CC BY
209
Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт в лечении хронической обструктивнои болезни легких
З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, О.Ю. Стулова
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, возникающее в результате воздействия поступающих с воздухом раздражителей, таких как табачный дым и другие загрязняющие вещества внешней среды.
Для ХОБЛ характерно неуклонно прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания (ФВД), и это, пожалуй, самый специфичный функциональный и прогностический признак заболевания. Изменения ФВД легли в основу общепринятой классификации ХОБЛ и стали главной терапевтической мишенью в крупных клинических исследованиях - их первичной или одной из главных конечных точек.
Хотя современная диагностика ХОБЛ и классификация заболевания по степени тяжести построены на регистрации бронхиальной обструкции и степени ее выраженности, воспаление дыхательных путей присутствует уже на ранних стадиях болезни, а его выраженность увеличивается по мере утяжеления ХОБЛ [1, 2]. Хотя и ХОБЛ, и бронхиальная астма относятся к группе обструктивных заболеваний легких, в основе которых лежит воспалительный процесс, сама природа воспаления и каскад воспалительных реакций при этих заболеваниях существенно различаются (рис. 1). Кроме того, в отличие от бронхиальной астмы при ХОБЛ поражаются не только дыхательные пути, но и в значительной степени легочная паренхима, при этом ограничение воздушного потока не полностью обратимо и неуклонно прогрессирует.
Хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ, его механизмы достаточно сложны, но принципиально важно выделить следующие его особенности. Воспаление носит системный характер, приводя к морфо-
Заурбек Рамазанович Айсанов - профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ пульмонологии ФМБА России.
Елена Николаевна Калманова - канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики ГКБ № 57 г. Москвы.
Ольга Юрьевна Стулова - канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической эпидемиологии НИИ пульмонологии ФМБА России.
логическим изменениям в легких - бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей. Основными клетками, принимающими участие в воспалительном процессе, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (СЭ8+) и макрофаги [1, 3]. Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли а, матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8. В основе обострений ХОБЛ лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии [3-6].
Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказывали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.
Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ
Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем присутствуют ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа - энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму - АМФ.
Ингибиторы ФДЭ-4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток (рис. 2) [7, 8]. Насколько данный механизм клинически значим и универсален? Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ-4 является цАМФ-специфи-ческой и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ-4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ.
Таблица 1. Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ [10]
Ингибитор Подавление ФДЭ-4 (ингибирующая на 50% концентрация, нмоль/л) Доза для лечения ХОБЛ
Рофлумиласт 0,8 0,5 мг 1 раз в сутки
Циломиласт 120 15 мг 2 раза в сутки
Ролипрам 1100 -
Теофиллин >10000 100-600 мг 1 раз в сутки
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х годов теофиллина (рис. 3). Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [9]. Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен
оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях.
Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одной из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Другой причиной роста интереса к ингибиторам ФДЭ было выявление 11 разных изоформ фермента, имевших различную тканевую принадлежность и свойства, что обещало возможности для адресной терапии с меньшим количеством системных нежелательных явлений.
Шел интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4. Эта работа привела к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлу-миласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы [10, 11].
В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 40-подтипа
ХОБЛ Бронхиальная астма Подавление ФДЭ-4
Раздражающие
вещества
Триггеры
Сенсибилизирующие
вещества
■О
'О
Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ и при бронхиальной астме.
Воспаление
Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ [7].
Н,С
Циломиласт
Рофлумиласт
О
сн0
Неселективный слабый ингибитор ФДЭ
Подавляет подтип ФДЭ-40 больше, чем другие подтипы ФДЭ-4
Высокоселективный ингибитор ФДЭ-4
Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ-4.
N
ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) и в итоге привело к запрету на применение этого препарата [12]. Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт (табл. 1), и при этом воздействует на подтипы ФДЭ-4, которые вызывают меньше нежелательных явлений [13].
Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мг для приема один раз в сутки), а в 2011 г. - в США (торговое название ОаИгевр).
Возможности клинического применения рофлумиласта
Влияние на воспалительные маркеры
В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.
В двойном слепом рандомизированном плацебоконтро-лируемом перекрестном исследовании с участием 38 больных ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в среднем составил 61% от должного) было показано, что назначение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед) приводит к уменьшению содержания в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофи-лов, интерлейкина 8, эластазы нейтрофилов, эозинофильного катионного протеина и а2-макроглобулина, а также к уменьшению высвобождения фактора некроза опухоли а из клеток крови [14]. Данное уменьшение активности специфичного для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением ФВД до и после приема бронходилатато-ров. Полученные результаты представлялись интересными в свете ранее проведенных исследований. Способность рофлумиласта влиять на содержание нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей позволяла предположить, что этот препарат может контролировать воспаление и поддерживать его на уровне, близком к ремиссии, а также, возможно, предотвращать обострения.
Для изучения характера и степени воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было показано, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (р < 0,01) [15].
В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%) [16]. Содер-
Таблица 2. Тяжесть ХОБЛ и частота обострений в исследова-
нии ECLIPSE [20
Стадия ХОБЛ по GOLD Число обострений в год на 1 пациента Доля пациентов с частыми обострениями, %
II 0,85 22
III 1,34 33
IV 2,00 47
жание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без него (57%). Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали с более быстрым снижением ОФВ1 за 15-летний период наблюдения. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров ФВД. Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходи-лататором, может влиять на скорость снижения ФВД.
Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД
Снижение частоты и тяжести обострений является одной из главных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами в Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD - Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD) [17].
Обострения ХОБЛ связаны с повышением активности воспаления, которое существует после острого периода и удлиняет срок восстановления после обострения [18]. В ранее упомянутом исследовании [15] у пациентов с ХОБЛ были получены четкие доказательства того, что обострения связаны с повышением активности воспаления в виде роста содержания нейтрофилов в мокроте и биоптатах бронхов. В дополнение к этому у пациентов с частыми обострениями даже в стабильном состоянии отмечается более высокая активность воспаления в дыхательных путях [19].
В когортном многоцентровом 3-летнем исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), где принимали участие 2138 пациентов с ХОБЛ, было наглядно продемонстрировано, что по мере увеличения тяжести ХОБЛ обострения становятся более частыми и более тяжелыми (табл. 2) [20]. Наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ было наличие обострений в предшествующем году. Кроме того, была показана необходимость выделять подгруппу пациентов с частыми обострениями (что может быть сделано при сборе анамнеза) и осуществлять для них специальные меры по профилактике обострений.
Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах -M2-111 и M2-112. Суммарно в них участвовали 2686 пациентов, а различие заключалось в том, что в первое из них включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями
Все пациенты Без частых обострений С частыми обострениями
(<2 обострений (>2 обострений
за предыдущий год) за предыдущий год)
Рис. 4. Эффективность рофлумиласта в зависимости от частоты обострений в анамнезе [24].
Американского торакального общества, а во второе - в соответствии с критериями GOLD [21, 22]. При объединенном анализе данных было выявлено статистически значимое снижение частоты обострений ХОБЛ при лечении ро-флумиластом на 14,3% (95% доверительный интервал (ДИ) -25,0 ... -0,02; p = 0,03).
При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, которые получили наибольшую пользу от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие хронического бронхита (хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита лишь на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе.
Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований [23] с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки,
п = 1537) или плацебо (п = 1554) показал, что терапия ро-флумиластом сопровождалась улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1 - на 55 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором.
Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ - на 17% по сравнению с плацебо (р = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо - относительный риск 0,89, р = 0,02.
Ретроспективный анализ объединенных данных 12-месячных клинических исследований показал, что рофлуми-ласт достоверно снизил среднюю частоту обострений (на 1 пациента в год) во всех группах пациентов [24]. Время до возникновения любого обострения было достоверно больше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов в группе плацебо (табл. 3). Относительный риск развития обострений в группе рофлумиласта составил для первого обострения 0,89 (р = 0,019), для второго - 0,79 (р = 0,001), для третьего - 0,73 (р = 0,003). При этом эффекты рофлумиласта были наиболее выраженными у пациентов с 2 или более обострениями за предыдущий год (частота обострений в исследовании 1,51 для рофлумиласта против 1,95 для плацебо; различие на 22%). Итак, клиническая эффек-
Таблица 3. Влияние рофлумиласта на частоту обострений [24]
Число обострений за 12 мес Доля пациентов с обострениями, %
рофлумиласт плацебо
2 11,5 13,б
3 5,9 б,8
4 2,4 3,5
5 1,0 2,1
N
do"
Є
0 0 5
1 0 I Ф 5 m s 0 03 I
s
Q.
o
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
Д = 80 мл ДИ 95% (51; 110) p < 0,0001
Д = 81 мл ДИ 95% (51; 110) р < 0,0001
-12
65
74
До приема бронходилататора
После приема бронходилататора
| Тиотропий
И Тиотропий + рофлумиласт
Рис. 5. Влияние рофлумиласта на ОФВ1 при добавлении к терапии тиотропием [23].
тивность рофлумиласта наиболее выражена у пациентов с частыми обострениями в анамнезе (рис. 4).
Эффективность рофлумиласта в комбинации с другими препаратами Бронходилататоры длительного действия
В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях М2-124 и М2-125 около половины пациентов продолжали принимать р2-агонисты длительного действия во время лечения [23]. В группе рофлумиласта частота обострений
снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших р2-агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (р = 0,0011) [25]. Помимо этого лечение рофлу-миластом достоверно улучшило показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно р2-агонисты длительного действия или нет (рис. 5) [23].
Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинерги-ческий бронходилататор длительного действия тиотропий [26]. Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронхо-дилататора по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.
Положительные эффекты рофлумиласта и бронходи-лататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлу-миласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.
Ингаляционные глюкокортикостероиды
В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они ис-
1,0
0,8
о. 3 & ° О
VO
о
о
I—
0 л т о; к
1
3
а
О
0,6
0,4
0,2
Д = -14,3%
ДИ 95% (-25; -0,02) р = 0,0257
0,61
0,52
Д = -18,8% ДИ 95% (-31;-4) р = 0,0137
0,89
0,72
] Плацебо ] Рофлумиласт
Д = -7,7%
ДИ 95% (-39; 20) р = 0,5504
0,46
0,42
1359 1327 813 809 546 518
Все пациенты Прием ИГКС Без приема ИГКС
Рис. 6. Влияние рофлумиласта на частоту обострений при добавлении к терапии ИГКС [21].
j 2*2011
www. atmosphere- ph.ru
пользовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС [21].
При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлуми-ласта и ИГКС (рис. 6).
Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовоспалительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени [22]. Кроме того, у больных ХОБЛ с фенотипом хронического бронхита, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо.
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлуми-ласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с клиническими проявлениями хронического бронхита. Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при
добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами.
Список литературы
1. Hogg J.C. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P 2645.
2. Saetta M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P S17.
3. Barnes P J., Hansel T.T // Lancet. 2004. V. 364. P 985.
4. Barnes PJ. Chemokines in COPD // Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Ed. by R.A. Stockley et al. Oxford, 2007. P 860.
5. Papi A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P 1114.
6. Perera W. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P 527.
7. Rabe K.F. // Expert Rev. Resp. Med. 2010. V 4. P 543.
8. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P 235.
9. Boswell-Smith V. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P 1237.
10. Wang D., Cui X. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. V. 1. P. 373.
11. Spina D. // Br. J. Pharmacol. 2008. V. 155. P 308.
12. Rennard S. et al. // Drugs. 2008. V. 68. Suppl. 2. P 3.
13. Hatzelmann A., Schudt C. // J. Pulm. Exp. Ther. 2001. V. 297. P 267.
14. Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P 1081.
15. Saetta M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. V. 150. P 1646.
16. Stanescu D. et al. // Thorax. 1996. V. 51. P 267.
17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. Bethesda, MD, 2010. www.goldcopd.com
18. Perera W. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P 527.
19. Bhowmilk A. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P 114.
20. Hurst J.R. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P 1128.
21. Calverley PM.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P 154.
22. Martinez F.J. et al. Defining patient populations in COPD: Experience with roflumilast. COPD7 2010. Poster 12. www.copdconferences.org
23. Calverley PM.A. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P 685.
24. Bateman E. et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: Pooled data from pivotal 12-mont studies // European Respiratory Society Annual Congress 2010. Barcelona, 2010. P4003.
25. Hanania N.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. A4435.
26. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P 695. S
Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 20832
N
