CC BY
134
Клиническая фармакология
в-агонисты различной длительности действия у пациентов с сочетанием сердечно-сосудистой патологии и бронхообструктивных заболеваний
Ю.А. Долгушева, К.А. Зыков, И.Е. Чазова
В настоящее время сохраняется тенденция к увеличению частоты встречаемости сочетанной патологии. Заболевания сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем занимают ведущие места по смертности в мире, и, соответственно, их сочетание встречается довольно часто. Наличие сочетанной патологии затрудняет и ограничивает подбор терапии. В обзоре рассматриваются р-адреномиметики различной продолжительности действия, а также возможность их эффективного и безопасного использования у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией в зависимости от механизмов действия препаратов, наличия побочных эффектов.
Ключевые слова: сочетанная кардиореспираторная патология, р-агонисты, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, артериальная гипертония.
В настоящее время отмечается увеличение продолжительности жизни населения с ростом гериатрической популяции, что закономерно приводит к повышению частоты встречаемости сочетанной патологии [1]. Заболевания сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем занимают ведущие места по смертности в мире: ише-мическая болезнь сердца - 1-е место, инсульт -2-е, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - 3-е [2]. Сочетание указанных заболеваний также встречается очень часто.
Важность разработки подходов к ведению пациентов с кардиореспираторными коморбидны-ми состояниями отражена и в современной классификации ХОБЛ, в которой предусмотрена обязательная оценка сочетанной (в первую очередь сердечно-сосудистой) патологии [3]. Распространенным является сочетание у пациентов ХОБЛ и артериальной гипертонии (АГ). В среднем частота встречаемости АГ у больных ХОБЛ со-
Юлия Александровна Долгушева - мл. науч. сотр. отдела мониторинга и планирования научных программ Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясни-кова ФГБУ "РКНПК" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
Кирилл Алексеевич Зыков - докт. мед. наук, рук. лаборатории пульмонологии отдела клинической медицины Научно-исследовательского медико-стоматологического института Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова. Ирина Евгеньевна Чазова - профессор, директор Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
ставляет примерно 34,3% и, по данным разных авторов, варьирует от 6,8 до 76,3% [4-6]. По данным Н.А. Кароли, А.П. Реброва, АГ при обследовании была обнаружена у 158 пациентов (40,5%) с бронхиальной астмой (БА) и у 142 больных ХОБЛ (61,7%) [7].
Наличие сочетанной патологии затрудняет и ограничивает подбор терапии вследствие влияния некоторых групп кардиологических препаратов на состояние бронхолегочной системы и бронхорасширяющих средств - на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС). К основным группам бронхолитических препаратов, наиболее часто применяемым в клинической практике, относятся ß-адреномиметики (ß-АМ) и М-холинолитики.
Бронхолитические препараты являются основой терапии ХОБЛ и применяются для симптоматического лечения больных БА [3, 8]. Необходимо отметить, что назначение ß-АМ у пациентов с БА возможно только в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), являющимися препаратами базисной терапии БА. В ряде исследований установлено, что применение ß-АМ в качестве монотерапии у больных БА увеличивало смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений [9]. Возможно, это связано с тем, что ß-АМ уменьшают симптоматические проявления заболевания, маскируя дальнейшее прогрессирование воспалительного процесса и приводя к ухудшению течения заболевания. Таким образом, при назначении пре-
Процентное соотношение Р1- и Р2-адренорецепторов в разных тканях [10]
Р-адрено-рецепторы Правое предсердие Жировая ткань Почки Легкие Печень
Р,-АР 50 35 32 27 18
Р2-АР 50 65 68 73 82
паратов для лечения ХОБЛ и БА следует учитывать принципиальную разницу в патогенезе этих заболеваний и возможность сочетания ХОБЛ и БА у одного пациента.
При ухудшении течения бронхообструктив-ного заболевания возможно бесконтрольное увеличение дозировок бронхолитических препаратов, что может повышать риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В связи с этим актуальным остается вопрос об эффективном и безопасном использовании р-АМ, с учетом механизмов действия препаратов и наличия побочных эффектов, что позволит индивидуализировать терапию у пациентов с сочетанной кардиореспи-раторной патологией.
Механизм действия в-агонистов
Действие всех р-агонистов осуществляется посредством стимуляции р-адренорецепторов (Р-АР). Выделяют несколько видов р-АР: Р1-АР в основном расположены в тканях миокарда, Р2-АР - в гладкой мускулатуре периферических сосудов и в дыхательной системе, там же где и Р3-АР, которые изначально были выявлены в жировой ткани [10]. Помимо расположения Р-АР важную роль также играет соотношение Р-АР в разных тканях (таблица).
Современные бронхолитические препараты стимулируют преимущественно Р2-АР. Однако расположение и соотношение р-АР в органах и тканях неравномерное, и селективность брон-холитических препаратов не носит абсолютного характера. Всё это способствует развитию нежелательных явлений, в том числе со стороны ССС.
Необходимо также отметить специфику расположения р-АР в дыхательной системе: количество рецепторов увеличивается от крупных бронхов к мелким. М-холинорецепторы доминируют преимущественно на уровне главных бронхов (в проксимальных отделах бронхиального дерева), р-АР - в дистальных отделах [11]. Расположение рецепторов в бронхах необходимо учитывать при назначении бронхолитической монотерапии и решении вопроса о комбинированной терапии.
Механизм действия селективного р-АМ осуществляется в результате взаимодействия молекулы с Р2-АР, в результате которого происходит
изменение конформации его структуры и активация рецептора. Активированный рецептор взаимодействует с регуляторным белком, который диссоциирует на 2 субъединицы. В свою очередь, одна из субъединиц указанного белка активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмоно-фосфата (цАМФ) в гладкомышечных элементах дыхательных путей. Снижается концентрация внутриклеточных ионов кальция, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры [12]. Продолжительность и селективность действия зависят от химической структуры молекулы Р2-АМ, а также от степени сродства к Р2-АР.
В зависимости от длительности действия выделяют препараты:
• короткого действия - сальбутамол, фенотерол;
• длительного действия - салметерол, формоте-рол;
• сверхдлительного действия - индакатерол, олодатерол, вилантерол.
Бронходилатационный эффект препаратов короткого действия продолжается от 4 до 6 ч. Препараты длительного действия имеют 12-часовую продолжительность действия, а препараты сверхдлительного действия - 24-часовую. В настоящее время в основе классификации Р-АМ лежит продолжительность действия. Однако для оценки эффективности и безопасности препаратов желательно учитывать и такие фармакологические характеристики, как селективность и внутренняя активность.
Р-агонисты короткого действия
Молекулы Р2-агонистов короткого действия (сальбутамол и фенотерол) являются гидрофильными и связываются с Р2-АР на непродолжительное время, что определяет их относительно краткосрочный эффект (~4-6 ч) [12].
Необходимость многократного приема препаратов короткого действия создает предпосылки для нарушения режима дозирования. Важным фактором также является возможное снижение чувствительности к их действию - десенситиза-ция. Причиной кратковременной десенситиза-ции является разобщение р-АР с регуляторным белком и аденилатциклазой. Если же воздействие высоких доз р-АМ осуществляется регулярно, то возможно стойкое снижение функциональной активности рецепторов, преимущественно за счет уменьшения их количества/плотности на мембране клетки.
Способность вызывать десенситизацию в той или иной степени присуща всем р-АМ. Этому процессу уделялось много внимания, однако
однозначных данных получено не было. Например, при использовании изопротеренола и фено-терола отмечалось 13-кратное снижение функциональной активности р-АР. Это приводило к снижению эффективности действия препарата, возникала необходимость увеличения его дозировки, что способствовало повышению концентрации препарата в крови. Несвязанный с Р2-АР препарат может взаимодействовать с р^АР. Учитывая расположение и соотношение в тканях р-АР, клинически это взаимодействие может проявляться в ослаблении бронходилатирующе-го эффекта и в формировании таких нежелательных явлений, как увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижение концентрации калия и, соответственно, повышение риска развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушений ритма сердца [13].
р-адреномиметики короткого действия используются в основном в качестве препаратов-спасателей" для купирования или предотвращения бронхоспазма у пациентов с бронхообструк-тивной патологией. Важно отметить, что при приеме р-АМ короткого действия в случае возникновения бронхоспазма у пациентов, получающих регулярную терапию р-АМ длительного действия, возможно снижение ответа на препарат.
р-агонисты длительного действия
К препаратам длительного действия относят салметерол и формотерол. Липофильность сал-метерола и формотерола обусловливает продолжительный контакт молекул р-АМ с мембраной клетки-мишени, что определяет возможность их приема всего 2 раза в сутки для обеспечения стойкого бронходилатационного эффекта [14].
Молекулы формотерола обладают сочетанием гидрофильных и липофильных свойств, что объясняет его быстрое (в течение 3-5 мин) начало действия в отличие от салметерола (через 15-30 мин). Поэтому формотерол может использоваться как в качестве препарата "скорой помощи" при бронхоспазме, так и в качестве постоянной терапии (при БА - только в комбинации с ИГКС).
Липофильность салметерола превышает таковую других р-АМ за счет наличия атома кислорода, благодаря чему молекула салметерола быстро связывается с неактивным участком р-АР. Активная часть молекулы салметерола может неоднократно связываться с активным участком рецептора, в то время как другой конец молекулы препарата прочно к нему прикреплен. Эти особенности структуры и взаимодействия с рецептором обеспечивают увеличение длительности действия салметерола.
Салметерол и формотерол благодаря своему фармакокинетическому профилю обладают выраженными бронхорасширяющим и бронхо-протективным эффектами. Но помимо времени начала действия препараты различаются и по степени расслабления гладкомышечных волокон дыхательных путей. Салметерол является частичным агонистом р2-АР и, несмотря на то что обладает внутренней активностью, неспособен вызывать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры в отличие от полного аго-ниста - формотерола. По данным ряда авторов, степень расслабления гладкомышечных волокон для формотерола составляет 85%, а для салмете-рола - не более 65% [15].
Кроме того, формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов, чем салмете-рол. Важным свойством формотерола также является отсутствие десенситизации р2-АР в ходе длительной терапии [16]. При многомесячном приеме формотерола не отмечалось необходимости в увеличении его дозы из-за привыкания и не наблюдалось снижения эффективности р-АМ короткого действия, назначаемых одновременно по потребности [17]. В то же время на фоне терапии салметеролом отмечалось снижение чувствительности к р-АМ короткого действия (сальбутамолу) и, соответственно, возникала необходимость в увеличении его дозировки для купирования острого бронхоспазма [18].
Однако в другом исследовании при сравнении длительнодействующих р-АМ с плацебо наблюдалось ослабление действия р-АМ короткого действия (фенотерола) на фоне регулярного лечения как салметеролом, так и формотеролом [19].
Таким образом, пациентам, получающим регулярное лечение салметеролом, может потребоваться использование более высоких доз препаратов короткого действия для купирования острого бронхоспазма, что также может приводить к формированию нежелательных явлений со стороны ССС. Однако, как было отмечено, и в отношении формотерола данный факт не исключен.
Необходимо отметить, что формотерол обладает дозозависимым эффектом, проявляющимся в виде увеличения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) и функциональной жизненной емкости легких [20]. Эта особенность формотерола позволяет осуществить гибкий подход к подбору оптимальной по соотношению эффективности и безопасности дозы препарата. Следует отметить, что дозозависимость эффекта для салметерола доказана не была.
В отношении этих двух препаратов также стоит обратить внимание на то, что, несмотря на
похожие эффекты, одинаковую продолжительность и механизм действия, существуют клинические различия между ними. В исследовании EFORA (Efficacy of Foradil in Asthma) оценивали действие салметерола и формотерола, причем сравнение препаратов осуществлялось путем прямой замены салметерола на формотерол в случае отсутствия оптимального контроля БА при использовании салметерола. Был выявлен клинически значимый положительный эффект на фоне терапии формотеролом по сравнению с салметеролом по показателям функции внешнего дыхания и необходимости использования сальбутамола для облегчения симптомов [21]. Результаты этого исследования можно объяснить тем, что формотерол является полным аго-нистом ß2-AP, тогда как салметерол - только частичным агонистом. Формотерол обладает более высоким сродством к ß2-AP и большей внутренней активностью, чем салметерол [22].
Стоит также упомянуть об особенностях взаимодействия салметерола с ß-AP - препарат связывается с дополнительным участком (эк-зосайтом) в пределах ß-AP. Нельзя исключить, что различия в ответе на терапию могут быть обусловлены наследственным дефицитом экзо-сайтов для связывания с салметеролом. Наличие этих участков делает возможной многократную стимуляцию ß2-AP и связано с большой продолжительностью действия лекарства. Таким образом, измененный ß-AP меняет связывание сал-метерола с экзосайтом и приводит к практически 50% снижению продолжительности действия салметерола, но не формотерола [23].
ß-агонисты
сверхдлительного действия
Препаратом сверхдлительного действия (24 ч) из группы ß-AM является индакатерол. Молекула индакатерола имеет гидрофильную головную группу молекулы формотерола, которая обеспечивает его высокую внутреннюю активность, и липофильный "хвост" - более ригидный, компактный и короткий по сравнению с таковым салметерола. Эти особенности строения позволяют оптимизировать гидрофильные и липофильные свойства молекулы и обеспечивают большую продолжительность действия (24 ч) и быстрое его начало (в течение 5 мин). По степени липофильности индакатерол сопоставим с салметеролом, но имеет в 2 раза более высокую аффинность к липидным участкам в мембране, что обусловливает 24-часовую эффективность. В работе M. Cazzola еt al. сравнивали действие индакатерола, применяемого 1 раз в сутки (150 мкг), и формотерола, приме-
няемого 2 раза в сутки (24 мкг), на фоне ингаляций сальбутамола (суммарная доза 800 мкг/сут) у больных ХОБЛ. В конце 4-недельного лечения этими препаратами статистически значимых различий по ОФВХ получено не было. Использование сальбутамола на фоне лечения р-АМ длительного и сверхдлительного действия вызывало очевидное дозозависимое увеличение ОФВ1. Таким образом, на фоне регулярной терапии как индакатеролом, так и формотеролом возможно использование сальбутамола в качестве неотложной терапии для купирования бронхо-спазма [24]. Однако вопросы о развитии десен-ситизации при использовании данных препаратов до конца не разъяснены.
Помимо индакатерола к препаратам сверхдлительного действия относятся вилантерол и оло-датерол. Олодатерол, который уже зарегистрирован на территории РФ, обладает внутренней активностью приблизительно 88% (активность индакатерола 73%). Препарат взаимодействует с липидными участками плазматической мембраны, период диссоциации с мембраной составляет 18 ч. Однако в отличие от индакатеро-ла олодатерол имеет двухступенчатый профиль диссоциации с Р2-АР, его медленная компонента диссоциирует 12 ч. Этой особенностью объясняется тот факт, что бронхолитический эффект препарата длится 24 ч. Олодатерол доказал свою эффективность в разовой дозе 5 мг/сут. У больных ХОБЛ и БА увеличение дозы до 10 мг/сут не обеспечивает большего терапевтического эффекта [25].
Влияние в-агонистов на ССС
Вопрос о влиянии р-АМ на ССС рассматривается уже давно. Существует множество клинических исследований по сравнению препаратов этой группы как между собой, так и с бронхолитичес-кими препаратами других групп. Полученные результаты разноречивы, по-прежнему нет четкого алгоритма по лечению ХОБЛ и/или БА у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). При этом всё больше клиницистов отмечают крайнюю нехватку подобных схем терапии в практической деятельности. Одни из первых рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с АГ и ХОБЛ были созданы в 2013 г. Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Российским респираторным обществом [26].
Известно, что р-АМ могут оказывать действие на следующие параметры ССС: увеличение ЧСС, динамику уровня артериального давления (АД), удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), снижение уровня калия. Изменения
этих параметров влияли на повышение риска ИМ, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти. Необходимо отметить, что в данном исследовании указанные параметры оценивались как у пациентов без ССЗ, так и у пациентов с анамнезом ССЗ [27]. В исследовании Р. Бгешпег а1. оценивали влияние р-АМ (формотерол, сальбутамол и фено-терол) на показатели ССС у здоровых добровольцев. В результате было выявлено повышение ЧСС, увеличение продолжительности QТ/QТс, снижение диастолического АД (ДАД) и уровня калия в крови [28].
Таким образом, можно предположить, что назначение р-АМ у пациентов с ССЗ может приводить к изменению указанных параметров и, соответственно, увеличивать риск ССО. Риск развития ИМ и нестабильной стенокардии у пациентов с ССЗ оценивали в работе D.H. Аи, N. Ио2епп. В ретроспективном анализе было выявлено, что на фоне применения р-АМ у пациентов с ССЗ отмечалось увеличение числа ССО (ИМ) более чем в 7 раз. Особенно высокими оказались риски у больных, впервые использовавших р-АМ и у пациентов с неспецифическими проявлениями заболевания [29].
В работе F. Бигэ1 а1. проводился анализ данных пациентов с ИМ. Было продемонстрировано, что наличие ХОБЛ ухудшало прогноз больных с ИМ. Оказалось, что у 415 (12%) из 3438 пациентов имелась ХОБЛ. В ходе исследования распространенность ХОБЛ увеличилась с 7% (1979-1985 годы) до 15% (2000-2007 годы) (р < 0,001). Пятилетняя выживаемость была хуже у больных ХОБЛ, чем у пациентов без ХОБЛ: 46 против 68% (р < 0,01) [30].
В исследовании D.H. Аи а1. у 1529 пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких и систолической дисфункцией левого желудочка применение р-АМ ассоциировалось с повышенным риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смертности от всех причин [31]. В крупном проспективном исследовании (10 486 пациентов) было установлено, что ингаляционные р-АМ могут повышать риск ИМ и нестабильной стенокардии у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями [32]. Основные гемодинамические и кардиаль-ные эффекты р2-АМ заключаются в снижении периферического сопротивления, ДАД, увеличении ЧСС, ударного объема сердца и систолического АД (САД), уменьшении времени предызг-нания и изгнания из левого желудочка. Из всех перечисленных факторов наиболее доступными для оценки в клинической практике являются ЧСС, САД и ДАД, параметры ЭКГ.
Увеличение ЧСС (положительный хронотроп-ный эффект) и ощущение сердцебиения в большей степени проявляются при использовании неселективных Р12-агонистов (изопротеренола), чем селективных. Важно помнить, что даже небольшое изменение ЧСС имеет клиническое значение: известно, что увеличение ЧСС на 10 в 1 мин повышает риск развития фибрилляции предсердий на 15% [32]. Повышенная ЧСС является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца, ИМ, кардиомио-патии, сердечно-сосудистой и общей смертности [33, 34]. Повышение ЧСС даже на 1 в 1 мин увеличивает риск ССО на 3% [35]. Причиной развития тахикардии на фоне приема Р2-АМ может быть как прямая стимуляция РХ-АР, так и стимуляция непосредственно Р2-АР, которая может приводить к вазодилатации и возникновению рефлекторной тахикардии [36, 37].
Активация РХ-АР сердца помимо увеличения ЧСС усиливает сократительную функцию миокарда (положительный инотропный эффект), повышая потребность миокарда в кислороде, а также повышает возбудимость миокарда и проведение им электрических импульсов (положительные батмотропный и дромотропный эффекты). Положительный хронотропный эффект Р2-АМ является дозозависимым. В исследовании M. Cazzola et al. у больных ХОБЛ, страдавших аритмиями и гипоксемией, сравнивали эффекты однократной ингаляции формотерола (12 и 24 мкг) и салметерола (50 мкг). По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, увеличение ЧСС отмечалось в большей степени после ингаляции формотерола в дозе 24 мкг, чем после его ингаляции в дозе 12 мкг или ингаляции салметерола. Также после применения формо-терола в дозе 24 мкг наболюдалась более высокая частота желудочковых и наджелудочковых экстрасистол. Применение формотерола 12 мкг и салметерола 50 мкг у этой группы больных было достаточно безопасным [38]. Дозозависи-мость системных эффектов формотерола также оценивалась в исследовании С. Burgess et al. У 30 больных БА эти эффекты достигали клинически значимого уровня только при использовании формотерола в дозах 48 и 96 мкг, что значительно превышает обычные терапевтические дозы [39].
Таким образом, при использовании терапевтических доз р-АМ возникновение тахикардии отмечается не часто. Вместе с тем существуют исследования, результаты которых свидетельствуют о том, что при исходной тахикардии, обусловленной в большей степени выраженным бронхообструктивным синдромом, использова-
ние Р2-АМ может приводить к снижению ЧСС на фоне улучшения бронхиальной проходимости.
Как уже упоминалось выше, сочетание АГ и ХОБЛ встречается часто, причем выявлена такая закономерность, что высокое АД ассоциируется с меньшими величинами жизненной емкости легких и ОФВх [40]. Ухудшение бронхиальной проходимости у больных АГ и БА также сопровождается повышением АД [41]. Механизм повышения АД у пациентов с бронхообструктивной патологией является многофакторным и включает следующие компоненты: наличие гипоксии, активация симпатоадреналовой системы, колебания интраторакального давления, повышение активности ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы, нарушение обмена ряда биологически активных веществ, способных влиять на уровень системного АД, нарушение реологических свойств и микроциркуляции и т.д. Таким образом, у пациентов с ХОБЛ и/или БА независимо от приема бронхолитических препаратов изначально отмечается предрасположенность к повышению АД. Соответственно, при приеме бронхолитиков эта предрасположенность может усугубляться, тем самым повышая риск развития ССО.
Помимо влияния на ЧСС известно также о влиянии р-АМ на изменение интервала QT. Увеличение интервала QT может носить как врожденный, так и приобретенный характер. Одной из причин изменения интервала QT могут быть метаболические изменения, вызываемые Р-АМ, - гипокалиемия, гипомагниемия.
Уровень калия в крови при воздействии на Р2-АР снижается независимо от действия инсулина, альдостерона и функции почек. Образование цАМФ приводит к стимуляции натрий-калиевого насоса, который закачивает калий в клетки поперечнополосатой мускулатуры. Изменение концентрации калия вызывает гиперполяризацию клеточных мембран, что может являться одной из причин увеличения частоты тяжелых аритмий у больных с острым ИМ.
По данным L. Velsquez, R. Muñoz, сальбута-мол в дозах 4 мкг/кг снижал уровень калия в крови на 1,4-1,6 ммоль/л [42]. При сравнении фено-терола и сальбутамола оказалось, что фенотерол снижал уровень калия в крови в большей степени, чем сальбутамол. А корригированный интервал QT удлинился на 0,011 ± 0,003 и 0,003 ± 0,003 с соответственно [43]. В исследовании М. Cazzola et al. оценивали изменения уровня калия в крови у больных ХОБЛ при использовании р-АМ (формотерол и салметерол) в зависимости от дозы препарата: однократной ингаляции формотерола в дозах 12 и 24 мкг и салметерола в дозе 50 мкг.
Было выявлено, что на фоне приема формотеро-ла в дозе 24 мкг уровень калия снижался больше, чем при приеме 12 мкг [38].
В исследовании М.^ Warnier а1., опубликованном в 2012 г., наблюдали 158 пациентов с БА и 6303 пациентов без БА. У всех больных помимо основного обследования регистрировали ЭКГ и оценивали функцию внешнего дыхания. Конечными точками были наличие аритмии, зарегистрированной на ЭКГ, тахикардии, брадикар-дии, преждевременное сокращение желудочков, показатели средней ЧСС и QT/QTc. В результате оказалось, что у пациентов с БА тахикардия и преждевременное сокращение желудочков, зарегистрированные на ЭКГ, определяются чаще, чем у пациентов без БА. У пациентов с БА, получавших Р2-АМ, риск развития тахикардии и преждевременного сокращения желудочков был выше [44].
Однако необходимо отметить и другие результаты в отношении действия сальбутамола и формотерола на уровень АД (САД и ДАД), ЧСС и сатурацию у пациентов с БА. В исследовании О. Andrade СарисЫпИо^йтог а1. у 24 больных регистрировались показатели ССС до и после приема сальбутамола (400 мкг) и формотерола (12 мкг) в разные дни в течение 24 ч. Достоверные различия по указанным параметрам до и после приема р-АМ были получены только в отношении сатурации [45].
На данный момент из р-АМ сверхдлительного действия в России представлен индакатерол. По результатам проведенных исследований, этот препарат, так же как и препараты короткого и длительного действия, оказывает влияние на ЧСС, уровень калия в крови и длительность интервала QТ.
В клинических исследованиях безопасность применения индакатерола изучалась при проведении лечения в течение 1 года с применением суточной дозы 150 и 300 мкг и более высокой дозы - 600 мкг 1 раз в сутки [46-49]. В целом возникшие нежелательные явления были схожи в группах индакатерола, пролонгированного М-холинолитика (тиотропия бромида) и плацебо. Однако имеется недостаточно данных о безопасности применения индакатерола у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией, исходно относящихся к группе высокого риска.
Таким образом, учитывая возможное влияние Р-АМ на ССС, при первоначальном назначении бронхолитической терапии независимо от наличия диагностированной сердечно-сосудистой патологии необходимо проведение регистрации ЭКГ и анализа предшествующих результатов исследований. Это дает практикующему врачу
возможность оценить риск развития возможных ССО. При удлинении интервала QT более 0,45 мс, при исходной тахикардии риск проявления арит-могенного действия р-АМ более высокий. Это необходимо учитывать при назначении бронхоли-тической терапии и, если возможно, рассмотреть вопрос об использовании других групп бронхо-расширяющих препаратов. В случае отсутствия изменений на ЭКГ по возможности следует провести контрольную ЭКГ через 1 мес после приема препарата.
Необходимо отметить, что в большинстве проведенных исследований отдельно не формировалась группа пациентов с сочетанной кардио-респираторной патологией, исходно имеющих высокий риск развития ССО, и анализ безопасности бронхолитической терапии у них не проводился [50]. Учитывая принципы доказательной медицины, для оценки безопасности р-АМ и снижения риска развития ССО на фоне проводимой бронхолитической терапии необходимо проведение крупных проспективных исследований, в которых целевой когортой будут пациенты с сочетанной кардиореспираторной патологией. Полученные данные позволят выделить группы риска для наблюдения в ходе терапии, выявить биомаркеры (функциональные и/или лабораторные) для оценки, что ляжет в основу формирования простых и легко применимых на практике алгоритмов по назначению р-агонистов с различной продолжительностью действия у пациентов с бронхообструктивной патологией.
Список литературы
1. Wang H. et al. // Lancet. 2012. V. 380. P. 2071.
2. Lozano R. et al. // Lancet. 2012. V. 380. P. 2095.
3. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD). Update Dec 2011 // http://www.goldcopd.org
4. Задионченко В.С. и др. // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2004. Т. 5. № 3. С. 33.
5. Dart R.A. et al. // Chest. 2003. V. 123. P. 222.
6. Antonelli Incalzi R. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 2794.
7. Кароли Н.А, Ребров А.П. // Клиницист. 2011. № 2. С. 20.
8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update Dec 2011 // http://www.ginasthma.org
9. Salpeter S.R. et al. // Am. J. Med. 2010. V. 123. P. 322.
10. Mershman H.J. // J. Anim. Sci. 1998. V. 76. P. 160.
11. Carstairs J.R. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 132. P. 541.
12. Nelson H.S. // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. P. 499.
13. Salpeter S.R. // Drugs Aging. 2004. V. 21. P. 405.
14. Anderson G.P. // Agents Actions Suppl. 1993. V. 43. P. 253.
15. Molimard M. et al. // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P. 583.
16. Cloostertnan S.G. et al. // Chest. 2001. V. 119. P. 1306.
17. La Piana G.E. et al. // Int. J. COPD. 2011. V. 6. P. 399.
18. Grove A., Lipworth B.J. // Lancet. 1995. V. 346. P. 201.
19. Donohue J.F. et al. // Respir. Med. 2003. V. 97. P. 1014.
20. Cazzola M. et al. // Respir. Med. 1995. V. 89. P. 357.
21. Brambilla C. et al.; Efficacy of Foradil in Asthma (EFORA) French Study Group // Clin. Ther. 2003. V. 25. P. 2022.
22. Hall I.P. // Asthma and COPD Basic Mechanisms and Clinical Management / Ed. by P.J. Barnes et al. San Diego, 2002.
23. Lipworth B.J. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P. 61.
24. Cazzola M. et al. // Respir. Med. 2013. V. 107. P. 848.
25. Van Noord J.A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2011. V. 24. P. 666.
26. Чазова И.Е. и др. // Систем. гипертен. 2013. № 10(1). С. 5.
27. Salpeter S.R. // Chest. 2004. V. 125. P. 2309.
28. Bremner P. et al. // Eur. Respir. J. 1993. V. 6. P. 204.
29. Au D.H., Rozenn N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 827.
30. Bursi F. et al. // Am. Heart J. 2010. V. 160. P. 95.
31. Au D.H. et al. // Am. Heart J. 2004. V. 148. Р. 915.
32. Au D.H. et al. // Chest. 2002. V. 121. P. 846.
33. Palatini P., Julius S. // Clin. Exp. Hypertens. 2004. V. 26. P. 637.
34. Berton G.S. et al. // Can. J. Cardiol. 2002. V. 18. P. 495.
35. Bohm M. et al. // Lancet. 2010. V. 376. P. 886.
36. Stiles G.L. et al. // Life Sci. 1983. V. 33. P. 467.
37. Teule G.J., Majid P.A. // Thorax. 1980. V. 35. P. 536.
38. Cazzola M. et al. // Chest. 1998. V. 114. P. 411.
39. Burgess C. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. V. 54. P. 141.
40. Schnabel E. et al. // Res. Med. 2011. V. 105. P. 727.
41. Козырев А.Г, Жданов В.Ф. // Пульмонология. 2003. № 2. С. 52.
42. Velsquez L., Muñoz R. // Bol. Med. Hosp. Infant Mex. 1991. V. 48. P. 775.
43. Newhouse M.T. et al. // Chest. 1996. V. 110. P. 595.
44. Warnier M.J. et al. // J. Asthma. 2012. V. 49. P. 942.
45. Andrade Capuchinho-Junior G. et al. // Rev. Port. Pneumol. 2008. V. 14. P. 353.
46. Dahl R. et al.; INVOLVE (INdacaterol: Value in COPD: Longer Term Validation of Efficacy and Safety) Study Investigators // Thorax. 2010. V. 65. P. 473.
47. Feldman G. et al. // BMC Pulm. Med. 2010. V. 10. P. 11.
48. Donohue J.F. et al.; INHANCE Study Investigators // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 182. P. 155.
49. Kornmann O. et al.; INLIGHT-2 (Indacaterol Efficacy Evaluation Using 150^g Doses with COPD Patients) study investigators // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. P. 273.
50. Ратова Л.Г. и др. // Систем. гипертен. 2012. № 9(1). С. 54.
