CC BY
53
Клиническая медицина. 2018; 96(3) 257 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261_
В помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 615.357:616.24-007.272].032.23
Романовских А.Г., Белоцерковская Ю.Г., Смирнов И.П.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993, Москва
Хроническая обструктивная болезнь лёгких является актуальной проблемой современного здравоохранения. Одним из наиболее частых подходов к фармакотерапии заболевания остаётся назначение фиксированных комбинированных препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов с длительно действующими в2-агонистами. Вместе с тем в настоящее время ведётся активная дискуссия о роли и месте указанных препаратов в лечении больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Рассмотрены эффективность и безопасность рассматриваемых препаратов у пациентов этой категории и современные подходы к их назначению.
Кл ю ч е в ы е с л о в а: хроническая обструктивная болезнь лёгких; фармакотерапия; ингаляционные глюкокорти-костероиды; в2-агонисты длительного действия; будесонид/формотерола фумарат.
Для цитирования: Романовских А.Г., Белоцерковская Ю.Г., Смирнов И.П. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении хронической обструктивной болезни лёгких. Клин. мед. 2018; 96(3): 257-261. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261
Для корреспонденции: Романовских Анна Геннадьевна - канд. мед. наук, доц. каф. пульмонологии; e-mail: anngerom@gmail.com
Romanovskikh A.G., Belotserkovskaya Yu.G., Smirnov I.P.
INHALED GLUCOCORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Russian medical Academy of postgraduate education», 125993, Moscow, Russia
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an urgent problem of modern healthcare. One of the most frequent approaches to the therapy of the COPD remains the appointment of inhaled corticosteroids (ICSs) and long-acting в-agonists (LABAs) in fixed-dose combinations. At the same time, the role and place offixed-dose combinations (ICS/LABA) in COPD therapy is currently being actively discussed. The presented article describes the efficacy and safety of fixed-dose combinations (ICS/LABA) in COPD patients, modern approaches to the appointment of ICS/LABA.
K e y w o r d s: chronic obstructive pulmonary disease; pharmacotherapy; inhaled corticosteroids; long-acting в-agonists; budesonide/formoterol fumarate.
For citation: Romanovskikh A.G., Belotserkovskaya Yu.G., Smirnov I.P. Inhaled glucocorticosteroids in treatment of chronic obstructive pulmonary disease . Klin. med. 2018; 96(3): 257-261. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261
For correspоndence: Anna G. Romanovskikh - MD, PhD, associate professor of pulmonology department; e-mail: anngerom@gmail.com
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 17.04.17 Accepted 18.04.17
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Согласно существующим представлениям, ХОБЛ представляет собой гетерогенное заболевание, характерными чертами которого являются стойкие респираторные симптомы и бронхиальная обструкция, возникающие в результате патологии дыхательных путей и/или альвеол. Наиболее частой причиной указанных изменений является значимое воздействие повреждающих частиц и газов [1]. Течение ХОБЛ характеризуется периодически возникающими обострениями, приводящими к более быстрому прогрессированию заболевания и являющимися ведущей причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью, госпитализаций и летальных исходов [2, 3]. Основу лечения заболевания традиционно составляют бронходилататоры: Р2-агонисты и анти-холинергические препараты. Особенно перспективным представляется использование в программе терапии
ХОБЛ недавно появившихся на отечественном фармацевтическом рынке фиксированных комбинаций длительно действующих Р2-агонистов (ДДБА) и длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ). Вместе с тем, учитывая значимую роль воспаления в патогенезе ХОБЛ, для лечения заболевания широко используются и противовоспалительные препараты, в первую очередь фиксированные комбинации ДДБА с ингаляционными глюкокортикосте-роидами (ИГКС). Так, согласно данным испанского эпидемиологического исследования, фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА являются более частым вариантом стартовой терапии пациентов с впервые диагностированной ХОБЛ по сравнению с монотерапией длительно действующими бронхолитиками независимо от степени выраженности бронхиальной обструкции (рис. 1).
Современные подходы к назначению ИГКС/ДДБА, их роль и место в лечении больных ХОБЛ без преуве-
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261
□ GOLD I (13,9%) S GOLD II (55,2%)
■ GOLD III (26%)
■ GOLD IV (4,8%)
■ 15312
КДБА или КДАХ
ДДБА или ДДАХ
Без лечения
ИГКС или
ДДБА +
ДДАХ
Рис. 1. Стартовая терапия впервые диагностированной ХОБЛ [4].
КДБА — короткодействующие в2-агонисты; КДАХ — короткодействующие антихолинер-гические препараты.
личения можно назвать одним из наиболее обсуждаемых вопросов фармакотерапии заболевания.
Эффективность фиксированных комбинированных препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов с длительно действующими Р2-агонистами при хронической обструктивной болезни лёгких
Фиксированные комбинированные препараты ИГКС/ДДБА были разработаны для лечения пациентов с бронхиальной астмой (БА) но, кроме того, они продемонстрировали свою эффективность и у пациентов с ХОБЛ. Научным обоснованием для использования комбинации ИГКС/ДДБА служит комплементарное взаимодействие компонентов: ИГКС повышают экспрессию гена Р2-рецептора и уменьшают потенциал для развития его десенситизации, в свою очередь ДДБА повышают чувствительность глюкокортикостероид-ных рецепторов [5]. Наиболее изученными и широко используемыми представителями этого класса препаратов являются будесонид и формотерол, салметерол и флутиказона пропионат (ФП). К настоящему времени накоплены многочисленные доказательства преимущества эффективности ИГКС/ДДБА по сравнению с монотерапией отдельными компонентами у пациентов с ХОБЛ. Особенно важно отметить влияние фиксированных комбинированных препаратов на частоту обострений заболевания. Как свидетельствуют результаты метаанализов контролируемых клинических исследований, лечение ИГКС/ДДБА сопровождается достоверным снижением частоты обострений ХОБЛ по сравнению с применением плацебо и монотерапии ДДБА [6, 7]. Так, согласно данным, полученным в ходе исследования TORCH, применение салметерола/ФП позволило уменьшить частоту среднетяжёлых и тяжёлых обострений заболевания на 25% по сравнению с приёмом плацебо [8]. Сопоставимые результаты были получены и при изучении эффективности будесонида/формотеро -ла: показано, что длительный приём препарата сопровождается снижением частоты тяжёлых обострений заболевания на 24% по сравнению с таковым при приёме плацебо, а также увеличением продолжительности
Guidelines for practitioners
периода до следующего обострения ХОБЛ, требующего назначения глюкокортикосте-роидов внутрь [9, 10]. Кроме того, назначение будесонида/формотерола при тяжёлых нарушениях бронхиальной проходимости ассоциируется с достоверным улучшением показателей лёгочной функции, уменьшением выраженности симптомов ХОБЛ и улучшением качества жизни пациентов [11].
Согласно имеющимся данным, будесо-нид/формотерол превосходит сальметерол/ ФП в скорости наступления бронходилата-ции - достоверная разница значений объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) отмечается через 15 мин после ингаляции препаратов, а также во влиянии на повседневную утреннюю активность пациентов с ХОБЛ, что определяет высокую приверженность пациентов к терапии будесонидом/формотеролом [12]. Сравнительная оценка влияния будесонида/формотерола и сальметерола/ФП на частоту обострений заболевания проводилась в рамках ретроспективного наблюдательного исследования PATHOS, проведенного в 76 медицинских центрах Швеции [13]. Данные о пациентах, принимавших фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА, были получены из медицинских карт и национальных регистров страны. В ходе исследования показано, что у пациентов, в течение длительного времени получавших будесонид/формотерол (n=2734), частота среднетяжёлых и тяжёлых обострений ХОБЛ оказалась на 26,6% ниже, чем в группе пациентов, получавших сальметерол/ФП (n=2734). Пациентам, принимавшим будесонид/формоте-рол, значительно реже требовалось назначение дополнительных лекарственных препаратов для лечения ХОБЛ (в том числе и ДДАХ) что может указывать на более эффективный контроль над заболеванием при использовании указанной фиксированной комбинации [13]. Следует отметить, что наблюдательные исследования, в том числе и исследование PATOS, более точно отражают реальную клиническую практику, чем рандомизированные клинические исследования, интерпретация результатов которых имеет ряд известных ограничений.
Наиболее значимые результаты сравнительных исследований применения ИГКС/ДДБА и других терапевтических стратегий при ХОБЛ представлены в табл. 1.
Особого внимания заслуживают результаты исследования эффективности и безопасности комбинированной терапии будесонидом/формотеролом и тиотро-пия бромидом (ТБ) по сравнению с монотерапией ТБ у пациентов с тяжёлым течением ХОБЛ (среднее значение ОФВ1 у пациентов, включённых в исследование, составило 38% от должного). Помимо благоприятного влияния трёхкомпонентной терапии на показатели лёгочной функции и качество жизни пациентов, а также сопоставимой переносимости режимов лечения, в ходе исследования показано, что в группе пациентов, получавших трёхкомпонентную терапию, отмечалось
Клиническая медицина. 2018; 96(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261
В помощь практическому врачу
Количество обострений на одного пациента 0,3-
1 I I I г
0 15 30 45 60 75 90
Срок включения в исследование, дни
Рис. 2. Частота тяжёлых обострений ХОБЛ [16].
БУД — будесонид, ФОРМ — формотерол.
значительное снижение частоты тяжёлых обострений заболевания по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших монотерапию ТБ (рис. 2). Влияние ИГКС на течение заболевания нашло подтверждение и в ходе 12-месячного исследования у пациентов с тяжёлой ХОБЛ. В течение периода run-in (6 нед) все пациенты (n=2488) принимали трёхкомпонентную терапию (ТБ 18 мкг/сут, сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки и ФП 500 мкг 2 раза в сутки). В ходе исследования показано, что постепенный (в течение 12 нед) отказ от приёма ИГКС не сопровождался повышением частоты средне-тяжёлых и тяжёлых обострений заболевания, но вместе с тем ассоциировался с достоверным снижением показателей лёгочной функции [18].
Вместе с тем следует отметить, что у пациентов с ХОБЛ в отличие от пациентов с БА результаты применения ИГКС/ДДБА не всегда однозначны, что определяется особенностями развития воспаления при этом заболевании. Так, при БА основными клеточными элементами воспаления являются эозинофилы, в то время как в реализации воспалительного ответа при ХОБЛ основную роль играют нейтрофилы, макрофаги, Т-лимфоциты (CD8+). Во время обострений, а также при наличии хронического кашля и выраженной продукции мокроты выявляется и эозинофильная инфильтрация дыхательных путей. Ещё одним фактором, вызывающим определённые сомнения в целесообразности широкого использования ИГКС/ДДБА при ХОБЛ, может стать повышение риска развития пневмоний, сопровождающее назначение этих препаратов [19]. Риск возникновения пневмоний у пациентов с ХОБЛ повышается при приёме различных комбинаций, содержащих ИГКС. Вместе с тем в ходе ряда исследований отмечалась более низкая частота развития этого заболевания у пациентов, принимавших будесонид/форма-терол, по сравнению с таковой на фоне использования сальметерола/ФП, что может быть объяснено фарма-кокинетическими особенностями ФП, определяющими более выраженное влияние препарата на иммунный статус организма [20, 21]. Говоря о безопасности ИГКС у пациентов с ХОБЛ, следует обратить внимание
на заключение Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency - EMA), опубликованное в апреле 2016 г. Изучив имеющиеся данные о применении ИГКС/ДДБА, европейские эксперты пришли к выводу о том, что существующий риск возникновения пневмоний не должен влиять на тактику назначения этих препаратов пациентам с ХОБЛ. При ведении пациентов следует учитывать более высокую вероятность развития этого заболевания [22]. Факторами риска возникновения пневмонии служат возраст > 55 лет, продолжающееся курение, индекс массы тела < 25 кг/м2 . Вместе с тем указанные ограничения определяют необходимость поиска фенотипов пациентов с ХОБЛ, назначение ИГКС/ДДБА у которых является наиболее оправданным. Особый интерес в этой связи представляют результаты исследований, в ходе которых получены доказательства того, что количество эозинофилов в крови, определяемое при стабильном течении ХОБЛ, коррелирует с выраженностью терапевтического ответа на применение ИГКС [23]. Содержание эозинофилов в крови > 2% указывает на наличие эозинофильной инфильтрации дыхательных путей, о чём свидетельствуют данные, полученные при исследовании образцов индуцированной мокроты и гистологического материала бронхов у пациентов с ХОБЛ [24]. При анализе результатов двух 12-месячных рандомизированных контролируемых исследований, посвящённых оценке влияния ви-лантерола/флутиказона фуроата на частоту обострений ХОБЛ, показано, что у пациентов с количеством эози-нофилов в крови > 2%, принимавших комбинированный препарат, частота тяжёлых и среднетяжёлых обострений
Таблица 1
Сравнительные исследования применения ИГКС/ДДБА
при ХОБЛ
Сравниваемые режимы терапии
Основные результаты
ИГКС/ДДБА против ДДАХ [14]
ИГКС/ДДБА против ДДБА+ДДАХ [15]
ИГКС/ДДБА/ДДАХ против ДДАХ [16]
ИГКС/ДДБА/ДДАХ против ДДБА+ДДАХ против ДДАХ [17]
Сопоставимая частота обострений; улучшение качества жизни в группе ИГКС/ДДБА (р < 0,05); снижение летальности в группе ИГКС/ДДБА (р < 0,05), несмотря на более частые случаи пневмонии (р < 0,01)
У пациентов без предшествующих обострений показатели лёгочной функции выше в группе ДДБА+ДДАХ; частота нежелательных явлений (включая обострения ХОБЛ) в группах сравнения сопоставима
Улучшение качества жизни, показателей легочной функции и снижение частоты обострений в группе трёх-компонентной терапии (р < 0,001)
Улучшение качества жизни, показателей лёгочной функции и снижение частоты госпитализации у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой ХОБЛ в группе трёхкомпонентной терапии; частота обострений в группах сравнения сопоставима
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261
Guidelines for practitioners
снизилась на 29% по сравнению с таковой в группе пациентов, принимавших ДДБА. Среди пациентов, у которых количество эозинофилов в крови составляло менее 2%, эффективность комбинации была не столь выражена: частота обострений снизилась на 10% [23]. Сходные результаты получены и при стратификации пациентов по абсолютному количеству эозинофилов .
Место фиксированных комбинированных препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов с длительно действующими ß2-агонистами в фармакотерапии хронической обструктивной болезни лёгких стабильного течения
Существующие подходы к назначению ИГКС/ДДБА при ХОБЛ отражены на страницах различных согласительных документов, подготовленных ведущими специалистами на основе современных доказательных данных. Наиболее авторитетным источником информации по ведению пациентов с ХОБЛ является Глобальная стратегия по диагностике, лечению и профилактике заболевания (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD). Согласно новой версии документа, опубликованной в 2017 г., показанием для назначения ИГКС/ДДБА при ХОБЛ служат сохраняющиеся (несмотря на проводимую терапию) обострения у пациентов группы С и D по классификации GOLD (рис. 3). Для пациентов группы D, по классификации GOLD, рекомендовано комбинированное использование ИГКС/ ДДБА с ДДАХ. Применение ИГКС/ДДБА в качестве препаратов выбора для стартовой терапии пациентов этой группы возможно при наличии у них предикторов терапевтической эффективности ИГКС, каковыми являются повышенное содержание эозинофилов в мокроте и/или в крови (вне обострения), а также наличие смешанного фенотипа БА - ХОБЛ [1]. Ещё один подход к назначению ИГКС/ДДБА при ХОБЛ представлен на страницах клинических рекомендаций по фармакотерапии стабильной ХОБЛ Испанского общества пульмонологов и торакальных хирургов. Согласно мнению испан-
Группа С
Группа D
Рофлумиласт при ОФВ,<50% от должного и бронхотическом фенотипе
Макролиды
Рис. 3. Принципы терапии ХОБЛ стабильного течения [1].
ских экспертов, ИГКС/ДДБА наиболее эффективны при наличии частых обострений заболевания и у пациентов с перекрестом БА-ХОБЛ (табл. 2).
Алгоритм ведения пациентов с ХОБЛ, предложенный экспертами Российского респираторного общества на страницах национальных клинических рекомендаций (пересмотр 2016 г.), представлен на рис. 4.
Заключение
Фиксированные комбинированные препараты ингаляционных глюкокортикостероидов с длительно действующими ßj-агонистами играют важную роль в лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Их применение сопровождается досто-
Та блица 2
Фокусная фармакотерапия ХОБЛ [25]
Фенотип ХОБЛ Стадия
I II III IV
Без обострений КДБА или КДАХ ДДАХ или ДДБА ДДАХ или ДДБА ДДАХ+ ДДБА ДДАХ + ДДБА ДДАХ+ ДДБА+ тэофиллин
ACOS ДДБА+ИГКС ДДБА + ИГКС ДДАХ+ ДДБА + ИГКС ДДАХ + ДДБА+ ИГКС (добавить теофиллин или иФДЭ4)
Обострения с эмфиземой ДДАХ или ДДБА ДДБА + ИГКС ДДАХ + ДДБА ДДАХ или ДДБА ДДАХ+ ДДБА + ИГКС ДДАХ + ДДБА+ ИГКС (добавить теофиллин)
Обострения с бронхитом ДДАХ или ДДБА ДДБА + ИГКС ДДАХ + ДДБА ДДАХ или ДДБА (ДДАХ или ДДБА) + иФДЭ4 ДДАХ+ ДДБА+ (ИГКС или иФДЭ4) (ДДАХ или ДДБА)+ ИГКС + иФДЭ4 (добавить карбоцистеин) ДДАХ+ ДДБА+ (ИГКС или иФДЭ4) ДДАХ + ДДБА+ИГКС + иФДЭ4 (добавить карбоцистеин, теофиллин, антибиотики)
Примечание. ACOS (Asthma-COPD Overlap Syndrome) - синдром перекрёста БА - ХОБЛ); иФДЭ-4 - ингибиторы фос-фодиэстеразы-4.
Клиническая медицина. 2018; 96(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-3-257-261
В помощь практическому врачу
■ Отказ от курения
■ Обучение технике ингаляции и основам самоконтроля
■ Бронхолитики короткого действия для облегчения симптомов
■ Вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции
■ Побуждение к физической активности
■ Лечение сопутствующих заболеваний
■ Оценка необходимости длительной кислородотерапии и НВЛ
Легкие симптомы (mMRC < 2 или CAT < 10)
Сохранение симптомов или повторные
Выраженные симптомы (mMRC > 2 или CAT > 10)
Повторные обострения1 у пациентов с БА и эозинофилией2
ИГКС или ДДБА
Сохранение симптомов
обострения1 у пациентов без БА и эозинофилии
Повторные обострения1 у пациентов с БА и
эозинофилией2
Повторные обострения1 у пациентов без БА и , эозинофилии2
ДДАХП или ДДБА или ИГКС
Повторные обострения1
Уточнение фенотипа и фенотипспецифическая терапия (рофлумиласт, N-ацетилцистеин, азитромицин и др.)
Рис. 4. Алгоритм ведения пациентов с ХОБЛ [26].
1 — на фоне проводимой терапии два или более среднетяжёлых обострения в год или одно или более тяжёлое обострение в год; 2 — большая эффективность терапии ИГКС отмечена при наличии в анамнезе БА или увеличенном содержании эозинофилов в крови и/или в мокроте вне обострения; НВЛ — неинвазивная вентиляция легких.
верным снижением частоты обострений заболевания. Вместе с тем в настоящее время продолжаются изучение эффективности и безопасности указанных препаратов при хронической обструктивной болезни лёгких и поиск фенотипов пациентов, у которых их назначение будет наиболее оправданным.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Update 2017). Available from: http://www.goldcopd.org/
2. O'Donnell D.E., Parker C.M. COPD exacerbations: Pathophysiology . Thorax. 2006; 61: 354-61.
3 . Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik A., Wedzicha J.A. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease . Thorax. 2002; 57: 847-52.
4. Barrecheguren M., Monteagudo M., Ferrer J. et al. Treatment patterns in COPD patients newly diagnosed in primary care. A population-based study. Respir. Med. 2016; 111:47-53.
5. Barnes P. J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur. Respir. J. 2002; 19:182-91.
6 . Nannini L.J., Poole P., Milan S.J. et al. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease . Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 11:CD003794.
7. Nannini L.J., Lasserson T.J., Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-ag-onist for chronic obstructive pulmonary disease . Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 9: CD006829.
8. Calverley P. M., Anderson J. A., Celli B. et al. Salmeterol and flutica-sone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease . N. Engl. J. Med. 2007; 356: 775-89.
9 . Szafranski W., Cukier A., Ramirez A., et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease . Eur. Respir. J. 2003; 21:74-81.
10. Calverley P.M., Boonsawat W., Cseke Z. et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease . Eur. Respir. J. 2003; 22:912-19.
11. Drummond M.B., Dasenbrook E.C., Pitz M. et al. Inhaled corticoste-roids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis . JAMA. 2008; 300:2407-16.
12. Partridge M.R., Schuermann W., Beckman O. et al. Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol versus sal-meterol/fluticasone in patients with COPD. Ther. Adv. Respir. Dis. 2009; 3: 147-57.
13. Larsson K. Janson C., Lisspers K. et al. Combination of budesonide/ formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS study. J. Intern. Med. 2013; 273(6):584-94.
14. Wedzicha J.A., Calverley P.M.A., Seemungal T.A. et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by sal-meterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008; 177:19-26.
15. Vogelmeier C.F., Bateman E.D., Pallante J. et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol/fluti-casone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomized, double-blind, parallel group study. Lancet Respir. Med. 2013; 1:51-60.
16. Welte T., Miravitlles M., Hernandez P. et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease Am. J. Respir. Crit. Care. Med 2009; 180:741-50.
17. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D. et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial . Ann. Intern. Med. 2007; 146:545-55.
18. Magnussen H., Disse B., Rodriguez-Roisin R. et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N. Engl. J. Med 2014; 371(14):1285-94.
19. Finney L., Berry M., Singanayagam A. et al. Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease Lancet Respir. Med. 2014; 2:919-32.
20. Ek A., Larsson K., Siljerud S., Palmberg L. Fluticasone and budesonide inhibit cytokine release in human lung epithelial cells and alveolar macrophages . Allergy. 1999; 54: 691-9.
21. Welte T. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of pneumonia. Lancet. 2009; 374: 668-70.
22. EMA completes review of inhaled corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease. Available from: http://www.ema.eu-ropa.eu/ema/
23. Pascoe S., Locantore N., Dransfield M.T. et al. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluti-casone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials . Lancet Respir. Med. 2015; 3(6):435-42.
24. Eltboli O., Mistry V., Barker B. et al. Relationship between blood and bronchial submucosal eosinophilia and reticular basement membrane thickening in chronic obstructive pulmonary disease . Respiro-logy. 2015; 20(4):667-70.
25. Miravitlles M., Soler-Cataluña J.J., Calle M. et al. Spanish Guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch. Broncopneumol. 2014; 50 (Suppl. 1):1—16.
26. Russian respiratory .society. Chronic obstructive pulmonary disease. Clinical guidelines (revision 2016). http://www.spulmo.ru [Российское респираторное общество. Хроническая обструк-тивная болезнь легких. Клинические рекомендации (пересмотр 2016 года). http://www.spulmo.ru]
Поступила 17.04.17 Принята в печать 18.04.17
