CC BY
663
Клиническая фармакология
Клиническая фармакология антихолинергических препаратов
В.В. Архипов
В представленном обзоре освещены вопросы механизма действия антихолинергических препаратов, их фарма-кокинетика, эффективность данной группы препаратов в лечении хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Дана сравнительная характеристика современных М-холинолитиков, зарегистрированных в Российской Федерации.
Ключевые слова: антихолинергические препараты, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.
Введение
В традиционной медицине растительные препараты с антихолинергическим действием стали применять для терапии бронхообструктивного синдрома более 2000 лет назад. Первоначально это были растительные алкалоиды атропин и скополамин, содержащиеся в белладонне и дурмане. Атропин, который был идентифицирован в 1833 г., стал первым бронхолитиком для терапии бронхиальной астмы (БА) в западной медицине [1]. Но с появлением в 20-х годах XX века эфедрина и адреналина интерес к атропину был утрачен, во многом из-за тяжелых системных нежелательных эффектов, которыми обладал этот препарат.
Новый этап в развитии антихолинергиче-ских препаратов (АХП) наступил после разработки в 1970-х годах ипратропия бромида, одобренного FDA (Food and Drug Administration, США) в 1987 г. Этот препарат стал первым по-настоящему безопасным антихолинергическим средством, доступным в виде современного аэрозольного ингалятора. Причем по своей клинической эффективности он практически не уступал изопротеренолу - одному из самых активных ß2-агонистов своего времени [2].
Ипратропия бромид до сих пор занимает важное место в ряду бронхолитиков для терапии БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Однако этот препарат отличает относительно короткая продолжительность действия,
поэтому для поддержания постоянного лечебного действия ипратропий следует применять каждые 6-8 ч, что, конечно же, неудобно. Этот недостаток ипратропия был исправлен чуть более десяти лет назад, когда появился новый бло-катор М-холинорецепторов - тиотропий, продол-
Аффинность и время связи с М3-рецептором различных М-холинолитиков [5]
I
Владимир Владимирович Архипов - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Препарат Аффинность в отношении Mg-рецептора, рКа T1/2 связи с Mg-рецеп-тором, ч Различия в аффинности по отношению к М2-и М3-рецепторам
Атропин 9,68 3,5 Нет
Ипратропий 9,58 3,2 Нет
Тиотропий 11,02 34,7 Функциональная селективность в отношении М3-рецепторов
Гликопирролат 10,04 3,7 В 3-5 раз более селективен по отношению к М3-рецепторам
Аклидиниум 10,74 29,0 Функциональная селективность в отношении М3-рецепторов
OrM3 9,38 14,2 В 120 раз более селективен по отношению к М3-рецепторам
CHF 5407 9,23 -32 Функциональная селективность в отношении М3-рецепторов
жительность действия которого превышает 24 ч. За десятилетие применения этого препарата в клинической практике он стал "золотым стандартом" терапии ХОБЛ, а в последнее время находит свое место в качестве средства для лечения БА [3].
Последние годы стали очень продуктивными в плане разработки новых антихолинергических средств (таблица) [4].
Антихолинергические препараты являются одними из самых безопасных средств для терапии БА и ХОБЛ, для всех препаратов этого класса характерны низкая системная абсорбция и широкий терапевтический диапазон. Кроме того, исследования последних лет показали, что действие препаратов данной группы не ограничивается только лишь бронходилатацией. В частности, тиотропий может препятствовать прогрессированию ХОБЛ и предотвращать ремо-делирование дыхательных путей [6, 7].
Механизм действия блокаторов М-холинергических рецепторов
Дыхательные пути человека находятся под постоянным влиянием парасимпатической нервной системы, которая поддерживает гладкую мускулатуру бронхов в определенном физиологическом тонусе [8, 9]. Кроме того, парасимпатическая система регулирует активность бронхиальных желез, продуцирующих слизь. Холинер-гические влияния непосредственно реализуются благодаря взаимодействию ацетилхолина, который выделяется в периферических нервных окончаниях, с М3-холинорецепторами миоцитов бронхов. В дыхательных путях человека максимальная плотность М3-рецепторов отмечается в крупных дыхательных путях, таким образом, парасимпатическая иннервация контролирует тонус главным образом центральных отделов бронхиального дерева [10]. Следует отметить, что общий просвет центральных дыхательных путей значительно меньше, чем периферических1 [11]. Таким образом, на долю центральных бронхов приходится примерно 90% от общего сопротивления дыхательных путей. Поэтому даже незначительное изменение тонуса центральных бронхов может привести к существенному изменению общего сопротивления дыхательных путей [12].
Парасимпатический тонус у пожилых людей несколько выше, чем у молодых. Он повышается у курящих вследствие раздражения афферент-
15
И
© 10
III!
Тяжелая Легкая Здоровые Здоровые ХОБЛ ХОБЛ курящие некурящие
Рис. 1. Увеличение ОФВ1 после ингаляции атропина: прирост ОФВ1 у курящих и больных ХОБЛ существенно выше, чем у здоровых лиц [14].
1 Например, общий просвет четырех бронхов второй гене-
рации составляет 2,13 см2, а восьми бронхов третьей генерации - 2,0 см2. Для сравнения: общий просвет бронхов одиннадцатой генерации - 7,5 см2, а бронхов шестнадцатой генерации - 225 см2.
ных нервных окончаний дыхательных путей табачным дымом, частицами пыли, ирритантами, холодным воздухом. Воспалительный процесс у пациентов с БА и особенно с ХОБЛ также приводит к усилению парасимпатических влияний на дыхательные пути из-за непосредственного влияния медиаторов воспаления (гистамин, серо-тонин) на рецепторы афферентных нервов [13]. Таким образом, повышение парасимпатического тонуса может служить дополнительным фактором ограничения воздушного потока у больных БА. Но важнейшее значение этот фактор имеет для больных ХОБЛ, у которых повышенный парасимпатический тонус является единственным механизмом ограничения воздушного потока, который может быть устранен посредством фармакотерапии (рис. 1).
В результате устранения парасимпатических влияний на крупные бронхи после ингаляции антихолинергических препаратов у больных ХОБЛ происходит значимое увеличение показателей спирометрии. Например, после ингаляции тиотропия величина объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) увеличивается на 150-180 мл по сравнению с плацебо или на 103 мл по сравнению с группой контроля, получавшей терапию Р2-агонистами и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [15].
Снижение центрального сопротивления оказывает положительное действие на периферические дыхательные пути [16, 17]: создаются условия, позволяющие воздуху покидать так называемые "воздушные ловушки", которые играют большую роль в патогенезе ХОБЛ [17]. В результате применения АХП увеличивается дыхательный объем, уменьшается выраженность одышки, повышается переносимость физической нагрузки, а также снижается концентрация катехола-минов в крови [18, 19]. Поскольку курение повы-
Ганглий Парасимпатические нервные окончания
Гладкая мускулатура бронхов
Рис. 2. Подвиды холинергических рецепторов [23].
шает парасимпатическое влияние на дыхательные пути, АХП особенно эффективны у тех больных ХОБЛ, которые продолжают курить [20].
Из пяти известных сегодня подвидов муска-риновых рецепторов в регуляции тонуса бронхов принимают участие три (рис. 2):
• Mj-рецепторы локализованы в парасимпатических ганглиях и обеспечивают передачу парасимпатических импульсов в периферические нервные окончания;
• М3-рецепторы расположены непосредственно в эффекторных органах (гладкая мускулатура бронхов, бронхиальные железы). C активацией этого подвида М-холинорецепторов связаны увеличение тонуса бронхов и усиление секреции бронхиальных желез. Кроме того, стимуляция М3-рецепторов повышает внутриклеточную концентрацию инозитолтрифосфата, который, в свою очередь, вызывает десенси-тизацию Р2-адренорецепторов и как следствие снижение эффективности Р2-агонистов. Тахикардия, сопровождающая прием атропинопо-добных препаратов, также связана с блокадой М3-холинорецепторов;
• М2-рецепторы располагаются на пресинапти-ческих мембранах парасимпатических пост-ганглионарных волокон. Взаимодействуя с М2-рецепторами, ацетилхолин включает механизм торможения, в результате которого дальнейшее выделение нейромедиатора в синапти-ческую щель временно прекращается. In vitro селективная стимуляция М2-рецепторов на 80% уменьшает парасимпатическое влияние на дыхательные пути [21].
Таким образом, блокада Мх- и М3-рецепторов приводит к уменьшению тонуса крупных дыхательных путей, а блокада М2-рецепторов, напротив, в несколько раз увеличивает выделение аце-тилхолина в синапсах постганглионарных нервных волокон [21, 22].
К сожалению, создать блокатор М-холиноре-цепторов, полностью селективный только в отношении Мх- и М3-рецепторов, до сих пор не уда-
лось2. Атропин и ипратропий обладают примерно одинаковой селективностью в отношении М2- и М3-рецепторов. Тиотропий и аклидиниум обладают функциональной селективностью в отношении М3-рецепторов. Например, у тиотропия Т1/2 связи с Мх- и М3-рецепторами составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, а для М2-рецепторов эта величина составляет лишь 3,6 ч [21]. Гликопир-роний же примерно в 2-5 раз более селективен по отношению к М3-рецептору [24] (см. таблицу).
Продолжительность действия АХП определяется в первую очередь периодом связи с рецептором. Однако из этого правила есть исключения. Например, время блокады М3-рецепторов у аклидиниума на порядок выше, чем у гликопир-рония, но при этом для достижения терапевтического эффекта гликопирроний можно назначать один раз в день, а аклидиниум - только дважды (см. таблицу). Дело в том, что аклидиниум очень быстро гидролизуется в тканях организма, в то время как гликопирроний представляется стабильным соединением [25].
Важное значение для продолжительности действия АХП, по-видимому, имеют различия в особенностях микрокинетики. К сожалению, эти особенности в целом недостаточно изучены. Из исследований р-агонистов известно, что период связи индакатерола с р-рецептором в 4,5 раза меньше, чем аналогичный показатель у салмете-рола. Но при этом салметерол требует назначения дважды в день, а индакатерол, образуя депо в фосфолипидных мембранах, обеспечивает выраженное бронхолитическое действие при однократном назначении [26]. Возможно, одинаковая продолжительность действия антихолинер-гических препаратов, которые значительно отличаются друг от друга по продолжительности блокады М-холинорецепторов, также объясняется особенностями накопления этих препаратов в тканях дыхательных путей.
Ряд патологических процессов может приводить к снижению числа М2-рецепторов, что способствует увеличению парасимпатического тонуса [27]. Например, количество М2-рецепторов снижается при вирусных инфекциях и при выраженном иммунном воспалении (под воздействием основного эозинофильного протеина) [13]. В этих случаях назначение антихолинерги-ческих препаратов может компенсировать увеличение парасимпатического влияния на мускулатуру дыхательных путей.
2 Единственным высокоселективным антихолинергическим препаратом является OrM3 (разработка Merck Research Laboratories), который в настоящее время проходит клинические исследования. Предполагается, что этот препарат будет назначаться внутрь в виде таблеток один раз в день.
Наконец, М-холинорецепторы имеются у целого ряда клеток иммунной системы (например, у фибробластов и макрофагов) [28]. Влияние АХП на эти клетки в настоящее время активно изучается.
Фармакокинетика
Для большинства современных АХП характерна низкая липофильность. После ингаляции эти препараты в незначительной степени абсорбируются в системный кровоток из дыхательных путей, а фракция препарата, оставшаяся после ингаляции в полости рта и проглоченная пациентом, практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Например, биодоступность тиотропия при пероральном приеме составляет 5-10%, а общая доля препарата, поступившего в кровь, составляет 19,5% [29].
В результате концентрации АХП в плазме крайне малы. Например, пиковая концентрация тиотропия в плазме после ингаляции составляет всего 6 пг/мл, причем в первый же час эта концентрация уменьшается в 3 раза благодаря активному метаболизму в печени [24]. В такой концентрации препарат способен заблокировать не более 5% холинорецепторов в организме, чем объясняется его высокая безопасность. При повторных назначениях тиотропий не кумулирует в организме.
Объем распределения большинства антихо-линергических средств невелик (у тиотропия 32 л/кг), поэтому они плохо распределяются в тканях и не проходят через гематоэнцефаличе-ский барьер. Препараты этого класса различаются по механизму метаболизма и элиминации. Например, тиотропий подвергается активной экскреции почками в неизмененном виде, но при этом 25% препарата метаболизируется в печени системой цитохромов P-450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A4). Аклидиниум же быстро гид-ролизируется до неактивных дериватов, которые выводятся с мочой и фекалиями [25, 30].
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты встречаются примерно у 3% больных, получающих АХП. Больные могут отмечать сухость и горечь во рту, боль в горле или в груди, кашель и очень редко - аллергические реакции и тахикардию (при введении больших доз).
Из числа препаратов этого класса наиболее подробно была изучена безопасность тиотропия бромида. В частности, анализ 30 международных сравнительных исследований с участием более 30 тыс. пациентов показал, что тиотропий хорошо переносится больными и не оказывает неже-
лательного воздействия на сердечно-сосудистую систему [31]. Отдельно было показано, что этот препарат не влияет на уродинамику у больных с доброкачественной гипертрофией предстательной железы [32].
Поскольку в отдельных небольших исследованиях у больных, получавших тиотропий в виде нового жидкостного ингалятора (Респимат), было зарегистрировано большее3, чем в контрольной группе, число летальных исходов от любых причин, безопасность этого препарата в последние годы неоднократно становилась темой дискуссий [33]. Окончательную точку в этом вопросе поставила публикация результатов исследования TIOSPIR (The Tiotropium Safety and Performance in Respimat Trial) - самого большого по числу участников (17 183 больных ХОБЛ) рандомизированного клинического исследования в респираторной медицине [34]. В этом исследовании продолжительностью 3,5 года не подтвердилось увеличение риска летальных исходов, связанное с использованием тиотропия через Респимат.
Все современные АХП обладают сопоставимыми показателями безопасности. Отдельно следует выделить аклидиниум, который благодаря быстрому метаболизму практически мгновенно разрушается в плазме, вследствие чего риск системных нежелательных эффектов крайне мал даже при назначении высоких доз препарата [35].
Ипратропия бромид
Ипратропия бромид - синтетический М-холи-нолитик, представляющий собой четвертичную аммониевую соль атропина. Благодаря принадлежности к аммониевой группе ипратропий отличается низкой биодоступностью (6,7% после ингаляции и 2% после приема внутрь) и не обладает системным действием, присущим атропину [36]. Из всех нежелательных эффектов атропина у ипратропия сохранился только один: сухость во рту после ингаляции [37].
В то же время ипратропий, как и атропин, примерно одинаково взаимодействует с M2- и М3-подвидами холинорецепторов и практически не отличается от атропина по продолжительности действия. Значимое бронхолитическое действие ипратропия, которое принято определять как увеличение величины ОФВ1 >15% по сравнению с исходным значением, наблюдается уже в первые 15 мин после ингаляции, но достигает максимума
3 Важно отметить, что различия не были статистически значимыми, а в самих исследованиях не ставилось изучение безопасности тиотропия в качестве основной конечной точки и не представлялось возможным дать заключение о безопасности тиотропия в силу недостаточной статистической мощности.
лишь спустя 1-2 ч после ингаляции [38]. Кроме того, у больных БА ипратропий заметно уступает Р2-агонистам по выраженности бронхолитическо-го действия в первые 3 ч после ингаляции [39].
Поэтому для купирования приступов БА ипратропий обычно назначается в комбинации с короткодействующими Р2-агонистами (феноте-рол4, сальбутамол). При этом комбинация двух бронхолитиков начинает действовать быстро и обеспечивает более высокий уровень бронходи-латации, чем каждый из препаратов по отдельности [40, 41]. Назначение ипратропия для терапии обострений БА позволяет существенно снизить риск госпитализаций, а при назначении препарата в комбинации с Р2-агонистами необходимость госпитализации пациентов снижается в 2 раза [38]. Важно отметить, что при тяжелых обострениях БА ипратропий более эффективен, чем при легких [42-44]. В ночные часы влияние ипратропия на показатели спирометрии у больных БА значительно выше, чем днем, что связано с более высокой активностью парасимпатической нервной системы в ночные часы [45].
У больных ХОБЛ комбинация двух бронхоли-тиков также более эффективна, чем назначение этих средств по отдельности, но при этом заболевании ипратропий может назначаться и в виде монотерапии [46]. Важно отметить, что у больных ХОБЛ эффект М-холинолитиков при регулярном применении остается постоянным, в то время как действие Р2-агонистов уменьшается с течением времени из-за снижения чувствительности Р2-адренорецепторов [47].
Ипратропий проявил себя в качестве надежного бронходилататора для купирования симптомов ХОБЛ, но в качестве средства для регулярного приема уступает тиотропию по таким важным параметрам, как снижение риска обострений и госпитализаций у больных ХОБЛ, а также оказывает меньшее влияние на качество жизни больных, чем тиотропий [48].
Тиотропия бромид
Тиотропий принято рассматривать в качестве "золотого стандарта" современной терапии ХОБЛ. Тиотропий оказывает существенное и быстрое воздействие на самочувствие больных ХОБЛ, увеличивает их функциональные возможности, но одновременно влияет на более отдаленные показатели, снижая число обострений и риск летального исхода. Так, у больных с исходно низким риском обострений (в среднем 1 обострение
4 В нашей стране комбинация ипратропия и фенотерола доступна под названием Беродуал (дозированный аэрозоль и раствор для ингаляций через небулайзер).
в год) тиотропий снижает среднее число обострений на 20-24% [49, 50], а у больных с частыми обострениями (>2 обострения в год) - на 35-55% [51, 52]. Уменьшение числа обострений сопровождается снижением риска связанных с ХОБЛ госпитализаций на 38-44% [49, 50].
Тиотропий - единственный бронхолитик, у которого было доказано положительное воздействие на летальность больных ХОБЛ: сокращение числа летальных исходов от любых причин на 12-16% [15, 53].
У больных ХОБЛ тиотропий может назначаться в виде монотерапии. Было показано, что назначение тиотропия позволяет существенно (на 27%) снизить риск тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с терапией салметеролом (Р2-агонист длительного действия) [54]. В целом результаты метаанализа исследований, в которых результаты применения тиотропия сравнивались с терапией Р2-агонистами длительного действия, показали, что тиотропий и Р2-агонисты обеспечивают примерно одинаковый прирост величины ОФВХ, но при этом у больных, получавших тиотропий, риск обострений оказался на 14% ниже, а частота нежелательных явлений на 12% меньше, чем при назначении Р2-агонистов (в анализ были включены сравнительные исследования тиотропия с салметеролом, формотеро-лом и индакатеролом) [55].
При тяжелом течении ХОБЛ, когда требуется комбинация нескольких препаратов, тиотропий можно эффективно сочетать с препаратами других фармацевтических групп. В частности, тиотропий выступает как синергист Р2-агонистов длительного действия [56]. Есть основания полагать, что тиотропий увеличивает чувствительность Р2-адренорецепторов [57]. В ходе клинических исследований также была доказана эффективность комбинации тиотропия с рофлу-миластом и комбинированными препаратами, в состав которых входят Р2-агонисты и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [58, 59].
Эффективность тиотропия у больных ХОБЛ сохраняется длительное время, что было подтверждено в исследованиях продолжительностью 3,5 и 4 года [31, 49].
На сегодняшний день имеется несколько крупных рандомизированных исследований, в которых изучалось действие тиотропия у взрослых и детей (с 5 лет), страдающих БА. В большинстве исследований тиотропий назначался в тех случаях, когда возможности обычной терапии БА были практически исчерпаны, например если контроль над БА не был достигнут на фоне назначения максимальных доз ИГКС, в том числе в комбинации с Р2-агонистами длительного действия.
В частности, в исследовании с использованием бодиплетизмографии показано, что у больных с тяжелой БА назначение тиотропия достоверно снижает сопротивление дыхательных путей [60]. В независимом исследовании TALC (Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma) у больных, которые не достигли контроля над БА на фоне терапии ИГКС, назначение тиотропия позволяло увеличить уровень контроля над заболеванием [61]. По числу дней с хорошим контролем над БА больные, которым был назначен тиотропий, не отличались от больных, получивших салметерол, но при этом больные в группе тиотропия отличались достоверно более высокими показателями ОФВ1.
Наконец, в ходе двух параллельных исследований, результаты которых были опубликованы в 2012 г., у 912 больных с неконтролируемым на фоне комбинированной терапии течением БА присоединение к исходной терапии тиотропия позволило существенно увеличить среднюю величину ОФВ1 и на 21% (p < 0,03) сократить общее число обострений заболевания [62].
Результаты этих исследований позволили получить одобрение для использования тиотропия у больных БА в тех случаях, когда симптомы заболевания сохраняются на фоне терапии ИГКС (в том числе в комбинации с ß2-агонистами длительного действия).
По своей структуре тиотропий - четвертичное аммониевое соединение, благодаря этому препарат мало абсорбируется в системный кровоток и не вызывает серьезных системных эффектов (см. раздел "Нежелательные эффекты").
В настоящее время компания Boehringer Ingelheim разрабатывает комбинированный препарат, содержащий два бронхолитика сверхдлительного действия: тиотропий и олодатерол.
Гликопиррония бромид
Гликопиррония бромид (в американской фармакопее - гликопирролат, по названию активного катиона) - блокатор М-холинергических рецепторов, который в течение многих лет применяется как средство для премедикации (блокирует секрецию слюнных и бронхиальных желез), а также для терапии гипергидроза. Первые исследования гликопиррония в анестезиологии относятся к началу 1970-х годов, но в качестве бронхолитика этот препарат был одобрен лишь в конце 2012 г.5 [63].
5 Гликопирроний одобрен под названием Сибри (компания Novartis Pharma). Кроме того, ведется разработка двух комбинированных препаратов: гликопирроний/индакатерол для приема один раз в день (Novartis Pharma) и гликопир-роний/формотерол для приема дважды в день (AstraZeneca).
Бронхолитический эффект гликопиррония развивается существенно быстрее, чем ипратро-пия и тиотропия, и проявляется в первые 5 мин после ингаляции [64]. Было показано, что в первые 40 мин после назначения препарат демонстрирует сопоставимый с сальбутамолом уровень бронходилатации [65].
Гликопирроний примерно в 3-5 раз более селективен по отношению к М3-рецепторам, чем к М2-рецепторам [66]. Теоретически глико-пирроний мог бы иметь преимущество в плане безопасности по сравнению с тиотропием [67]. Однако в целом ряде прямых сравнительных исследований этих двух препаратов число нежелательных эффектов при назначении гликопирро-ния и тиотропия не различалось и находилось на уровне аналогичного показателя в группе плацебо [68-70].
По продолжительности связи с М3-рецеп торами гликопирроний в 2,7-4,1 раза уступает тио-тропию [64]. Однако это отличие не имеет существенного значения, так как продолжительность действия гликопиррония имеет дозозависимый характер. При назначении один раз в день в дозе 25 мкг этот препарат обеспечивает прирост величины ОФВ1 более 100 мл по сравнению с плацебо менее 12 ч в сутки (прирост ОФВ1 >100 мл принято считать клинически значимым для больных ХОБЛ [71]). Назначив гликопирроний в суточной дозе 50 мкг, можно обеспечить клинически значимый прирост ОФВ1 большую часть суток, а при назначении гликопиррония в дозе 480 мкг бронхолитическое действие препарата продолжается до 32 ч [70, 72]. Пропорционально дозе также увеличивается бронхолитический эффект гликопиррония (рис. 3).
Стандартная доза этого препарата (50 мкг один раз в день) была выбрана таким образом, чтобы обеспечить клинически значимый прирост показателей спирометрии на протяжении суток. Тем не менее препарат может назначаться и два раза в день, что обеспечивает несколько большую бронходилатацию, но представляется менее удобным для пациентов (см. рис. 3).
Гликопирроний отличается более быстрым началом действия в сравнении с тиотропием. В исследованиях GLOW-2 (GLycopyrronium bromide in chronic Obstructive pulmonary disease airWays), GLOW-5 и SHINE (Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study) продемонстрировано, что оба препарата эквивалентны по целому ряду показателей эффективности (спирометрия, выраженность одышки, число обострений, использование бронхолитиков короткого действия и качество жизни), и лишь в исследовании SHINE число
Ctf oi
О g
о R
[i °
Я 2
В1 w
a I
к в
0,20
0,15
0,10
0,05
----КЗУ
0
Доза:
Кратность приема:
12,5 мкг xl раз
25 мкг xl раз
12,5 мкг х2 раза
50 мкг xl раз
25 мкг х2 раза
100 мкг xl раз
50 мкг х2 раза
Щ Рис. 3. Дозозависимый эффект гликопиррония [73]. КЗУ - клинически значимый уровень увеличения ОФВ1.
обострений в группе тиотропия оказалось несколько меньше, чем в группе гликопиррония [66, 68, 73].
В исследовании SPARK (Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study) показатели спирометрии в группах тиотропия и гликопиррония также не различались, но при этом риск тяжелых обострений ХОБЛ в группе гликопиррония оказался на 33% выше, чем у больных, получавших тиотропий [35].
Гликопирроний - четвертичное аммониевое соединение, отличающееся низкой системной биодоступностью и как следствие практически полным отсутствием системных нежелательных эффектов. Сухость во рту при назначении гли-копиррония возникает у 3% больных (в группах тиотропия и плацебо - 1,5 и 1,9% соответственно) [69].
Аклидиниум
Аклидиниум6 пока недоступен в нашей стране. Этот новый препарат был одобрен FDA в 2012 г. Так же как и тиотропий, этот препарат обладает функциональной селективностью в отношении М3-рецепторов, но уступает тиотропию по продолжительности связи с М3-рецепторами. У больных ХОБЛ аклидиниум назначается дважды в день в дозе 400 мкг. Эффект аклидиниума наступает несколько раньше, чем тиотропия, однако аклидиниум нельзя назначать в качестве средства скорой помощи [75].
Отличительной чертой аклидиниума является крайне интенсивный гидролиз до неактивных
6 Разработка компании Almirall.
дериватов, благодаря которому период полужизни препарата в плазме составляет всего 2,4 мин [35]. С одной стороны, это свойство обеспечивает высокую безопасность аклидиниума, но с другой - не позволяет использовать препарат для однократного приема.
В исследованиях ATTAIN (Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study) и ACCORD I (Treatment with Twice-daily Aclidinium Bromide in COPD Patients) [76, 77] аклидиниум доказал способность значимо увеличивать уровень ОФВх в сравнении с плацебо у больных с умеренным и тяжелым течением ХОБЛ. Остается ждать результатов сравнительных исследований аклидиниума с другими антихолинергическими препаратами.
Список литературы
1. Gandevia B. // Postgrad. Med. J. 1975. V. 51. Suppl. 7. P. 13.
2. Baigelman W., Chodosh S. // Chest. 1977. V. 71. P. 324.
3. Yohannes A.M. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2013. V. 8. P. 117.
4. Cazzola M., Matera M.G. // Br. J. Pharmacol. 2008. V. 155. P. 291.
5. Moulton B.C., Fryer A.D. // Br. J. Pharmacol. 2011. V. 163. P. 44.
6. Tashkin D.P. et al. // COPD. 2012. V. 9. P. 289.
7. Kolahian S., Gosens R. // J. Allergy (Cairo). 2012. V. 2012. P. 681258.
8. Richardson J.B. // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1982. V. 117. P. 13.
9. Barnes P.J. // Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed. Philadelphia, PA, 2010. P. 615-626.
10. Mak J.C.W., Barnes P.J. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 141. P. 1559.
11. Weibel E.R. // The Lung: Scientific Foundations / Ed. by R.G. Crystal, J.B. West. N.Y., 1991. V. 1. P. 711-720.
12. Fryer A.D., Jacoby D.B. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. Suppl. 2. P. S154.
13. Coulson F.R., Fryer A.D. // Pharmacol. Ther. 2003. V. 98. P. 59.
14. Gross N.J. et al. // Chest. 1989. V. 96. P. 984.
15. Tashkin D.P. et al.; UPLIFT Study Investigators // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 1543.
16. Chen A.M. et al. // Ann. Pharmacother. 2008. V. 42. P. 1832.
17. Celli B. et al. // Chest. 2003. V. 124. P. 1743.
18. O'Donnell D.E. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 832.
19. Yoshimura K. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. V. 7. P. 109.
20. Miota J. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. V. 21. P. 146.
21. Disse B. et al. // Life Sci. 1993. V. 52. P. 537.
22. Patel H.J. et al. // AJRCCM. 1995. V. 152. P. 872.
23. Drugs for the Treatment of Respiratory Diseases / Ed. by D. Spina. Cambridge, 2003. P. 107.
24. Haddad E.B. et al. // Br. J. Pharmacol. 1999. V. 127. P. 413.
25. Spiriva HandiHaler (tiotropium bromide inhalation powder) package insert. Ridgefield, CT, 2004.
26. Sykes D.A., Charlton S.J. // Br. J. Pharmacol. 2012. V. 165. P. 2672.
27. Haddad el-B., Rousell J. // Trends Pharmacol. Sci. 1998. V. 19. P. 322.
28. Meurs H. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2013. V. 26. P. 145.
29. Leusch A. et al. // Biopharm. Drug Dispos. 2001. V. 22. P. 199.
30. Tudorza Pressair, prescribing information. St. Louis, Mo., 2012. http://frx.com/pi/tudorza_pi.pdf
31. Rodrigo G.J. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2012. V. 25. P. 40.
32. Miyazaki et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. V. 21. P. 879.
33. Bateman E. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010. V. 5. P. 197.
34. Wise R.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2013. V. 369. P. 1491.
35. Wedzicha J.A. et al. // Lancet Respir. Med. 2013. V. 1. P. 199.
36. Ensing K. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. V. 36. P. 189.
37. Cugell D.W. // Am. J. Med. 1986. V. 1. P. 18.
38. Gunther W., Kamburoff P.L. // Curr. Med. Res. Opin. 1974. V. 2. P. 281.
39. Ruffin R.E. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1977. V. 59. P. 136.
40. FitzGerald J.M. et al. // Chest. 1997. V. 111. P. 311.
41. Rodrigo G. et al. // Am. J. Med. 1999. V. 107. P. 363.
42. Plotnik L.H. et al. // BMJ. 1998. V. 317. P. 971.
43. Lanes S.F. et al. // Chest. 1998. V. 114. P. 366.
44. Rodrigo G. et al. // AJRCCM. 2000. V. 161. P. 1862.
45. Catterall J.R. et al. // Thorax. 1988. V. 43. P. 720.
46. Zuwallack R. et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P. 1179.
47. Donohue J.F. et al. // Chest. 2002. V. 122. P. 47.
48. Cheyne L. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. V. 9. CD009552. doi: 10.1002/14651858.CD009552.pub2.
49. Casaburi R. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 217.
50. Vincken W. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 209.
51. Dusser D. et al. // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P. 547.
52. Powrie D.J. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. P. 1.
53. Celli B. et al. // Chest. 2010. V. 137. P. 20.
54. Vogelmeier C. et al. // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. P. 1093.
55. Chong J. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. V. 9. CD009157.
56. Van Noord J.A. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P. 214.
57. Johnson M. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. V. 2. P. 320.
58. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.
59. Aaron S.D. et al. // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146. P. 545.
60. Fardon T. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 1218.
61. Peters S.P. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 1715.
62. Kerstjens H. et al. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 367. P. 1198.
63. Wyant G.M., Kao E. // Can. Anaesth. Soc J. 1974. V. 21. P. 230.
64. Kuna P. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. Suppl. 51. P. 357s.
65. Singh D. et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2006. V. 3. P. A113.
66. Vogelmeier C., Banerji D. // Ther. Adv. Respir. Dis. 2011. V. 5. P. 163.
67. Sykes D.A. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. V. 343. P. 520.
68. Verkindre C. et al. // Respir. Med. 2010. V. 104. P. 1482.
69. Kerwin E. et al. // Eur. Respir. J. 2012. V. 40. P. 1106.
70. Chapman K.R. et al. // BMC Pulm. Med. 2014. V. 14. P. 4.
71. Cazzolla M. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 416.
72. Gunawardena K.A. et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2006. V. 3. P. A117.
73. Arievich H. et al. // BMC Pulm. Med. 2012. V. 12. P. 74.
74. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2013. V. 42. P. 1484.
75. Gavalda A. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. V. 331. P. 740.
76. Jones P. et al. // Eur. Respir. J. 2012. V. 40. P. 830.
77. Kerwin E.M. et al. // COPD. 2012. V. 9. P. 90.
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 300 руб., на один номер - 150 руб.
Подписной индекс 45967. Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Редакционную подписку на этот и любой другой журнал нашего издательства можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
