CC BY
125
8 2м0за1 РШЩЦЦМ
ГЛАВНАЯ ТЕМА. R&D: В ОЖИДАНИИ НОВОЙ ВОЛНЫ Айдар ИШМУХАМЕТОВ, д.м.н., профессор
ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В последние годы на фармацевтический рынок выводится все меньше инновационных лекарственных продуктов. Эксперты отмечают стагнацию в инновационной фармацевтической сфере в 2010—2011 гг. Ситуация может быть усугублена тем, что в 2012—2014 гг. ряд оригинальных препаратов потеряет патентную защиту и монопольное положение, они вступят в конкурентную борьбу с воспроизведенными продуктами — дженериками и биосимилярами. Однако инновационные компании, занимающиеся исследованиями и разработкой оригинальных ЛП, готовы ответить на эти процессы выводом новых и усовершенствованных продуктов, причем в краткосрочной перспективе, и шансы для этого неплохие: до конца 2013 г. в арсенале врачей могут появиться лекарства против почти 130 болезней, в т.ч. против различных форм рака, сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний.
Ключевые слова: инновации, патентная защита, дженерики, биосимиляры, клинические исследования
Перспективам внедрения в медицинскую практику новых ЛП был посвящен опрос, проведенный ассоциацией фарминдустрии. В нем приняли участие фармацевтические R&D-компании, базирующиеся в ЕС. Компании предоставили данные по 442 проектам, которые могут завершиться в 2013—2014 гг. регистрацией нового лекарственного продукта или новой области применения разрешенного препарата, если, конечно, оставшиеся этапы разработки пройдут успешно. Компании планируют вывести эти препараты как на европейский рынок, так и на фармрынки развивающихся стран (речь идет, в частности, о препаратах для лечения туберкулеза, малярии и тропических болезней). Большинство этих проектов являются инновационными разработками новых активных веществ. Четвертую часть составляют разработки новых лекарственных форм известных фармацевтических продуктов, которые должны улучшить переносимость препаратов. Ряд исследований касается
применения известных ЛП по новым показаниям, и здесь речь идет в первую очередь об онкологических препаратах (рис. 1). В этих проектах исследуются 324 активных вещества или комбинаций веществ (количество проектов больше, чем количество веществ, т.к. компании иногда исследуют одно и то же вещество в ряде проектов по разным показаниям), из них 228 — новые, которые никогда еще не входили в состав зарегистрированных лекарственных препаратов (new molecular entities, NMEs), большинство из них — химические молекулы (рис. 2). Большинство проектов находятся в стадии завершения (III фаза клинических исследований), по 366 из них уже получены и опубликованы результаты (источник: www.ClinicalTrials.gov, данные на 8 мая 2011 г). По ряду проектов досье уже переданы в ЕМА для регистрации лекарственного продукта в странах ЕС, некоторые уже получили положительное решение FDA о разрешении применения препарата в клинической практике в США.
Key words: innovation, patent protection, generics, biosimilars, clinical trials
Lately the pharmaceutical market has seen a decrease in proportion of innovative medicines. Experts call this period 2010—2011 a period of stagnation of the innovations market. The situation may become even worse in 2012— 2014 when many original preparations are losing their patent protection and manufacturers — their monopoly. That will force innovations into competition with generics and biosimilars. However, innovative R&D companies are ready to start the battle with their blow: launches of new, improved medicines in the nearest future. And their chances to win are quite good: by the end of 2013 new medicines to treat 130 different diseases, including, various cancers, cardiovascular and infectious diseases, might be added to doctor's choice of treatment options. Aydar ISHMUKHAMETOV, Med. D., Prof. INNOVATIVE MEDICINES IN TREATMENT OF SEVERE DISEASES.
• ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ НАПРАВЛЕНИЯ
97% разработок посвящены тяжелым и жизнеугрожающим болезням (рис. 3) и лишь 3% — относительно более легким состояниям, таким как недержание мочи, нарушения менопаузы, эректильная дисфункция и пр. В целом это указывает на приоритеты инновационных фармацевтических компаний, которые концентрируют свои усилия на совершенствовании способов лечения тяжелых заболеваний и ориентируются на потребности здравоохранения. Так, большинство исследовательских проектов связаны с онкологией (135 или 31%). Это объясняется не только частотой и тяжестью заболеваний, но и тем, что с конца 80-х годов ХХ в. проводятся интенсивные исследования биохимических и генетических аспектов
✓
ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ршшиим ;0ми 9
ласти кардиологии ведется 59 проектов, спонсируемых такими крупными компаниями, как Sanofi-aventis, Abbott, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Schering-Plough и др. В 30 проектах разрабатываются лекарственные препараты для предупреждения тромбообразования и растворения тромбов.
1сунок Предметы перспективных исследовательских проектов европейских R&D-компаний
(n=442)
1 — Новые
молекулы, 70%
2 — Новые
лекформы, 24%
3 — Новые
показания, 6%
Источник: vfa, 2010
В области сахарного диабета 2 типа ведется 14 проектов, в которых разрабатываются новые сахароснижающие средства. В 4-х других проектах исследуются лекарственные препараты для предупреждения и лечения таких последствий этого заболевания, как маку-лопатии. Сахарный диабет 2 типа занимает второе место по числу исследуемых новых препаратов в анализируемом пуле проектов, близких к завершению.
Два лекарственных препарата разрабатываются для лечения диабета 1 типа. Их действие направлено на предупреждение и замедление патологических процессов в поджелудочной железе.
57 проектов связаны с предупреждением и лечением
рисунок ф^ Происхождение новых активных веществ (NMEs) (n=228) (источник: vfa, 2010)
3
злокачественных новообразований. Эти исследования позволили разработать ЛС целенаправленного действия, в частности ингибиторы сигналов стимулирующих рост клеток гормонов, ингибиторы ангиогенеза или ингибиторы киназы и др. Некоторые из них уже разрешены к применению в США и ЕС, другие ждут решения регуляторных органов.
В то же время продолжается разработка цитостатиков, поскольку в ряде случаев хороших результатов удается добиться
с помощью комбинации ингибиторов киназы и цитостатиков. Третье направление разработок онкологических препаратов базируется на воздействии на иммунную систему. В ряде проектов исследуются т.н. терапевтические вакцины или «антигенные имму-нотерапевтические средства», которые, по идее, должны стимулировать иммунную систему пациента к борьбе с раковыми клетками. В большинстве этих проектов разрабатываются активные вещества против рака легкого (21 проект), предстательной железы (12 проектов), молочной железы (11 проектов) и кишечника (8 проектов). Наибольшее число клинических исследований по онкологии спонсируют компании GlaxoSmithKline, Pfizer, Merck, Eli Lilly and Company, Bristol-Myers Squibb. Другой группой заболеваний, обусловливающих высокую смертность в индустриально развитых странах, являются сердечно-сосудистые болезни, такие как инфаркт миокарда и инсульт. В об-
Две разработки направлены на профилактику артериосклероза путем повышения содержания липопротеинов высокой плотности в крови. Создаются также новые антигипертензивные лекарственные препараты, предназначенные для контроля артериального давления у пациентов, плохо отвечающих на имеющиеся противогипертонические средства. Еще в 5 проектах разрабатываются лекарства для лечения легочной гипертензии. Наиболее активными спонсорами клинических исследований ЛП для лечения сахарного диабета являются Merck, Eli Lilly and Company, Novo Nordisk, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer HealthCare Diabetes Care, их совокупная доля в пуле исследований по сахарному диабету составляет более 70% (источник: www.ClinicalTrials.gov).
инфекционных болезней. Наибольшее количество исследований в этой области спонсируют Schering-Plough, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Pfizer, Takeda Global Research, Novartis Pharmaceuticals. В 2013—2014 гг. в арсенале врачей могут появиться 5 новых антибактериальных средств. Три из них направлены главным образом против MRSA (резистентный к метицилли-ну Staphylococcus aureus). Первая вакцина против MRSA может быть зарегистрирована даже раньше. Два препарата предназначаются для лечения туберкулеза, с ними связаны надежды на сокращение 6-месячного курса лечения, чреватого серьезными побочными реакциями.
10 Г, Р€МШииМ
ГЛАВНАЯ ТЕМА. R&D: В ОЖИДАНИИ НОВОЙ ВОЛНЫ
На лечение ВИЧ-инфекции направлены 8 проектов, близких к завершению. Разрабатываемые в них препараты способны не только уничтожать вирусы, резистентные к применяемой в настоящее время терапии, но и смягчать побочные эффекты лечения.
До 2013 г. ожидается завершение 2-х проектов и регистрация лекарственных препаратов, которые должны расширить возможности лечения тяжелого системного микоза.
Разрабатываются также 3 вакцины для профилактики т.н. «свиного гриппа», т.е. против возбудителя типа Influenza A/H1N1. Фармацевтические компании исследуют также генно-инженерные вакцины против возбудителей, перед которыми приходилось долгое время капитулировать, прежде всего против менингококков се-рогруппы В и возбудителей малярии. Противомалярийная вакцина предназначается специально для детей младшего возраста, которые особенно часто становятся жертвами этой инфекции. Согласно полученным результатам исследований, эта вакцина позволяет вдвое сократить риск жизнеуго-рожающего течения болезни. На завершающем этапе находятся клинические исследования нового лекарственного препарата для лечения распространенной в Африке и Латинской Америке «речной слепоты», которую вызывают микроскопические личинки.
К заболеваниям, при которых воспалительный процесс плохо поддается контролю, относятся бронхиальная астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, болезнь Крона. В исследованиях выявлено сходство воспалительного процесса при этих заболеваниях на молекулярном уровне. Поэтому предполагается, что лекарственный препарат, эффективный при одном из них, можно применять и при других заболеваниях этой группы. В этом направлении ведутся 42 разработки ЛС, способных целенаправленно подавлять воспалительный процесс за счет блокировки взаимодействия иммунных клеток. В 5 проектах разрабатываются пе-роральные лекарственные формы препаратов для длительного лечения рассе-
рисунок Терапевтические направления исследований новых ЛП
12
1 — Онкология , 31%
2 — Инфекционные болезни, 14%
3 — Сердечно-сосудистые болезни, 13%
4 — ХОБЛ, 2%
5 — Воспалительные заболевания*, 10%
6 — Остеопороз, 1%
7 — Диабет II типа, 4%
8 — Боль, 3%
9 — Депрессия, шизофрения,
биполярные расстройства и пр., 6%
10 — Нейродегенеративные
заболевания**, 2%
11 — Прочие болезни нервной
системы, 4%
12 — Другие области
применения***, 10%
* Ревматоидный артрит, астма, рассеянный склероз, бопезнь Крона, псориаз и пр. ** Бопезнь Альцгеймера, бопезнь Паркинсона. На каждое показание приходится 1% и менее.
Источник: vfa, 2010
янного склероза (в настоящее время терапия проводится посредством регулярных инъекций).
11 проектов посвящены нейродегенера-тивным заболеваниям, которые получают все большее распространение вследствие демографических процессов. В 5 их них исследуются лекарственные препараты против болезни Альцгеймера, в т.ч. вещества, способные предупреждать образование бета-амилоидных бляшек. Психическим заболеваниям посвящено 25 проектов. В 7 из них исследуются лекарственные препараты для лечения депрессии и в 4 — для лечения шизофрении.
Среди наиболее активных спонсоров этой группы проектов можно назвать Janssen-Cilag/Johnson & Johnson Pharmaceutical Research, Pfizer, Schering-Plough, Eli Lilly and Company. 43 лекарственных препарата, составляющие 10% от общего количества близких к завершению проектов, получили
статус орфанных, поскольку они признаны способными внести серьезный вклад в лечение редких болезней. Заявка на регистрацию одного из них — препарата для терапии синдрома гиперэозинофилии — уже представлена в европейское агентство ЕМА Большинство других орфанных лекарств также предназначены для лечения редких форм рака. Преобладающая часть проектов включает педиатрические клинические исследования, поскольку согласно регу-ляторным требованиям проводить такие исследования необходимо в случаях, когда имеются основания предполагать целесообразность применения данного препарата у детей и подростков. Решения о проведении педиатрических исследований наряду с клиническими исследованиями у взрослых принимает Комиссия по педиатрическим ЛП европейского агентства ЕМА. На момент проведения опроса Комиссия одобрила 155 протоколов педиатрических исследований (PIP), еще 200 заявок находились на рассмотрении. 137 проектов реализуются в европейских странах. Список ведущих спонсоров клинических исследований с участием детей возглавляют GlaxoSmithKline, Eli Lilly, Merck, Sanofi-aventis, Schering-Plough, Pfizer. Разрабатываются также лекарственные препараты специально для детей, в частности, 1 препарат для лечения пароксиз-мальной боли («детской» колики) и 2
✓
.ГИЛЕНИА
финголимод
^«■'VW'j^ Kdiir.'imH O.i' NI.
ПОКй WHMS
psiwi гнрушщнн pdUdllHllklH lknülku IPPO - Д.1Й ¡¡ТЖИЫ1ЛМИН 40c."frlu н г г ртдк П НЛ0ЧЖ1 л
(Мшйнин мк; Ъ
iiuhue шдош s wlhjij
npf с^вгреинн™1 G-jjpüi-od_ot<ii'jüui itx
пг i- течение ü чаозв гнме пернпгп ппеденгя rpenapsira
ЛПhI i.J [ПКО&ПРИНЕНЕНИН Зинп enqmiqs чг 1 ща в£у1кп.не lfwcveiifl böwwpjuhhjijmu
H|»flldUpl4 Y ПйЦН£Н1Н С нйууш^нлнлм ^.гг1-кимк ОЙЧеР. ftkv t>-bin LHfhM-ч н и j™ ре* hbw и> н вдш v -i ri ч«н О ци" п в чет. [ЮТМНН КАЗАНИ)
ту ПреПфОМ.
■ &ipiTY4HM«."b К< ПЕРИОД I Ц51ЦМСТО КМрГЛКМННЛ
Ilörnt ктнйНШЬ и-Srаапкнк гь прныЕИЕЧнч л репа а а га СнпЕнна у детей и
ЧСЛРСС'ЮМ! СОЗР.KU ДО 1&лм исустдноипгмы
пРщпсгарпжим™
llJl^fiJTK Hl'1 f: '.,'iHHidM :i Пк|:кнк-. ннн::н нГГ|\ннГ:к
«г* ми протче vjnc*<l# iosrer w терапмм
обоНЩ/ПКв ,уд (i-J'HNHHtiH JtrfJWTfti (i vzv. При ПУКППЧ J|«WW MKUH1-JUHH П(№вШн1С» Н | икпц Дй H*WU lefUHnH AHR nAftTdH«! !HH.IIfdhUMHd»^-b-X ШигаКМЧЛН. Hd фок- rcpärwi н 1 р/ьмИцнй ШОК er
vKJH JHiiii L-iP.'H'^H-lJ ..M.HKHiMH Ч-ЧПо ЧЮГ^НКИЛ' К M-
fcJJHMKC' pl-VIJ pixmvv HHlJeP.L|,1.1.
NnVTHnnMMDic-tfiH'jarb rpe^öcicpMiMxib у пацнгигси Innui
применения DpHwi
Tpefyercn oeiinf- нзЬпи.пгинг и пацаентниг с р-азпнмл-'РАТчгч симпта-tUNH fl-^f KlJlinilllOrO uficnruil^n, flflri НГОбаВДШСХТН ГЛВДртТ fUCTWQ rpfilb ййГСНК □ П[УЧ¥1Ш|ГИНН T-Tplflfcl Дш ЮИЁНПНГИтЬИ -Г'ГнП.Ы nur н и HitfTY: Я fijjTrifi 1Ш h № ■ П О П h № pUik».
Hj iniHK 1н|:-.|Пнк П|-.мПГ|:н1ч'л lnr-Иън gpuirorhft plRH'Kp ЛГДОЫЛ-уПн f ПЯЩШН» ( МИШИН y^iUTi Я Л
«¿«арч«* пе^ечп^я щнмодт ^«ьмопомчирл»
ОСОчл^АчнеиЭ iK-^нШ. В PipBHi T 1Г1ГГЩ1. Ыгеи рдуЩИИу
ui ^hil-ч hiгруппы риешВарие ^эвпгннлен иьушичбнм npt-MdMitw L.isuye-i П|кфлтгь
У пациент с пдгзлоы4кий Ё^ан^вдлнен. ^^плиитон ни■ йтсыдо II Ш III CientHH. С Cl<llJ|WVOV [TdÜDLiH -LKhVi.^11 Jl J v.M. WJKHtl' чккои бспгзпьч] [ердм. и:™и:и сердечной чед«1агпчнп[тыо нз-за
шизмнпгп fOini'TVH Шруикт'Я ригцн "|ЗГ""ИрД" НЛНЛЩЕГЕЯ, ЕСЛИ пгпьза от пг'-лш'я пр^пыиагтпст4^илк||ын(]н[к ю'ллоь orii. рашл IUI I ■ ЦПЦ1. Ц111МНЙ1
[ 1-4>$птл-ть üCT-npfiftMiiTTh У с йншйЙ щ(Тй-г
Гнретм. а икнЕ при пгпг:ш1-г- и лечгннн ii пгпг._к. Мгксн-
шлышг^ншнснис ЧС.-1 ПЩНМКЯМ Л ТСЧМНГ4 5 ЧКПП ПЕНЛС пгрлегп применгннн. исстльлиымещгген до>ро1ып нгнгпм^л пшаитгпг-А л трчи<№1 НГч'ЙНП
i ЗДТйрдаиОТгиф МГТЛПь^Г-Г^Д у iViln rhi™ С ТЯДОПЛЙ ■ь-чГЙ№н|Ч-, Ик Прн ¡jrfJFiiirHH ::^Н.¥^ННМ|>П|::|:-.Ч.Ч|'НИНГН'|ННН ГН1йГь:1
npi^WuiMTCH
Hf М6ЧСГНИ ripNHiH¥M4i npenspirj Гьт1ннин С JHIM-
4fMruH4KA«wi npin^piTirtta № F^WCi .ини^ич. npo^^HS-
LfliUll ИЛИ II iMOCi IhSnpMUfp. S1»K41J(»H. «™<?л| С ОСГЮРО!««1Ь1С с пцогпмопг^еенм нчн/нкучжс^хымм нли tm-ЦЛШЦЯПШ io ВрёнН «i ОфСП 2 MtUI« ипсичинкн lepdnHU. С QLiopujKHiH. гыи прт (.и?* тилилн у ньцпгмгац цлчге- пипучлпикх neuptпитые n|№>updib. го^ы>1Н1дле нжтуннуп ivt'rvff. икле i-j-jnrfjjwjS нлн HHiDK:jHrpoH IIf cnrppei rpjbo-ЛН'ьицулунныцмюлгиымн ыниина«,1. De- edfav lepanriH nuL'iupjiAV. j гнже l 1D401,«-1 иесямм петле прпфш|рмя вчри '^wüimwc^.lw гикиннаиня webe ¿о1Гэ онк ]üiir 'T.,iji-»:',i
nü60HM0LALni:T№L
Оч»1Ь ЧКГС' >i J^f Hllt№LOV ьиимиыс ыдосм грнпгл. гппппнм йппь, ^upen. бспь □ i Trllir-, rUEnlllEIIHE йр.Г.1 Г|■ IГ|П Л -HiЧЕ-НаЧШН ф«р
•лг-чТ'Г|й. ЛЗи^ПЬ.
Нлгто 11 1ПН1 hrri'i'iHi. [ищц rafipaiHippfT, нифгщин, Riiiuw«^ виругчм napneii. гянбкэрлн HHirf"i.>Ti. Пймщжрунрйнр.
чнгцнь, ifTi»^ K.iT.HidH У/П, -rhKWhUi
HC*. ifflib В нечетность ?PihHfl, n^blurthrt
HTTf|im*ih¥Ti.ynnniiin. иПики'имг. »ufrmim пнёбчжщ мкумрш) пек
МГ. (4 7 МЛЙ И гчле^ W ПЕЯ-'ГБДК По 2 НПП 7
Ьтпедето И птпИтпти.ццтг )-пгппш|-лп i йжнпн 7 ик^л
<- Kbripvninm Лб'фннЁн^чпи'Пй'
ИеШЛП_ С PJplCtf-rP>n ппку.
MnuapTHL ^зрчьЛП ÜJbeMuapH^.npoHn*AFHD№süDTii[4ap«u Штелн ■Т.г, 1_Iiio.il,jo.m' Navarll: Ptmrrij. AJG, swnitrland, manufactured bf Nnvartls Hh.ir iij jt;- "i,r,:j. jrt iii-'ljnd
для пациентов с рассеянным склерозом
Снижает на 52% вероятность развития рецидивов рассеянного склероза по сравнению с интерфероном бетз-ia И
ГИЛЕНИА
Краткое описйине препар^гз
1 Chip Л btryhd F. Сй-i i. cid. 0-j il rjj i i-."J criiihnmuiia' i^nlcvi l:i itl№<i| i-uhak- >.k■■.'>:■. h ¡j(J i hcd. joibjthloi- üis.
NOVARTIS
LOJ iHMipiK 'Iipur
ПЬЙЗЬ Мкя■ ул. Сшжжич. &Ü Tei: +F Hltl SflfP-11te ff) Ш ИН ЛшисжрщнснныР. ннщ Р* ЛО VX772.4Q w I 7Ш.1Р»
12 P€MfffUUM
ГЛАВНАЯ ТЕМА. R&D: В ОЖИДАНИИ НОВОЙ ВОЛНЫ
препарата — для терапии невротических нарушений опорожнения мочевого пузыря.
Примерно 36% проектов включают фрагмент фармакогенетических исследований (в 2003 г. доля этих дополнительных исследований в текущих проектах составляла 13%; в 2007 г. — 26%).
• НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИЗВЕСТНЫХ ЛС
105 проектов занимаются разработкой галенических инноваций, исследовательские компании планируют вывести эти новые продукты на фармрынок в 2013 г. Большинство инноваций направлены не только на совершенствование профиля безопасности ЛС, но и на улучшение биодоступности, а также на повышение комплаенса пациентов. Примером может служить назальный спрей для облегчения острых симптомов такого неврологического нарушения, как синдром Экбома (синдром «усталых ног»). Другие компании разрабатывают ингаляционные формы анти-
бактериальных лекарственных препаратов, которые в настоящее время применяются только инъекционно. Подобная лекарственная форма разрабатывается и для лечения муковисцидоза — редкой наследственной болезни, поражающей также легкие пациентов. Один из проектов посвящен исследованию таблетированной формы ЛС против лейкемии, которое в настоящее время применяется только в форме инфузи-онной терапии.
• «СЕГОДНЯШНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ — ЗАВТРАШНЯЯ МЕДИЦИНА»
В настоящем обзоре проанализированы основные терапевтические направления инновационных проектов, близких к завершению и позволяющих ожидать выхода на фармрынок и внедрения в клиническую практику препаратов уже в 2013—2014 гг. Однако следует отметить, что это далеко не полный перечень проектов, поскольку основой анализа послужила информация, предоставленная компаниями-производителями по их выбору, а так-
же открытые источники и базы данных (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/search/ advanced, https://www.clinicaltrialsregis-ter.eu/, http://www.vfa.de/de/arzneimit-tel-forschung и др.). Эти же источники указывают на приближение следующей «волны» выхода на фармрынок результатов инновационных проектов во второй половине десятилетия, ближе к 2020 г. Так, согласно официальному регистру агентства ЕМА, сейчас клинические исследования в государствах-членах Евросоюза ведут почти 40 R&D-компаний с резиденциями в ЕЭС и Швейцарии, в общей сложности они спонсируют около 7 000 исследовательских проектов.
Анализ текущих исследований в открытых регистрах позволяет предположить, что в ближайшем будущем увеличится доля биотехнологических и генно-инженерных лекарственных препаратов. Медицина получит новые терапевтические технологии, которые позволят эффективнее лечить пациентов и предупреждать болезни.
<а>
