CC BY
154
Нарушения сна и бодрствования при болезни Паркинсона
Н.В. Федорова, С.М. Омарова
Нарушения сна и бодрствования - практически облигатные проявления болезни Паркинсона (БП), которые оказывают негативное воздействие на повседневную активность, работоспособность и значительно ухудшают качество жизни пациентов. Они могут быть вызваны дисфункцией дофаминергических мезокортикальных путей, таламокортикальных восходящих путей и стволовых структур, участвующих в регуляции цикла сна и бодрствования. Причиной диссомнии у пациентов с БП может быть нарастание моторных и немоторных симптомов заболевания в ночное время. В мире было проведено несколько клинических исследований эффективности мелатонина при БП, в которых наблюдалось значительное улучшение качества сна и уменьшение дневной сонливости на фоне лечения.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, расстройства сна, инсомния, гиперсомния, парасомнии, дневная сонливость, мелатонин.
Известно, что выраженные нарушения сна значительно снижают повседневную активность, производительность труда, увеличивают риск дорожно-транспортных происшествий, развития сердечно-сосудистых, психических заболеваний, деменции, а также повышают смертность в популяции [1, 2].
Инсомнии при болезни Паркинсона (БП) увеличивают риск развития когнитивных расстройств, депрессии, галлюцинаций, постуральной нестабильности, а также способствуют учащению эпизодов падений, приступов дневного внезапного засыпания [3]. Выраженность и частота первичных нарушений сна и бодрствования при БП обычно коррелируют с продолжительностью заболевания и нарастают по мере увеличения тяжести его симптомов. Данные разных авторов о распространенности нарушений сна при БП варьируют в широких пределах - от 42 до 98%; эти нарушения чаще встречаются у женщин (41%), чем у мужчин (25%) [4, 5]. Одной из главных причин неудовлетворенности качеством жизни у пациентов с БП является именно диссомния [6, 7].
Нарушения сна и бодрствования при БП крайне разнообразны и часто вызываются комплексом причин. Выделяют первичные и вторичные нарушения сна и бодрствования при БП. Первичные нарушения сна представлены трудностями засыпания, фрагментацией сна, частыми пробуждениями, трудностями засыпания после пробуждения, поверхностным сном, нарушением поведения во сне с быстрыми движениями глазных яблок (БДГ). Они могут задолго предшествовать манифестации двигатель-
Кафедра неврологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования", Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва.
Наталия Владимировна Федорова - докт. мед. наук, профессор.
Сабина Магомедовна Омарова - аспирант. Контактная информация: Федорова Наталия Владимировна, natalia.fedorova@list.ru
ной стадии БП и нарастают по мере прогрессирования заболевания.
Патогенез
Патогенез первичных расстройств сна и бодрствования при БП сложный. Нарушение нормальной архитектоники сна и расстройство нормального циркадного ритма при БП приводят к расстройствам ночного сна и избыточной дневной сонливости [8, 9]. Эти проблемы встречаются в 60-90% случаев при БП, особенно на развернутых стадиях заболевания [10, 11].
Причиной первичных затруднений засыпания и нарушения фазы медленного сна при БП может быть дегенерация серотонинергических нейронов ядер шва, а причиной нарушения сна с БДГ - повреждение холинергических нейронов педункулопонтинного ядра, считающегося генератором этой фазы сна. Нарушение поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии может быть следствием дегенерации нейронов голубого пятна или педункулопонтинного ядра. Важное значение в патогенезе нарушений сна и бодрствования при БП может иметь вызванная дефицитом дофамина в стриатуме патологическая импульсация от ба-зальных ганглиев к ретикулярному ядру таламуса и педун-кулопонтинному ядру, изменяющая их функциональное состояние. Определенную роль может играть и дисфункция дофаминергических мезокортикальных путей, таламокор-тикальных восходящих путей и стволовых структур, участвующих в регуляции цикла сна и бодрствования [12-17].
Мезокортиколимбические дофаминовые нейроны, которые имеют связи с таламусом, гиппокампом и корой, вовлечены в восходящую активирующую систему; дофамин играет комплексную роль в поддержании уровня бодрствования, регуляции гомеостаза сна [18]. Нарушения сна в первую очередь обусловлены прогрессированием заболевания - ухудшением таламокортикального возбуждения и влиянием на сон центров регуляции в стволе головного мозга. Наконец, нарушения сна могут быть связаны с возрастом. D.B. Rye предложил гипотезу о том, что мезокор-
тиколимбическая дофаминовая система, расположенная в вентральном тегментальном поле (VTA) и дающая проекции на таламус и гипоталамус, модулирует сон и бодрствование [19]. Нарушения в этой системе вызывают расстройства таламокортикального возбуждения с отсутствием нормальных таламокортикальных ритмов в ночной период и чрезмерную дневную сонливость. При этом может прогрессировать нефизиологический сон в ночное время, что приводит к ухудшению состояния бодрствования днем. Сообщалось о быстром наступлении сна с БДГ во время бодрствования у больных БП. Как это ни парадоксально, у пациентов с БП одновременно выявляются укорочение средней продолжительности латенции наступления сна в дневной период и удлинение общего времени ночного сна. На основании результатов клинических и полисом-нографических исследований L.M. Trotti, D.B. Rye пришли к выводу, что дофамин играет важную роль в поддержании состояния бодрствования и регуляции гомеостаза сна [18].
На физиологию сна могут влиять и другие, недофа-минергические, структуры. Снижение уровня гипокретина в цереброспинальной жидкости является биомаркером нарколепсии. У пациентов с БП может отмечаться подобное нарколепсии внезапное наступление сна в дневное время, и у них было обнаружено снижение уровня гипокретина в ликворе. В морфологических исследованиях выявлено уменьшение количества гипокретиновых нейронов в гипоталамусе при БП, причем повреждение гипокретиновой системы происходит вторично, в результате вовлечения в нейродегенеративный процесс гипоталамуса [20, 21]. Концепция H. Braak et al. о стадийности дегенерации ствола мозга при БП предполагает раннее вовлечение в заболевание нескольких других недофаминергических ядер ствола мозга, которые участвуют в регуляции цикла сон-бодрствование или фазы сна с БДГ, - холинергического педун-кулопонтинного ядра, норадренергического голубого пятна, серотонинергического тегментального поля [22].
Вторичные нарушения сна при БП являются следствием моторных ночных симптомов (акинезия, ригидность, тремор, акатизия, дискинезия, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей во сне) и немоторных проявлений заболевания (никтурия, болезненные крампи, панические атаки, тревога, галлюцинации, ночные кошмары, сноговорение, возбуждение, когнитивные нарушения, сонные апноэ) [23].
Существенное влияние на регуляцию сна и бодрствования оказывают противопаркинсонические средства (аман-тадин, селегилин, леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), а также кофеин, алкоголь, эфедрин, опиоидные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты [24]. Низкие дозы дофаминергических препаратов оказывают седа-тивное действие, более высокие - затрудняют засыпание, могут вызывать ночные кошмары, галлюцинации, фрагмен-
тацию сна, дневную сонливость, а также некоторые виды парасомний [25]. В то же время они могут улучшать сон, уменьшая ночную акатизию, ригидность и периодические движения конечностями во сне.
Виды нарушений сна при БП и методы их диагностики
Нарушения сна и бодрствования при БП могут быть представлены инсомнией, гиперсомнией и парасомниями (нарушения поведения в фазу быстрого сна).
Инсомния - нарушение засыпания, частые ночные или ранние утренние пробуждения. Поверхностный сон с частыми пробуждениями (фрагментация сна) и трудности засыпания - самые ранние и наиболее частые признаки, выявляемые у пациентов с БП; они приводят к уменьшению общей продолжительности ночного сна, повышенной утомляемости и сонливости в дневное время [4, 26].
Нарушение засыпания возникает у 2/3 больных БП, что может быть связано с усилением симптомов паркинсонизма в вечернее и ночное время, акатизией или синдромом беспокойных ног, тревогой, депрессией, приемом противо-паркинсонических средств. Сон с частыми ночными пробуждениями отмечается у 90% больных БП; чаще всего это связано с усилением симптомов паркинсонизма в ночное время и с сокращением фазы быстрого сна. Трудности засыпания и поддержания сна в течение ночи могут являться результатом непосредственного влияния заболевания на структуру сна [27].
Преждевременное утреннее пробуждение при БП чаще всего обусловлено возрастными изменениями цикла сон-бодрствование у пожилых пациентов, усилением симптомов паркинсонизма на фоне ослабления действия вечерней дозы леводопы, а также депрессией, приемом на ночь седативных средств. При полисомнографии у больных БП выявляются уменьшение общего времени сна, увеличение продолжительности II стадии медленного сна, уменьшение продолжительности фазы сна с БДГ, увеличение апноэ во сне [17, 28].
Гиперсомния - увеличение продолжительности ночного сна или дневная сонливость, приступы внезапного засыпания в дневное время. Чрезмерная дневная сонливость встречается у 50% больных БП, она значительно ухудшает качество жизни больных, иногда служит причиной дорожно-транспортных происшествий [29, 30]. Причиной развития чрезмерной дневной сонливости у больных БП является нарушение цикла сон-бодрствование и нарушение циркадной цикличности синтеза ацетилхолина, серотони-на, норадреналина, дофамина, а также снижение синтеза гипокретина (орексина) в гипоталамусе [20, 21, 31]. Кроме того, дневная сонливость может быть связана с инсомни-ей в результате различных моторных и немоторных расстройств, с приемом агонистов дофаминовых рецепторов.
Сонные атаки при БП характеризуются внезапностью, отсутствием продромы, непреодолимостью, высокой интенсивностью [32]. Их частота при БП составляет 14% [33].
Парасомнии - двигательные и поведенческие нарушения, возникающие во время сна. Парасомнии при БП встречаются в 15-59% случаев, они представлены ночными кошмарами, яркими сновидениями, возбуждением во время сна, агрессивным поведением, повышенной двигательной активностью, сноговорением, галлюцинациями [34-37].
Нарушения поведения в фазу с БДГ часто встречаются при синуклеинопатиях, в том числе при БП [38, 39]. Согласно исследованию, проведенному H. Braak et al., при БП отложение а-синуклеина начинается в продолговатом мозге и распространяется рострально; это объясняет тот факт, что нарушение поведения во сне с БДГ предшествует развитию двигательных расстройств при БП [22, 40]. Распространенность нарушения поведения в фазу сна с БДГ у больных БП в значительной степени вариабельна - от 15 до 72% [41].
Факторами риска развития нарушения поведения в фазу сна с БДГ являются пожилой возраст, акинетико-ри-гидные формы заболевания, падения, низкий эффект ле-водопы, внезапные приступы засыпания, ортостатическая гипотензия [3]. В 2001 г Американская академия медицины сна предложила следующие критерии диагностики: нарушения поведения в фазу быстрого сна - это состояния, характеризующиеся прерывистой потерей атонии во время сна с БДГ при проведении электромиографии и внешне проявляющиеся двигательной активностью, связанной со сновидениями [42]. Эта двигательная активность состоит из сложных движений, таких как удары руками и ногами, которые могут сопровождаться вокальными эмоциональными вспышками. Они могут приводить к травмам как самого пациента, так и партнера по постели, включая падения с кровати, порезы и даже смерть. Удивительно, что во время фазы сна с БДГ может иметь место восстановление нормальной двигательной активности с полным исчезновением симптомов БП. Действительно, партнеры сообщают, что в этом состоянии движения у пациентов с БП бывают более быстрыми, плавными и интенсивными, чем во время бодрствования.
Для объективизации расстройств сна и бодрствования при БП применяются разнообразные шкалы: Питтсбург-ская шкала оценки качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index), шкала оценки качества сна при БП (Parkinson's Disease Sleep Scale), общая шкала нарушений сна (General Sleep Disturbance Scale) [43-45]. Для оценки дневной сонливости при БП широко применяются шкала сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale), Каролинская шкала сонливости (Karolinska Sleepiness Scale), Стэнфордская шкала сонливости (Stanford Sleepiness Scale), шкала оценки сна при болезни Паркинсона (Scales for Outcomes in
Parkinson's disease - Sleep) [46-49]. Для выявления наличия нарушений поведения в фазу БДГ используется опросник поведенческих расстройств в фазу быстрого сна (REM Sleep Behaviour Disorder Screening Questionnaire) [50].
Кроме того, для выявления нарушений сна при БП проводятся полисомнография и актиграфия, которая в амбулаторных условиях позволяет объективно оценить цикл сон-бодрствование [51, 52].
Лечение нарушений сна при БП
Существующие подходы к лечению нарушений сна при БП можно условно разделить на немедикаментозные и медикаментозные. К немедикаментозным методам относятся соблюдение гигиены сна, психотерапия, фототерапия, иглорефлексотерапия, применение биологической обратной связи, физиотерапия, гомеопатия [53].
Начинать терапию инсомний необходимо с рекомендаций соблюдения гигиены сна. Прежде всего надо исключить привычки, которые нарушают сон. К ним относятся: частый кратковременный сон в дневное время; недостаточная дневная активность; употребление кофеина, алкоголя, курение в вечернее время; поздний, обильный ужин; выполнение физических упражнений на ночь; недостаточное нахождение на солнце в дневное время; просмотр телепередач ночью; постоянный контроль времени в течение ночи; негативные окружающие факторы [54, 55].
Лишь при неэффективности немедикаментозных методов сначала назначают безрецептурные препараты (Мелаксен - см. ниже), а затем небензодиазепиновые снотворные, бензодиазепины короткого и среднего действия, антидепрессанты со снотворным эффектом, атипичные нейролептики. Однако эти лекарственные средства вызывают дневную сонливость, приступы внезапного засыпания, а также могут ухудшать когнитивные функции у больных БП. Сонные апноэ, деменция, выраженная пост-уральная нестабильность являются противопоказаниями для назначения этих препаратов.
Поскольку дофамин играет комплексную роль в регуляции цикла сон-бодрствование, некоторые нарушения сна при БП могут быть дофаминочувствительными [56]. Часто пресомнические и интрасомнические нарушения при БП обусловлены ночной акинезией и связанными с ней моторными и немоторными симптомами (синдром беспокойных ног, никтурия). В этой ситуации принятая перед сном лево-допа в виде пролонгированной формы или в комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазой, а также пролонгированные формы дофаминовых рецепторов могут улучшить качество сна за счет уменьшения выраженности ночных и утренних моторных симптомов [57, 58].
Электростимуляция глубоких структур мозга (субтала-мического ядра) с помощью имплантированных электродов на развернутых стадиях БП также может улучшить сон за счет контроля моторных симптомов и дискинезии [59].
Л
В медикаментозной терапии одним из эффективных препаратов для лечения нарушений сна при БП является Мелаксен (синтетический мелатонин). Мелатонин - гормон, синтезируемый пинеалоцитами в шишковидной железе, его синтез и выработка регулируются сезонными флуктуациями в течение дня [60]. При воздействии света информация с сетчатки поступает в шишковидную железу через супрахиазмальное ядро (СХЯ) и тормозит высвобождение норадреналина. Норадреналин повышает синтез мелатонина, активируя адренорецепторы. Секреция мела-тонина увеличивается после наступления темноты и достигает своего максимума между 2:00 и 4:00. После синтеза гормон попадает в кровяное русло путем пассивной диффузии [61]. Шишковидная железа - основное место синтеза мелатонина, однако он вырабатывается и в слюне, слезных железах, желудочно-кишечном тракте, костном мозге и цереброспинальной жидкости.
В последнее десятилетие отмечается прогресс в понимании роли мелатонина в различных процессах. Этот гормон регулирует репродуктивный процесс, циркадные ритмы, сон, тормозит рост опухолей и старение. Описана антиоксидантная роль мелатонина в низких концентрациях, однако в высоких дозах он является прооксидантом [62]. С возрастом амплитуда и время циркадной системы изменяются, что связано с уменьшением нейрональной активности в СХЯ [63]. Сокращение секреции мелатонина шишковидной железой у пожилых людей первично связано с дегенерацией серотонинергических и норадренерги-ческих систем в СХЯ и шишковидной железе. По мере старения уменьшается секреторная активность эпифиза и снижается концентрация мелатонина в плазме.
Экзогенный мелатонин широко используется в терапии инсомний, стрессов, нарушения ритма сна и бодрствования при смене часовых поясов [64]. Прием мелатонина увеличивает сонливость и уменьшает период засыпания [65].
К настоящему времени проведено несколько клинических исследований эффективности мелатонина при БП. Одно из них - многоцентровое двойное плацебоконтроли-руемое клиническое исследование эффективности мела-тонина при БП, в котором наблюдалось значительное улучшение качества сна и уменьшение дневной сонливости по данным актиграфии у больных БП при приеме мелатонина в дозе 5 мг в сравнении с большими (50 мг) дозировками мелатонина и плацебо [66].
В России недавно были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама в течение 6 нед у больных БП с неосложненной деменцией и расстройствами сна [67]. У пациентов, получавших мелатонин, отмечались лучшие показатели нейропсихоло-гических тестов, чем у больных, получавших клоназепам в качестве корректора инсомнии. Кроме того, на фоне приема клоназепама наблюдалось статистически значимое по-
вышение дневной сонливости и депрессии в сравнении с группой мелатонина. Данные полисомнографии позволили объективизировать улучшение качества и восстановление физиологической структуры сна у больных БП, у которых проводилась терапия мелатонином.
В 2012 г. нами было проведено открытое исследование влияния Мелаксена (синтетического мелатонина) на выраженность первичных нарушений сна и бодрствования у больных на ранних и развернутых стадиях БП. Кроме того, изучали влияние Мелаксена на аффективные нарушения, показатели качества жизни и повседневной активности больных БП; также оценивали спектр побочных эффектов Мелаксена [68].
В исследование было включено 30 пациентов на ранних и развернутых стадиях БП. Среди клинических форм преобладала смешанная форма болезни (83%). С помощью коррекции противопаркинсонической терапии у всех больных БП, включенных в исследование, предварительно проводился адекватный контроль ночных моторных и немоторных симптомов (ночная акинезия, синдром беспокойных ног, крампи, гиперактивный мочевой пузырь); таким образом, вторичные нарушения сна были исключены. Мелаксен (синтетический мелатонин) в дозе 3 мг/сут (прием однократно перед сном) назначали больным БП с первичными нарушениями сна в течение 6 нед. Для оценки степени тяжести БП использовали шкалу Хен-Яра в модификации Линдвалла [69, 70]. На фоне ежедневного приема препарата Мелаксен в указанной дозе на протяжении 6 нед отмечалось улучшение качества и увеличение продолжительности сна у всех наблюдаемых пациентов с разными стадиями БП. Прием препарата способствовал достоверному улучшению показателей по Питтсбургской шкале оценки сна, вопроснику показателей качества жизни (Parkinson's Disease Questionnaire-39), шкале депрессии Гамильтона, шкале сонливости Эпворта [43, 71-73]. Улучшение сна проявлялось в увеличении его продолжительности, снижении количества пробуждений и уменьшении времени засыпания. У 78% пациентов увеличилась продолжительность сна на 1,5 ± 0,5 ч; у большинства больных (у 72%) снизилось количество пробуждений (в среднем на 50%); уменьшилось время засыпания на 56%, снизилась частота эпизодов ин-сомний в неделю - от 3 до 1 раза (у 61% пациентов). Отмечалось значительное уменьшение числа эпизодов кошмарных сновидений, вегетативных и дыхательных симптомов во время сна, а также снижение выраженности дневной сонливости.
При наличии нарушений поведения в фазу быстрого сна рекомендуется прежде всего создание безопасной среды для больного, чтобы исключить травмы. Необходимо пересмотреть терапию, так как антидепрессанты могут провоцировать развитие этого синдрома. Клоназепам, мелатонин, а также их комбинация могут быть эффективными [74, 75]. Существуют данные об эффективности в
с
коррекции этих расстройств донепезила и ривастигмина, а также мелатонина [75-79].
Лечение гиперсомнии при БП предусматривает прежде всего соблюдение гигиены сна, отмену препаратов, обладающих снотворным и седативным эффектами, назначение в первой половине дня амантадина или ингибиторов моноаминоксидазы В. Дозу агонистов дофаминовых рецепторов рекомендуется уменьшить или назначить пролонгированную форму препарата перед сном. При приступах внезапных засыпаний больным рекомендуют отказаться от вождения автомобиля.
В литературе последних лет указывается на эффективность лечения сонливости селективным ингибитором захвата норадреналина атомоксетином и ингибиторами аце-тилхолинэстеразы [80-82].
Если эти меры не помогают, назначают кофеин 200-400 мг/еут, психостимулятор модафинил (в РФ не зарегистрирован) [83, 84].
Заключение
Нарушения сна и бодрствования - практически обли-гатные проявления БП, они значительно влияют на качество жизни пациентов и их родственников. Первичные расстройства сна и бодрствования при БП связаны с дегенерацией серотонинергических нейронов ядер шва, холинер-гических нейронов педункулопонтинного ядра. Нарушение поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии может быть следствием дегенерации нейронов голубого пятна или педункулопонтинного ядра. Определенную роль может играть патологическая импульсация от базальных ганглиев, вызванная дефицитом дофамина в стриатуме, которая проецируется как к ретикулярному ядру таламуса, так и к педункулопонтинному ядру; также имеет значение дисфункция дофаминергических мезокортикальных путей, участвующих в регуляции цикла сон-бодрствование.
Мелаксен нормализует циркадные ритмы, оказывает снотворное действие, обладает минимальным спектром побочных эффектов, хорошо переносится в разных возрастных группах. Антиоксидантные, нейропротекторные, адаптогенные свойства Мелаксена открывают новые перспективы использования этого препарата при нейродеге-неративных заболеваниях.
Дальнейшие исследования патогенетических факторов развития нарушений сна, гиперсомнии, расстройств цир-кадного ритма при БП позволят определить эффективные подходы к терапии этих состояний.
Список литературы
1. Kripke D.F., Garfinkel L., Wingard D.L., Klauber M.R., Marler M.R. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59(2): 131-136.
2. Reid K.J., Marinovick Z., Finkel S., Statsinger J., Golden R., Harter K., Zee P.C. Sleep: a marker of physical and mental health in the elderly. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14(10): 860-866.
3. Postuma R.B., Gagnon J.F., Vendette M., Charland K., Mont-plaisir J. Manifestations of Parkinson disease differ in associa-
tion with REM sleep behavior disorder. Mov Disord 2008; 23(12): 1665-1672.
4. Lees A.J., Blackburn N.A., Campbell V.L. The nighttime problems of Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1988; 11(6): 512-519.
5. Hilten J.J., Weggeman M., van der Velde E.A., Kerkhof G.A., van Dijk J.G., Roos R.A. Sleep, excessive daytime sleepiness and fatigue in Parkinson's disease. J Neural Transm Park Dis Dement Sect 1993; 5: 235-244.
6. Karlsen K.H., Larsen J.P., Tandberg E., Maeland J.G. Influence of clinical and demographic variables on quality of life in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66(4): 431-435.
7. Larsen J.P., Tandberg E. Sleep disorders in patients with Parkinson's disease: epidemiology and management. CNS Drugs 2001; 15(4): 267-275.
8. Dinges D.F. The influence of the human circadian timekeeping system on sleep. In: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C., editors. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1989. p.552-558.
9. Freedom T. Sleep and Parkinson's disease. Dis Mon 2007; 53(2): 275-290.
10. Oerlemans W.G., de Weerd A.W. The prevalence of sleep disorders in patients with Parkinson's disease. A self-reported, community-based survey. Sleep Med 2002; 3(2): 147-149.
11. Porter B., Macfarlane R., Walker R. The frequency and nature of sleep disorders in a community-based population of patients with Parkinson's disease. Eur J Neurol 2008; 15(1): 50-54.
12. Saper C.B., Chou T.C., Scammell T.E. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001; 24(2): 726-731.
13. Zweig R.M., Jankel W.R., Hedreen J.C., Mayeux R., Price D.L. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease. Ann Neurol 1989; 26(1): 41-46.
14. Arnulf I., Ferraye M., Fraix V., Benabid A.L., Chabardés S., Goetz L., Pollak P., Debu B. Sleep induced by stimulation in the human pedunculopontine nucleus area. Ann Neurol 2010; 67(4): 546-549.
15. Alessandro S., Ceravolo R., Brusa L., Pierantozzi M., Costa A., Galati S., Placidi F., Romigi A., lani C., Marzetti F., Peppe A. Non-motor functions in parkinsonian patients implanted in the pedunculopon-tine nucleus: focus on sleep and cognitive domains. J Neurol Scl 2010; 289(1-2): 44-48.
16. Diederich N.J., Comella C.L. Sleep disturbances in Parkinson's disease. In: Chokroverty S., Hening W.A., Walters A.S., editors. Sleep and movement disorders. Philadelphia: Elsevier Science; 2003. p.478-488.
17. Petit D., Gagnon J.F., Fantini M.L., Ferini-Strambi L., Montplaisir J. Sleep and quantitative EEG in neurodegenerative disorders. J Psy-chosom Res 2004; 56: 487-496.
18. Trotti L.M., Rye D.B. Neurobiology of sleep: the role of dopamine in Parkinson's disease. In: Chaudruri K.R., Tolosa E., Schapira A., Poewe W., editors. Non-motor symptoms in Parkinson's disease. Oxford: Oxford University Press; 2009. p.165-176.
19. Rye D.B. The two faces of Eve: dopamine's modulation of wakefulness of sleep. Neurology 2004; 63(8 Suppl. 3): S2-7.
20. Thannickal T.C., Lai YY., Siegel J.M. Hypocretin (orexin) cell loss in Parkinson's disease. Brain 2007; 130(Pt. 6): 1586-1595.
21. Fronczek R., Overeem S., Lee S.Y., Hegeman I.M., van Pelt J., van Duinen S.G., Lammers G.J., Swaab D.F. Hypocretin (orexin) loss in Parkinson's disease. Brain 2007; 130(Pt. 6): 1577-1585.
22. Braak H., Del Tredici K., Rüb U., de Vos R.A., Jansen Steur E.N., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003; 24(2): 197-211.
23. Friedman J.H., Chou K.L. Sleep and fatigue in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2004; 10(Suppl. 1): S27-35.
24. Chaudhuri K.R. Nocturnal symptom complex in PD and its management. Neurology 2003; 61(6 Suppl. 3): S17-23.
25. Monti J.M., Hawkins M., Jantos H., D'Angelo L., Fernández M. Bi-phasic effects of dopamine D-2 receptor agonists on sleep and
wakefulness in the rat. Psychopharmacology (Berl.) 1988; 95(3): 395-400.
26. Stocchi F., Brusa L., Vacca L., De Pandis M.F., Grassini P., Berardel-li A., Ruggieri S. Sleep disturbances in Parkinson's disease. Eur J Neurol 2000; 7(Suppl. 4): 21-25.
27. Kaynak D., Kiziltan G., Kaynak H., Benbir G., Uysal O. Sleep and sleepiness in patients with Parkinson's disease before and after dopaminergic treatment. Eur J Neurol 2005; 12(3): 199-207.
28. Shpirer I., Miniovitz A., Klein C., Goldstein R., Prokhorov T., Theitler J., Pollak L., Rabey J.M. Excessive daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease: a polysomnography study. Mov Disord 2006; 21(9): 1432-1438.
29. Comella C.L. Sleep disturbances and excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: an overview. J Neural Transm Suppl 2006; (70): 349-355.
30. Monderer R., Thorpy M. Sleep disorders and daytime sleepiness in Parkinson's disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2009; 9(2): 173-180.
31. Suzuki K., Okuma Y, Hattori N., Kamei S., Yoshii F., Utsumi H., Iwa-saki Y., lijima M., Miyamoto T., Miyamoto M., Hirata K. Characteristics of sleep disturbances in Japanese patients with Parkinson's disease. A study using Parkinson's disease sleep scale. Mov Disord 2007; 22(9): 1245-1251.
32. Ferreira J.J., Desboeuf K., Galitzky M., Thalamas C., Brefel-Cour-bon C., Fabre N., Senard J.M., Montastruc J.L., Sampaio C., Ras-col O. Sleep disruption, daytime somnolence and 'sleep attacks' in Parkinson's disease: a clinical survey in PD patients and age-matched healthy volunteers. Eur J Neurol 2006; 13(3): 209-214.
33. Tan E.K., Lum S.Y, Fook-Chong S.M., Teoh M.L., Yih Y., Tan L., Tan A., Wong M.C. Evaluation of somnolence in Parkinson's disease: comparison with age- and sex-matched controls. Neurol 2002; 58(3): 465-468.
34. Yoritaka A., Ohizumi H., Tanaka S., Hattori N. Parkinson's disease with and without REM sleep behaviour disorder: are there any clinical differences? Eur Neurol 2009; 61(3): 164-170.
35. De Cock V.C., Vidailhet M., Leu S., Texeira A., Apartis E., Elbaz A., Roze E., Willer J.C., Derenne J.P., Agid Y, Arnulf I. Restoration of normal motor control in Parkinson's disease during REM sleep. Brain 2007; 130(Pt. 2): 450-456.
36. Postuma R.B., Gagnon J.F., Vendette M., Charland K., Montplai-sir J. REM sleep behaviour disorder in Parkinson's disease is associated with specific motor features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79(10): 1117-1121.
37. Kumru H., Santamaria J., Tolosa E., Iranzo A. Relation between subtype of Parkinson's disease and REM sleep behavior disorder Sleep Med 2007; 8(7-8): 779-783.
38. Boeve B.F., Silber M.H., Saper C.B., Ferman T.J., Dickson D.W., Parisi J.E., Benarroch E.E., Ahlskog J.E., Smith G.E., Caselli R.C., Tippman-Peikert M., Olson E.J., Lin S.C., Young T., Wszo lek Z., Schenck C.H., Mahowald M.W., Castillo P.R., Del Tredici K., Braak H. Pathophysiology of REM sleep behavior disorder and relevance to neurodegenerative disease. Brain 2007; 130(Pt. 11): 2770-2788.
39. Gagnon J.F., Postuma R.B., Mazza S., Doyon J., Montplaisir J. Rapid-eye-movement sleep behavior disorders and neurodegenerative disease. Lancet Neurol 2006; 5(5): 424-432.
40. Pacchetti C., Manni R., Zangaglia R., Mancini F., Marchioni E., Tassorelli C., Terzaghi M., Ossola M., Martignoni E., Moglia A., Nappi G. Relationship between hallucinations, delusions, and rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson's disease. Mov Disord 2005; 20(11): 1439-1448.
41. Scaglione C., Vignatelli L., Plazzi G., Marchese R., Negrotti A., Rizzo G., Lopane G., Bassein L., Maestri M., Bernardini S., Marti-nelli P., Abbruzzese G., Calzetti S., Bonuccelli U., Provini F., Coc-cagna G.; Bologna, Genova, Parma and Pisa Universities group for the study of REM Sleep Behavior Disorder in Parkinson's Disease. REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease: a questionnaire-based study. Neurol Sci 2005; 25(6): 316-321.
42. The International classification of sleep disorders, revised: diagnostic and coding manual. American Academy of Sleep Medicine.
Chicago, Illinois: American Academy of Sleep Medicine; 2001. p.97.
43. Buysee D.J., Reynolds C.F. 3rd., Monk T.H., Berman S.R., Kupfer D.J. The Pittsburg sleep quality index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res 1989; 28(2): 193-213.
44. Chaudhury K.R., Pal S., DiMarco A., Whately-Smith C., Bridg-man K., Mathew R., Pezzela F.R., Forbes A., Hogl B., Trenkwalder C. Parkinson's disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73(6): 629-635.
45. Lee K.A. Self-reported sleep disturbances in employed women. Sleep 1992; 15(6): 493-498.
46. Johns M.W. Sleepiness in different situations measured by the Ep-worth Sleepiness Scale. Sleep 1994; 17(8): 703-710.
47. Akerstedt T., Gillberg M. Subjective and objective sleepiness in the active individual. Int J Neurosci 1990; 52(1-2): 29-37.
48. Hoddes E., Zarcone V., Smythe H., Phillips R., Dement W.C. Quantification of sleepiness: a new approach. Psychophysiology 1973; 10(4): 431-436.
49. Marinus J., Visser M., van Hilten J.J., Lammers G.J., Stiggel-bout A.M. Assessment of sleep and sleepiness in Parkinson disease. Sleep 2003; 26(8): 1049-1054.
50. Boeve B.F. REM sleep behavior disorder: updated review of the core features, the REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease association, evolving concepts, controversies, and future directions. Ann N Y Acad Sci 2010; 1184: 15-54.
51. Martinez-Ramirez D., De Jesus S., Walz R., Cervantes-Arria-ga A., Peng-Chen Z., Okun M.S., Alatriste-Booth V., Rodríguez-Violante M. A polysomnographic study of Parkinson's disease sleep architecture. Hindawi Publishing Corporation. Parkinson's Disease 2015. http://dx.doi.org/10.1155/2015/570375 Accessed December, 29, 2016.
52. Ancoli-Israel S., Cole R., Alessi C., Chambers M., Moorcroft W., Pollak C.P. The role of actigraphy in the study of sleep and circadian rhythms. Sleep 2003; 26(3): 342-392.
53. Левин Я.И., Ковров Г.В. Некоторые современные подходы к терапии инсомнии. Лечащий врач 2003; 4: 18-32.
54. Josshi S. Non-pharmacological therapy for insomnia in the elderly. Clin Geriatr Med 2008; 24(1): 107-119.
55. Wilson J.F. In the clinic. Insomnia. Ann Intern Med 2008; 148(1): ITC13-1-ITC13-16.
56. Rye D.B., Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/wake state from an unlikely source: PD. Neurology 2002; 58(3): 341-346.
57. Stocchi F., Barbato L., Nordera G., Berardelli A., Ruggieri S. Sleep disorders in Parkinson's disease. J Neurol 1998; 245(Suppl. 1): S15-18.
58. Poewe W.H., Rascol O., Quinn N., Tolosa E., Oertel W.H., Martignoni E., Rupp M., Boroojerdi B.; SP 515 Investigators. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6(6): 513-520.
59. Antonini A., Landi A., Mariani C., DeNotaris R., Pezzoli G. Deep brain stimulation and its effect on sleep in Parkinson's disease. Sleep Med 2004; 5(2): 211-214.
60. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr Rev 1991; 12(2): 151-180.
61. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336(3): 186-195.
62. Tan D.X., Manchester L.C., Hardeland R., Lopez-Burillo S., Mayo J.C., Sainz R.M., Reiter R.J. Melatonin: a hormone, a tissue factor, an autocoid, a paracoid and an antioxidant vitamin. J Pineal Res 2003; 34(1): 75-78.
63. Rúzsás C., Mess B. Melatonin and aging. A brief survey. Nuero Endocrinol Lett 2000; 21(1): 17-23.
64. Holliman B.J., Chyka P.A. Problems in assessment of acute melatonin overdose. South Med J 1997; 90(4): 451-453.
65. Garfinkel D., Laudon M., Zisapel N. Improvement of sleep quality by controlled-release melatonin in benzodiazepine-treated elderly insomniacs. Arch Gerontol Geriatr 1997; 24(2): 223-231.
66. Dowling G.A., Mastick J., Colling E., Carter J.H., Singer C.M., Aminoff M.J. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson's disease. Sleep Med 2005; 6(5): 459-466.
67. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В. Расстройства сна при неосложненной деменцией болезни Паркинсона: результаты контролируемого сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012; 12: 26-30.
68. Федорова Н.В., Никитина А.В., Губанова Е.Н. Роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона. Consilium Medicum. Неврология и ревматология 2012; 2: 84-90.
69. Hoehn M.M., Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression, and mortality. Neurology 1967; 17(5): 427-442.
70. Lindvall O., Rehnrona S., Brundin B., Gustavii B., Astedt B., Wid-ner H., Lindholm T., Bjorklund A., Leenders K.L., Rothwell J.C., Frackowiak R., Marsden D., Johnels B., Steg G., Freedman R., Hoffer B.J., Seiger A., Bygdeman M., Stromberg I., Olson L. Human fetal dopamine neurons grafted into the striatum in two patients with severe Parkinson's disease. A detailed account of methodology and a 6-month follow-up. Arch Neurol 1989; 46(6): 615-631.
71. Peto V., Jenkinson C., Fitzpatrick R., Greenhall R. The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals with Parkinson's disease. Qual Life Res 1995; 4(3): 241-248.
72. Hamilton M., White J.M. Clinical syndromes in depressive states. J Ment Sci 1959; 105: 985-998.
73. Johns M.W. Daytime sleepiness, snoring and obstructive sleep apnea. The Epworth Sleepiness Scale. Chest 1993; 103(1): 30-36.
74. Ozekmekfi S., Apaydin H., Kilif E. Clinical features of 35 patients with Parkinson's disease displaying REM behavior disorder. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107(4): 306-309.
75. Kunz D., Bes F. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients: an open-labeled pilot study on the possible influence
of melatonin on REM-sleep regulation. Mov Disord 1999; 14(3): 507-511.
76. Aurora R.N., Zak R.S., Maganti R.K., Auerbach S.H., Casey K.R., Chowdhuri S., Karippot A., Ramar K., Kristo D.A., Morgenthaler T.I.; Standards of Practice Committee; American Academy of Sleep Medicine. Best practice guide for the treatment of REM sleep behavior disorder (RBD). J Clin Sleep Med 2010; 6(1): 85-95.
77. Ringman J.M., Simmons J.H. Treatment of REM sleep behavior disorder with donepezil: a report of three cases. Neurology 2000; 55(6): 870-871.
78. Kunz D., Mahlberg R. A two-part, double-blind, placebo-controlled trial of exogenous melatonin in REM sleep behaviour disorder J Sleep Res 2010; 19(4): 591-596.
79. Di Giacopo R., Fasano A., Quaranta D., Della Marca G., Bove F., Bentivoglio A.R. Rivastigmine as alternative treatment for refractory REM behavior disorder in Parkinson's disease. Mov Disord 2012; 27(4): 559-561.
80. Литвиненко И.В., Сахаровская А.А., Леонова Е.В. Атомоксетин положительно влияет на внимание, ходьбу и дневную сонливость у пациентов на поздних стадиях болезни Паркинсона. В сб.: Материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции "Актуальные проблемы клинической неврологии". СПб.: Человек и его здоровье 2009: 33.
81. Weintraub D., Mavandadi S., Mamikonyan E., Siderowf A.D., Duda J.E., Hurtig H.I., Colcher A., Horn S.S., Nazem S., Ten Have T.R., Stern M.B. Atomoxetine for depression and other neuropsychiatric symptoms in Parkinson disease. Neurology 2010; 75(5): 448-455.
82. Niederhofer H. Donepezil in the treatment of narcolepsy. J Clin Sleep Med 2006; 2(1): 71-72.
83. Postuma R.B., Lang A.E., Munhoz R.P., Charland K., Pelletier A., Moscovich M., Filla L., Zanatta D., Rios Romenets S., Altman R., Chuang R., Shah B. Caffeine for treatment of Parkinson disease: a randomized controlled trial. Neurology 2012; 79(7): 651-658.
84. Adler C.H., Caviness J.N., Hentz J.G., Lind M., Tiede J. Randomized trial of modafinil for treating subjective daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease. Mov Disord 2003; 18(3): 287-293. j
Sleep-Wake Disturbances in Parkinson Disease
N.V. Fedorova and S.M. Omarova
Sleep-wake disturbances are considered to be almost obligatory symptoms of Parkinson disease (PD). They have negative impact on patients' activities of daily life, performance efficiency, and quality of life. Dopaminergic mesocortical pathway, thalamocortical afferent pathway, and brainstem structures are closely involved into regulation of sleep-wake cycles. Their dysfunction is thought to be a possible cause of sleep disorders. Worsening of motor and non-motor symptoms of PD during the nighttime might also lead to dyssomnia. Several clinical trials on efficacy of melatonin in PD have been conducted worldwide. They showed that treatment with melatonin leads to significant improvement in sleep quality and reduction of daytime sleepiness.
Key words: Parkinson's disease, sleep disorders, insomnia, hypersomnia, parasomnias, excessive daytime sleepiness, melatonin.
