hypoxia/hypercapnia and enhances the GABAergic pathway from the lateral paragigantocel-lular nucleus to cardiac vassal neurons in the nucleus ambiguous. Neuroscience 2011 Feb;175:18-23.
23. Li K, Xu E. The role and the mechanism of gamma-aminobutyric acid during central nervous system development. Neuroscience Bulletin 2008 Jun;24(3):195-200.
24. Лукушкина Е.Ф., Карпович Е.И., Чабан О.Д. Аминофенилмас-ляная кислота (анвифен): клинико-фармакологические аспекты и опыт применения в детской неврологии. Русский медицинский журнал 2014;22(3):228-31.
25. Abdou AM, Higashiguchi S, Horie K, Kim M, Hatta H, Yokogoshi H. Relaxation and immunity enhancement effects of gamma-amin-obutyric acid (GABA) administration in humans. BioFactors (Oxford, England) 2006;26(3):201-8.
26. Watanabe M, Maemura K, Kanbara K, Tamayama T, Hayasaki H. GABA and GABA receptors in the central nervous system and other organs. International Review of Cytology 2002;213:1-47.
27. Пизова Н.В. Инсомния у лиц пожилого возраста. Медицинский совет 2016;17:34-7.
28. Ben-Ari Y. Excitatory actions of GABA during development: the nature of the nurture. Nature Reviews. Neuroscience 2002 Sep;3(9):728-39.
29. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. Экспериментальная и клиническая фармакология 1998;61(4):3-9.
30. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии. Международный неврологический журнал 2013;3(57):20-7.
31. Инструкция по медицинскому применению препарата Анвифен. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=359baf47-4536-4937-9848-fc05ba2c947f&t= Ссылка активна на 10.08.2021.
32. Wolfson AR, Carskadon MA. Sleep schedules and daytime functioning in adolescents. Child Development 1998 Aug;69(4):875-87.
33. Quach J, Gold L, Arnup S, Sia KL, Wake M, Hiscock H. Sleep well -be well study: improving school transition by improving child sleep: a translational randomised trial. BMJ Open 2013 0ct;3(10):e004009.
34. Cappuccio FP, Taggart FM, Kandala NB, Currie A, Peile E, Stranges S, Miller MA. Meta-analyses of short sleep duration and obesity in children and adults. Sleep 2008;31(5):619-26.
35. Ben-Ari Y Gaiarsa JL, Tyzio R, Khazipov R. GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations. Physiological Reviews 2007 Oct;87(4): 1215-84. /
Sleep-wake Disorders: Clinical Manifestations and Aspects of Therapy
L.P. Sokolova
This lecture provides data on various syndromes in sleep-wake disorders, with an emphasis on the analysis of known types of insomnia and hypersomnia. The paper summarizes current views on the etiology of sleep-wake disorders, their classification and main clinical manifestations. Particular attention is paid to common clinical syndromes such as narcoleptic syndrome, disruption of the circadian curve of blood pressure, etc. We discuss in detail current guidelines of the international and Russian expert community on treatment of sleep-wake disorders, including specific clinical cases. Therapeutic potential of aminophenylbutyric acid, which is a derivative of g-aminobutyric acid with a unique drug action profile (a combination of tranquilizing, nootropic effects and influence of the autonomic nervous system), is analyzed.
Key words: sleep disorders, insomnia, narcolepsy, treatment, aminophenylbutyric acid, Anvifen.
