CC BY
18иническая!оП1Я
эактикэ
Том 9 № 4
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-2-АГОНИСТЫ
ПРИ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ:
ПРО- ИЛИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ?
С.Ю. Нистор1*, Е.В. Смолякова2, A.A. Климова2, A.B. Рвачёва1, К.А. Зыков13
1 Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, Москва, Российская Федерация
2 Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии, Москва, Российская Федерация
3 Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства России, Москва, Российская Федерация
В настоящее время остается актуальной проблема увеличения коморбидной патологии, в частности пациентов с бронхолегочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Именно поэтому возникает необходимость не только в новых подходах к тактике ведения и лечения больных с сочетанной кардиореспираторной патологией, но и более полном понимании влияния проводимой бронхолитической терапии на коморбидную патологию и происходящие при этом патофизиологические изменения с целью разработки современных методов диагностики и эффективных протоколов лечения. В статье приведен обзор литературы о влиянии бета-2-агонистов на про-и противовоспалительные механизмы у пациентов с бронхообструктивной патологией, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: кардиореспираторная патология, бронхообструктивная патология, сердечно-со-судистые заболевания, бета-2-агонисты, про- и противовоспалительные механизмы.
(Для цитирования: Нистор С.Ю., Смолякова Е.В., Климова А.А., Рвачёва А.В., Зыков К.А. Ингаляционные бета-2-агонисты при кардиореспираторной патологии: про- или противовоспалительные эффекты? Клиническая практика. 2018;9(4):65-73 doi: https://doi.org/10.17816/clinpract9465-73)
INHALATION BETA-2-AGONISTS IN CARDIORESPIRATORY PATHOLOGY: PRO-OR ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS?
S.Yu. Nistor1', E.V. Smolyakova2, A.A. Klimova2, A.V. Rvacheva1, K.A. Zykov13
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry a.n. A.I. Evdokimov, Moscow, Russian Federation
2 National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russian Federation
3 Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow, Russian Federation
Currently, the increase in comorbid pathology, including patients with bronchoobstructive and cardiovascular diseases remains an urgent problem. Therefore, there is a need not only for new approaches in the tactics of management and treatment of patients with combined cardiorespiratory pathology, but also a more complete understanding of the impact of existing bronchodilator therapy on comorbid pathology and the pathophysiological changes taking place in order to create a new approach to the diagnosis and selection of effective and optimal treatment. The article provides a review of the literature on the impact of beta-2-agonists on pro- and anti-inflammatory mechanisms in patients with bronchial obstruction, including cardiovascular disease.
Key words: cardiorespiratory pathology, obstructive pulmonary diseases, cardiovascular diseases, beta2-agonists, pro- and anti-inflammatory mechanisms.
(jFor citation: Nistor SYu, Smolyakova EV, Klimova AA, Rvacheva AV, Zykov KA. Inhalation Beta-2-agonists in Cardiorespiratory Pathology: Pro-Or Anti-inflammatory Effects? Journal of Clinical Practice. 2018;9(4):65-73 doi: https://doi.org/10.17816/clinpract9465-73)
кТАТАТАТ ГАТАТ
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время бронхообструктивные и сердечно-сосудистые заболевания вносят основной вклад в эпидемиологию неинфекционных болезней [1]. Как результат сохраняющегося влияния факторов риска и старения популяции прогнозируется увеличение распространенности кардиореспиратор-ной патологии. Так, наличие бронхообструктивного и сердечно-сосудистого заболевания наиболее часто обусловливает развитие хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) и артериальной ги-пертензии (АГ) [2]. По данным ряда авторов, при АГ это сочетание отмечается в 13-62,2% случаев [3]. У пациентов с бронхиальной астмой АГ выявляется в 34% случаев [4], причем распространенность АГ на 36% выше у пациентов с бронхиальной астмой, чем у пациентов без бронхообструктивной патологии [5]. Было продемонстрировано, что частота развития АГ в сочетании с бронхиальной обструкцией увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. У большинства больных (87,5%) АГ развилась на фоне легочных заболеваний в среднем через 11 лет, и лишь в 12,5% случаев артериальная гипертензия предшествовала развитию заболеваний легких.
КАРДИОРЕСПИРАТОРНАЯ ПАТОЛОГИЯ
Сочетание бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологии рассматривают с двух точек зрения. Одной из них является оценка данных патологий как состояний, существующих одновременно, но независимо друг от друга, у одного пациента [6]. С другой стороны, сочетанная патология ассоциируется с заболеваниями, имеющими в основе развития общие факторы риска и патогенетические механизмы, появление или прогрессирование которых находится в тесной взаимосвязи [7].
Этиология и патогенез
К общим этиологическим факторам развития брон-хообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваний относят такие факторы, как курение, снижающее эффективность бронхсшитической и антигипертен-зивной терапии; ожирение [8], приводящее к плохому контролю бронхиальной астмы [9]; профессиональные вредности, загрязнение воздуха, а также повышенная восприимчивость к вирусной и бактериальной инфекции, провоцирующая развитие обострений бронхиальной астмы [10] и ХОБЛ [11].
Важную роль в патогенезе как бронхообструк-тивных, так и сердечно-сосудистых заболеваний играет воспаление. Влияние этиологических фак-
торов приводит к активации системного воспалительного процесса, нарушению эндотелиальной функции; усилению оксидативного стресса, обладающего мощным повреждающим действием на все структурные компоненты легких; дисбалансу системы тканевых протеаз-антипротеаз, активации симпатической нервной системы и повышению коа-гуляционного потенциала плазмы крови [12,13].
Доказано, что у пациентов с ХОБЛ рост уровня сывороточного С-реактивного белка связан с риском развития кардиоваскулярных событий [14], причем во многих исследованиях показано активное участие С-реактивного белка в развитии атеросклероза [15]. Нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ так стремительно (в 5 раз в течение 24 ч), что риск развития тромботических осложнений весьма высок как при коморбидной патологии, так и у больных ХОБЛ. В связи с этим повышение уровня фибриногена в плазме крови рассматривается в качестве независимого предиктора декомпенсации сердеч-но-сосудистых заболеваний [16] и одного из ключевых признаков, учитываемых при определении тяжести прогноза у больных ХОБЛ [17].
Точные механизмы, лежащие в основе системного воспаления при кардиореспираторной патологии, изучены пока недостаточно. Предполагается, что во взаимосвязи системного и локального воспалительного процесса важное место занимают повышение концентраций циркулирующих цитокинов, а также активация лейкоцитов периферической крови и воспалительных медиаторов. При том что воспалительный процесс является одним из ведущих механизмов в развитии бронхообструктивных заболеваний и АП профиль воспалительного ответа различается (табл. 1: данные суммированы из разных источников).
Ранее считалось, что бронхиальная астма характеризуется преимущественно эозинофильным воспалением, при котором в большинстве случаев определяется увеличение в просвете бронхов количества эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и С04+ Т-клеток (ТИ2-типа клеток), способных продуцировать интерлейкины (¡гЛеМеикт, II.) 4,5,13, приводить к активации В-клеток, увеличению 1дЕ, эозинофилов и гиперсекреции слизи. Однако при бронхообстуктивной патологии существует и другой механизм развития эозинофильного воспаления дыхательных путей, управляемый врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (11.С2) и не зависящий от аллергенов. Активируются 11.С2 эпители-
иническая!оП1Я
эактикэ
Том9м>4
альными медиаторами (IL33, IL25) под воздействием поллютантов, вирусов и микробов, что приводит к увеличению продукции IL5 и IL13, тем самым усиливая эозинофильное проявление воспалительной реакции в дыхательных путях. Несколько исследований показали, что при обострениях бронхиальной астмы количество эозинофилов в мокроте увеличивается, а повышение числа эозинофилов в периферической крови и в дыхательных путях пациентов коррелирует с тяжестью заболевания, увеличивая риск последующих обострений [21].
Основная картина у пациентов с ХОБЛ характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением, чаще всего преобладают нейтрофилы, макрофаги, цитотоксические CD8+ Тклетки как в проксимальных, так и в дистапьных дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах [19]. Макрофаги играют ключевую роль в воспалительном ответе у больных ХОБЛ за счет продукции таких медиаторов, как фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFcr), IL8 и лейкотриена (leukotriene, LT) B4. Увеличение числа активированных нейтрофилов в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ХОБЛ коррелирует с тяжестью заболевания. При этом увеличивается уровень различных нейтрофильных хемо-таксических факторов (LTB4, CXCL1, CXCL5, CXCL8), продуцируемых альвеолярными макрофагами, Тклет-ками и эпителиальными клетками, под воздействием которых нейтрофилы мигрируют в дыхательные пути, усиливая воспаление. Тем не менее у существенной части больных ХОБЛ (20-40%) отмечается повышение числа эозинофилов в дыхательных путях, т.е. имеются признаки эозинофильного воспаления [22]. В то
же время имеются данные о роли нейтрофилов в воспалительном процессе при бронхиальной астме [23].
Повышение концентрации провоспалительных медиаторов также характерно и для сердечно-со-судистых заболеваний. В работах, изучающих иммунологические механизмы у больных АГ также наблюдается увеличение уровня провоспалительных маркеров 11.1/3,11_6, ТМРсг по мере повышения артериального давления [18]. Следовательно, наличие воспалительного процесса у больных ХОБЛ с повышенным артериальным давлением может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и служить патогенетическим механизмом развития АГ У пациентов с коморбидной патологией АГ и ХОБЛ в сравнении с больными ХОБЛ без АГ установлено снижение количества С04+ Т-клеток, функциональной активности нейтрофилов и увеличение уровня ТМРа [24]. Подобная динамика дает возможность предположить, что АП возникающая на фоне ХОБЛ, вносит характерное изменение в течение воспалительного процесса, усугубляя нарушения межклеточного взаимодействия.
Учитывая, что ХОБЛ и бронхиальная астма являются гетерогенными заболеваниями, существует необходимость в выделении эндотипов воспалительных процессов, определяемых функциональными и патофизиологическими механизмами [25] и характеризуемых наличием клеточных и молекулярных маркеров; в этой связи эндотипическая характеристика данных воспалительных заболеваний, вероятно, сможет обусловить выбор правильной патогенетической терапии.
Таблица 1
Профиль основных компонентов воспалительного ответа при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме и артериальной гипертензии [18-20]
Признак ХОБЛ Бронхиальная астма АГ
Воспалительные клетки Нейтрофилы Эозинофилы -
Макрофаги, CD8+ Т-лимфо-циты Тучные клетки, CD4+ Т-лимфоциты -
Медиаторы воспаления IL8 TNFcr Лейкотриен В4 IL4 IL5 IL13 Лейкотриен С4 Гистамин IL1/3 IL6 IL8 TNFcr
?п1я 'клиническая
-.«¡практика
Лечение
Одними из основных препаратов, используемых при бронхообструктивных заболеваниях, являются бета-2-агонисты. При этом длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА) при бронхиальной астме, в отличие от ХОБЛ, назначаются только в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, так как при монотерапии они могут повышать количество тяжелых обострений и смертность [26]. Основное действие бета-2-агонистов заключается в расслаблении гладких мышц, улучшении мукоци-лиарного клиренса, уменьшении сосудистой проницаемости. Однако эти препараты могут оказывать нежелательные воздействия на сердечно-сосуди-стую систему, особенно при наличии АГ у пациентов с бронхообструктивной патологией. Использование бета-2-агонистов у пациентов с сердечно-сосуди-стыми заболеваниями может не только провоцировать увеличение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала ОТ на электрокардиограмме, снижение уровня калия, но и быть связано с повышением риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти.
В зависимости от длительности бронходилатаци-онного эффекта выделяют /32-агонисты короткого действия (КДБА) — сальбутамол, фенотерол; /32-агонисты длительного действия (ДДБА) — сапме-терол, формотерол; /32-агонисты сверхдлительного действия (СДДБА) — индакатерсш, олодатерол, вилантерол. Продолжительность действия КДБА — от 4 до 6 ч, ДДБА имеют 12-часовое действие, препараты сверхдлительного действия — 24 ч [27]. Применение КДБА пациентами с бронхообструктив-ными заболеваниями осуществляется в основном в режиме необходимости. Как уже сообщалось, препараты длительного и сверхдлительного действия применяются при бронхиальной астме, в отличие от ХОБЛ, только в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами [10].
На сегодняшний день существует алгоритм в подборе терапии, основанный на различии в характере воспалительного процесса в бронхиальном дереве у пациентов с ХОБЛ, который отражен в практических рекомендациях для клинической практики [28].
В настоящее время имеются противоречивые данные о влиянии бета-2-агонистов на показатели воспаления. Обсуждается вопрос как про-, так и противовоспалительного действия ДДБА.
С одной стороны, в проведенных исследованиях было установлено подавляющее действие ДДБА (формотерола и салметерола) на показатели эози-нофильного воспаления: исследовалась экспрессия эотаксина-1 (CCL11) и молекул сигнального пути трансдукции (pSTAT6) в бронхиальных эпителиальных клетках [29]; было также установлено подавляющее действие на показатели нейтрофильного воспаления: экспрессию IP-10 (CXCL10) [30], секрецию IL8, гранулоцитарно-макрофагапьный колониести-мулирующий фактор (GM-CSF), сосудистый эндоте-лиальный фактор роста (VEGF) [31], экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и (VCAM-1) в фибробластах легких [32]. Изучение противовоспалительного эффекта будесонида и формотерола на циркулирующих лимфоцитах при бронхиальной астме показало, что будесонид значительно уменьшает секрецию IL1, IL6, IL8 и TN Fer, тогда как формотерол не оказывает никакого влияния на провос-палительные цитокины.Тем не менее при сочетании двух препаратов ингибирующее действие будесонида было усилено добавлением формотерола [33].
С другой стороны, результаты в экспериментальной работе на мышиных тучных клетках показали, что (S,S) форма формотерола усиливает выработку IL4, гистамина и простагландина D (PGD), т.е. увеличивает уровень эозинофильно-го воспаления, и может оказывать неблагоприятное воздействие на контроль бронхиальной астмы [34]. Интересные данные были получены в ходе исследования действия бета-агонистов и глюко-кортикостероидов на выживаемость эозинофи-лов в работе С. Nielson и N. Hadjokas, где было установлено, что бета-агонисты могут снижать уровень апоптоза эозинофилов, индуцированного глюкокортикостероидами (дексаметазон), т.е. блокировать их важное противовоспалительное действие [35]. В работе по исследованию влияния терапии бета-2-агонистов на противовоспалительный цитокин IL10 в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой также показано отсутствие влияния формотерола на ILIO и количество эозинофилов в крови, но уровень эозино-фильного катионного протеина (ЭКП) при этом после лечения значительно уменьшился [36]. В двойном рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании, в которое было включено 34 ребенка с бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 18 лет, авторы также указывают на противовоспалительный эффект формотерола (снижение
TATÀTÂTi TÂT^
количества эозинофилов в крови, ЭКП и IL4) [37]. В другом двойном рандомизированном исследовании формотерол снижал уровень IL8 и количество нейтрофилов в мокроте у больных бронхиальной астмой по сравнению с плацебо, что указывает на уменьшение нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [38].
Таким образом, в представленных исследованиях имеется разноречивое мнение о про- и противовоспалительном действии бронхолитиков. При этом в настоящее время были оценены параметры воспаления на фоне терапии бета-2-аго-нистами различной продолжительности действия у пациентов с сочетанной патологией. В группе пациентов с АГ и ХОБЛ наблюдалась тенденция к снижениюTNFcr, интерферона-у (interferon, IFN),
НЮ, ЭКП, а у пациентов группы АГ и бронхиальной астмы — тенденция к нарастанию ^у, 11.10 и достоверное увеличение ЭКП (р<0,05) на фоне применения бета-2-агонистов, что, возможно, обусловлено отличиями в характере воспалительного ответа у пациентов данных групп [39]. Представленные отличия могут быть связаны как с типом бронхообструктивной патологии, так и с эндотипическим признаком сочетания АГ и бронхообструктивного заболевания. При этом многие авторы показывают, что важным является не различие между ХОБЛ и бронхиальной астмой как таковыми, а наличие или отсутствие эозино-фильного воспаления [40]. Имеющиеся данные по влиянию бета-2-агонистов на воспалительные параметры обобщены в табл. 2.
Таблица 2
Влияние бета-2-агонистов на основные компоненты воспаления
Препарат Условия Действие
(3,Б)-формотерол [34] Мышиные и человеческие тучные клетки были стимулированы lgE-рецептором (FcRI). Клетки предварительно обрабатывали либо (R,R)-, либо (3,8)-формотеролом Î продукцию IL4, гистамина, PGD в тучных клетках
Будесонид Будесонид + формотерол Формотерол [33] Исследовали противовоспалительное действие будесонида и формотерола на активность циркулирующих лимфоцитов у здоровых лиц и больных бронхиальной астмой. Лимфоциты стимулировали липополи-сахаридом (ЛПС 10 мкг/мл) в течение 24 ч и определяли уровни IL1 ß, IL6, IL8, TNF | секрецию IL1, IL6, IL8, TNFcr. При сочетании препаратов — | ингибирующее действие. Эффектов не продемонстрировал
Формотерол [32] Будесонид Исследовали ингибирующее действие ICAM-1 и VCAM-1 на человеческих фибро-бластах легких, стимулированных в присутствии IL1b, TNFcr, IFNy или IL4 в течение 8 ч методом ИФА Ингибирует экспрессию ICAM-1 и/ или VCAM-1 на человеческих фи-бробластах легких, стимулированных IL1b, TNFcr, IFNy
Формотерол + салметерол [30] Бронхиальные клетки были предварительно обработаны формотеролом и салме-теролом в течение 2 ч, прежде чем были стимулированы полирибоинозиновой и по-лирибоцитидиловой кислотами (поли l:C) i экспрессию IP-10 (CXCL10) в бронхиальных эпителиальных клетках
Формотерол и салметерол [29] Бронхиальные эпителиальные клетки были стимулированы IL4 и обработаны формотеролом и сапметеролом 1 экспрессию эотаксина-1 (CCL11) в бронхиальных эпителиальных клетках, формотерол j pSTAT6
Формотерол и салметерол [31] In vitro сравнивались эффекты сапметеро-ла и формотерола на синтез IL8, GM-CSF и VEGF) в эпителиальных клетках дыхательных путей А549. Клетки культивировали в течение 8 ч в присутствии бета-2-агони-стов, стимулированных TNFcr i IL8, GM-CSF, VEGF, стимулированные TNFcr
kTÂTÂTÀT ГАТАТ kT ГА к
Формотерол [36] В 8-недельном плацебоконтролируемом и рандомизированном двойном слепом исследовании был обследован 91 ребенок с атопической бронхиальной астмой. Пациенты были случайным образом распределены на получение 400 мкг триам-цинолона (п=19), 5 или 10 мг (в зависимости от возраста), монтелукаста (п=18), 24 мкг; формотерола (п=18) или плацебо (п=36) Нет эффекта на IL10, кол-во эо-зинофилов в крови и бронхиальную гиперреактивность. |ЕСР
Формотерол Исследовали эффекты будесонида 64 мкг, а также в сочетании с формотеролом 9 мкг и формотерола 9 мкг в монотерапии на симптомы и признаки аллергического ринита в плацебоконтролируемом исследовании Нет эффекта на триптазу, ЕСР и альфа-2-макроглобулин
Формотерол [37] В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом 4-недельном испытании 34 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет с атопической бронхиальной астмой были случайным образом распределены на получение формотерола или плацебо. Измеряли эозинофилы в периферической крови, сывороточные уровни эозинофильного катионного белка (ЕСР), растворимый рецептор интерлейкина-2 (SIL-2R), уровень IL4, уровни растворимой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и иммуноглобулина Е (IgE) до и после лечения 1 эозинофилов в крови, ЕСР и 1L4; нет эффекта на Sil-2R, SICAM-1 и IgE
Формотерол [38] В двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали влияние 4-не-дельного лечения с формотеролом 24 мкг по сравнению с плацебо, число нейтро-филов и уровень IL8 в мокроте у больных бронхиальной астмой 1IL8 и количество нейтрофилов в мокроте
Салметерол, изопротеренол [35] Апоптоз в культивируемых эозинофи-лах оценивали двумя методами — путем изучения ядерной морфологии на цито-спиновых слайдах флуоресцентной микроскопией после окрашивания Syto 16 и анализа содержания клеточной ДНК методом проточной цитометрии после извлечения фрагментов 1 апоптоз эозинофилов, индуцированный дексаметазоном
Таким образом, изучение воздействия бета-2-агонистов на параметры воспалительного процесса при бронхообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваниях может дать дополнительную инфор-
мацию, благодаря которой появится возможность оптимизировать подходы по применению данных препаратов у пациентов с кардиореспираторной патологией [41].
иническая>оП1о
эактикэ
Том 9 № 4
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Действие бета-2-агонистов, назначаемых в клинической практике, на показатели воспалительного ответа у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями разноречивы. В основном проводились экспериментальные работы на клетках и животных или исследования у пациентов с бронхиальной астмой. В ряде исследований было отмечено как подавляющее действие ДЦБА на параметры эози-нофильного и нейтрофильного воспаления, так и провоспалительное действие или отсутствие эффекта. Однако клиническое значение данного влияния на сегодняшний день не получило объяснения.
Таким образом, целесообразно провести дополнительные исследования с целью получения данных, которые помогут изучить взаимосвязь между клинико-функциональными и лабораторными изменениями, дать эндотипическую характеристику воспалительных процессов и создать новый подход к выбору оптимального лечения, основанного не только на клинических симптомах, но и на биомаркерах воспаления.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lozano R, Naghavi М, Foreman К, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095-2128. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0.
2. Карали H.A., Ребров А.П. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких: место кардиоваскулярной патологии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2009. — Т5. — №4. — С. 9-16. [Karoli NA, Rebrov АР. Comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a role of cardiovascular disorders. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2009;5(4):9-16. (In Russ).]
3. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the lung health study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(3):333-339. doi: 10.1164/ rccm.2110093.
4. Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature. Chest. 2005; 127(6):1952-1959. doi: 10.1378/ chest. 127.6.1952.
5. Dogra S, Ardern CI, Baker J. The relationship between age of asthma onset and cardiovascular disease in
Canadians. J Asthma. 2007;44(10):849-854. doi: 10.1080/02770900701752391.
6. Feinstein AR. The pre-therapeutic classification of comorbidity in chronic disease. J Chronic Dis. 1970;23(7):455-468. doi: 10.1016/0021-9681(70)90054-8.
7. Valderas JM, Starfield B, Sibbald B, et al. Defining comorbidity: implications for understanding health and health services. Ann Fam Med. 2009;7(4):357-363. doi: 10.1370/afm.983.
8. Parameswaran K,Todd DC, Soth M. Altered respiratory physiology in obesity. Can Respir J. 2006;13(4):203-210. doi: 10.1155/2006/834786.
9. Fida NG, Enquobahrie DA, Gelaye B, et al. Associations of asthma with body mass index and adult weight change among reproductive age women. J Asthma. 2011 ;48(7):701-706. doi: 10.3109/02770903.2011.604885.
10. Global Initiative for Asthma (GINA). What's new in GINA 2016? Global strategy for asthma management and prevention. Update 2016. Available from: http:// chicagoasthma.org/wp-content/uploads/2016/07/ Whats-new-in-GINA-2016.pdf
11. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):469-473. doi: 10.1164/ ajrccm.164.3.2007149.
12. Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(2 Pt 1):341-357. doi: 10.1164/ajrccm.156.2.9611013.
13. Vaziri ND, Rodriguez-lturbe B. Mechanisms of Disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2(10):582-593. doi: 10.1038/ncpneph0283.
14. Gan WQ, Paul Man SF, Sin DD. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest. 2005;127(2):558-564. doi: 10.1378/chest.127.2.558.
15. KinlayS, SelwynAP. Effects of statins on inflammation in patients with acute and chronic coronary syndromes. Am J Cardiol. 2003;91 (4A):9B-13B. doi: 10.1016/s0002-9149(02)03268-x.
16. Gong HJr, Sioutas C, Linn WS. Controlled exposures of healthy and asthmatic volunteers to concentrated ambient particles in metropolitan Los Angeles. Res Rep Health Eff Inst. 2003;(118):1-36; discussion 37-47. doi: 10.1080/08958370304455.
17. Valvi D, Mannino DM, Miillerova H, Tal-Singer R. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease
?п1я 'клиническая
225 ¡практика
(COPD) and outcomes in two United States cohorts. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:173-182. doi: 10.2147/COPD.S29892.
18. Дронова ТА., Поляков Д.В. Клиническая эффективность и влияние на цитокиновый статус комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией // Медицинская иммунология. - 2009. - Т11. - №1. - С. 49-56. [DronovaTA, Polyakov DV. Clinical efficiency and influence of combined antihypertensive therapy upon cytokine profile in the patients with arterial hypertension. Meditsinskaia immunologiia. 2009;11(1):49-56. (In Russ).]
19. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Revised 2014). Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктив-ной болезни легких. Пересмотр 2014 г. Пер. с англ. М.: Российское респираторное общество; 2015. Доступно по: https://studfiles.net/preview/6200140/. Ссылка активна на 16.11.2018.
20. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008;8(3): 183-192. doi: 10.1038/nri2254.
21. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):64-72. doi: 10.1164/ ajrccm.161.1.9809100.
22. Saha S, Brightling CE. Brightling eosinophilic airway inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(1):39-47. doi: 10.2147/copd.2006.1.1.39.
23. Li T, Ke Y Cheng H, et al. [Reasearch progress on the role of neutrophils in asthma. (Article in Chinese).] Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2016;45(5):544-549.
24.ХмелеваЕ.В.,АнтонюкМ.В., Калинина E.П. Цитокиновый профиль и состояние иммунной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей артериальной гипертензией // Иммунология. — 2011. - Т.32. - №2. - С. 99-100. [Khmeleva EV, Antonyuk MV, Kalinina EP.The cytokine profile and immune status in patients presenting with chronic obstructive pulmonary disease and concomitant arterial hypertension. Immunologija. 2011;32(2):99-100. (In Russ).]
25. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous dis ease. Lancet. 2008;372(9643):1107-1119. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61452-X.
26. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-action beta2-agonist therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent: a randomized controlled
trial. JAMA. 2001 ;285(20):2583-2593. doi:10.1001/ jama.285.20.2583.
27. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev. 2012;64(3):450-504. doi: 10.1124/ pr.111.004580.
28. Зыков K.A., Овчаренко С.И. Подходы к лекарственной терапии больных ХОБЛ стабильного течения: предлагаемый алгоритм лечения // Медицинский совет. - 2015. - №17. - С. 24-31. [Zykov КА, Ovcharenko SI. Approaches to drug therapy in patients with stable COPD: suggested treatment algorithm. Meditsinskij sovet. 2015;(17):24-31. (In Russ).]
29. Chu YT, Chang TT, Jong YJ, et al. Suppressive effects of formoterol and salmeterol on eotaxin-1 in bronchial epithelial cells. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(2 Pt 1):345-352. doi: 10.1111/j.1399-3038.2009.00906.x.
30. Chien JW, Chu YT, Yang SN, et al. Long-acting beta 2 agonists suppress IP-10 expression in human bronchial epithelial cells. J Investig Med. 2012;60(7):1048-1053. doi: 10.2310/JIM.0b013e3182673ff9.
31. Chiu JC, Hsu JY Fu LS, et al. Comparison of the effects of two long-acting beta2-agonists on cytokine secretion by human airway epithelial cells. J Microbiol Immunol Infect. 2007;40(5):388-394.
32. Spoelstra FM, Postma DS, Hovenga H, et al. Budesonide and formoterol inhibit ICAM-1 and VCAM-1 expression of human lung fibroblasts. Eur Respir J. 2000;15(1 ):68-74. doi: 10.1034/J.1399-3003.2000.15a13.x.
33. Rüdiger JJ, Gencay M, Yang JQ, et al. Fast beneficial systemic anti-inflammatory effects of inhaled budesonide and formoterol on circulating lymphocytes in asthma. Respirology. 2013;18(5):840-847. doi: 10.1111/ resp.12104.
34. Abraha D, Cho SH, Agrawal DK, et al. (S,S)-formoterol increases the production of IL-4 in mast cells and the airways of a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol. 2004;133(4):380-388. doi: 10.1159/000077358.
35. Nielson CP, Hadjokas NE. Beta-adrenoceptor agonists block corticosteroid inhibition in eosinophils. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(1):184-191. doi: 10.1164/ajrccm.157.1.9704070.
36. Stelmach I, Jerzynska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of glucocorticoid, antileukotriene and beta-agonist treatment on ILIO serum levels in children with asthma. Clin Exp Allergy. 2002;32(2):264-269. doi: 10.1046/j. 1365-2222.2002.01286.x.
▼ATAYAYj YAYA^
37. Stelmach I, Gorski P, Jerzynska J, et al. A randomized, double-blind trial of the effect of treatment with formoterol on clinical and inflammatory parameters of asthma in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89(1):67-73. doi: 10.1016/S1081-1206(10)61913-8.
38. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S, et al. Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma. Chest. 2005;128(4):1936-1942. doi: 10.1378/chest. 128.4.1936.
39. Долгушева Ю.А. Применение селективных бета-адреномиметиков с разной продолжительностью действия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с бронхо-обструктивной патологией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М.; 2015. [Dolgusheva YuA. Primenenie selektivnykh beta-adrenomimetikov s raz-
noj prodolzhitel'nost'yu dejstviya u patsientov s arte-rial'noj gipertoniej v sochetanii s bronkho-obstruktivnoj patologiej. [dissertation abstract] Moscow; 2015. (In Russ).] Доступно no: http:// medical-diss.com/medicina/primenenie-selektivnyh-beta-adrenomimetikov-s-raznoy-prodolzhitelnostyu-deystviya-u-patsientov-s-arterialnoy-gipertoniey-. Ссылка активна на 14.12.2018.
40. CaoY Gong W, Zhang Н, et al. A comparison of serum and sputum inflammatory mediator profiles in patients with asthma and COPD. JlntMedRes. 2012;40(6):2231-2242. doi: 10.1177/030006051204000621.
41. Singh D, Roche N, Halpin D, et al. Current controversies in the pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(5):541-549. doi: 10.1164/ rccm.201606-1179PP.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Нистор Светлана Юрьевна"
науч. сотр. лаборатории пульмонологии отдела клинической медицины НИМСИ ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1
e-mail: nistor.lana@mail.ru, SPIN-код: 9700-3167, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8983-230X Смолякова Екатерина Владимировна
аспирант отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»;
e-mail: smolyakovak@mail.ru, SPIN-код: 1751-0230, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1904-5319
Климова Анна Алексеевна
соискатель отдела гипертонии, врач-кардиолог приемного отделения ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии»;
e-mail: ruanna89@mail.ru, SPIN-код: 8251-6964, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8320-3054 Рвачёва Анна Валерьевна
ведущий науч. сотр. лаборатории пульмонологии отдела клинической медицины НИМСИ ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; e-mail: arvatcheva@mail.ru, SPIN-код: 5267-9598, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9277-2291 Зыков Кирилл Алексеевич
докт. мед. наук, профессор РАН, врио директора ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; исполняющий обязанности заведующего кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней, заведующий лабораторией пульмонологии отдела клинической медицины НИМСИ ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; e-mail: kirillaz@inbox.ru, SPIN-код: 6269-7990, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3385-2632
