CC BY
82
Reviews and lectures
terologii, gepatologii, koloproktologii. 2014; 3: 98—103. (in Russian)
14. Gasche C., Lomer M.C.E. et al. Iron, anaemia and inflammatory bowel diseases. Gut. 2004; 53 (8): 1190—7. (in Russian)
15. Mak-Nelli P.R. Secrets of Gastroenterology. Moscow: Binom; 2005. (in Russian)
16. Khalif I.L. et al. Трудности терапии язвенного колита. Meditsins-kiy vestnikMVD. 2011; 4: 30—2. (in Russian)
17. A.A. Lishchinskaya, V.N. Drozdov, A.I. Parfenov, O.V. Knyazev, K.K. Noskova, G.G. Varvanina et al. Clinico-pathogenetic variants of anemia in patients with inflammatory bowel disease. In: Abstracts of the 42nd Scientific Sessions TSNIIG; 2016: 46—7. (in Russian)
18. Bergamaschi G., Markopoulos K., Albertini R., Di Sabatino A., Bi-agi F., Ciccocioppo R., Arbustini E., Corazza G.R. Anemia of chronic disease and defective erythropoietin production in patients with celiac disease. Haematologica. 2008; 93: 1785—91.
19. Fine K.D. The prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac sprue. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1163—7.
20. Shamir R., Levine A., Yalon Hacohen M. et al. Faecal occult blood in children with coeliac disease. Eur. J. Pediatr. 2000; 159: 832—4.
21. Harper J.W., Holleran S.F., Ramakrishnan R., Bhagat G., Green P.H. Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology. Am. J. Hema-tol. 2007; 82: 996—1000.
22. Beigel F. et al. Iron status and analysis of efficacy and safety of ferric carboxymaltose treatment in patients with inflammatory bowel disease. Digestion. 2012; 85: 47—54.
23. Gisbert J.P., F. Gomollon. Common misconceptions in the diagnosis and management of anemia in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103 (5): 1299—307.
24. Stuklov N.I., Semenova E.N. Treatment of iron deficiency anemia. What is more important, efficacy or tolerability? Is there an optimal solution? ZhurnalMezhdunarodnoy meditsiny. 2013; 1 (2): 47—55. (in Russian)
25. Auerbach M., Ballard H. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy, and safety. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010; 2010: 338—47.
26. Okam M.M., Mandell E., Hevelone N. et al. Comparative rates of adverse events with different formulations of intravenous iron. Am. J. Hematol. 2012; 87: 123.
27. Tarantino G. New delivery system for high bioavailable iron supplements. Nutrafoods. 2013; 12: 71—8.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 615.23.03:616.24-007.272-036.12
28. Kunina M.Yu., Semenova E.N., Stuklov N.I. Features response to drug therapy of iron deficiency anemia Totem depending on etiology. Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniya. 2014; 1: 74—6. (in Russian)
29. Carrier J., Aghdassi E., Platt I, Cullen J., Allard J.P. Effect of oral iron supplementation on oxidative stress and colonic inflammation in rats with induced colitis. Alimentary Pharmacol. Ther. 2001; 15 (12): 1989—99.
30. Uritski R., Barshack I., Bilkis I., Ghebremeskel K., Reifen R. Dietary iron affects inflammatory status in a rat model of colitis. J. Nutr. 2004; 134 (9): 2251—5.
31. Annibale B., Severi C., Chistolini A., Antonelli G., Lahner E. et al. Efficacy of gluten_free diet alone on recovery from iron deficiency anemia in adult celiac patients. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 132—7.
32. Erichsen K., Ulvik R.J., Nysaeter G., Johansen J., Ostborg J., Ber-stad A. et al. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patients with inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastoenterol. 2005; 40 (9): 1058—65.
33. De Silva A.D., Tsironi E., Feakins R.M., Rampton D.S. Efficiacy and tolerability of oral iron therapy in inflammatory bowel disease: a prospective, comparative trial. Alimentary Pharmacol. Ther. 2005; 22 (11—12): 1097—105.
34. Lee T.W., Colber M.R., Fedorak R.N., Veldhuyzen van Zanten S. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia: a systematic review and meta-analysis. J. Crohn's Colitis. 2012; 6 (3): 267—75.
35. Kulnigg S., Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn's disease. Aliment. Pharmocol. Ther. 2006; 24 (11—12): 1507—23.
36. Vyalov S.S.. Iron deficiency: clinical features, diagnosis and treatment. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2015; 24 (4). 74—80. (in Russian)
37. Tarantino G., Brilli E., Zambito Y., Giordano G., Equitani F.. Sucro-somial Iron: A New Highly Bioavaible Oral Iron Supplement. Blood. 2015; 126 (23). P: 4561—4561.
38. Indriolo A., Signorelli S., Greco S., Ravelli P. Comparison between liposomial iron and ferrous sulfate in patients with iron deficiency anemia and inflammatory bowel disease. A pilot controlled study. Abstracts of the 20th National Congress of Digestive Diseases. Dig. Liv. Dis. 2014: 46.
39. Ioannou G.N., Rockey D.C., Bryson C.L., Weiss N.S. Iron deficiency and gastrointestinal malignancy: a population-based cohort study. Am. J. Med 2002; 113: 276—80.
Поступила 23.03.16 Принята в печать 19.04.16
Синопальников А.И.1, Лещенко И.В.2, Kostikas K.3
ВОЗМОЖНОСТИ И ПРЕДЕЛЫ СОВРЕМЕННОЙ БРОНХОДИЛАТИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
ТБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993, г. Москва; 2ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Екатеринбург; 3Департамент компании Novartis Pharma по заболеваниям органов дыхания в Европе
Для корреспонденции: Синопальников Александр Игоревич—д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии; aisyn@list.ru
Настоящая статья представляет собой критической обзор, посвященный оценке эффективности и безопасности современной бронходилатирующей терапии больных хронической обструктивной болезнью легких.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бронходилататоры; в2-агонисты длительного действия; холиноблокаторы длительного действия.
Для цитирования: А.И. Синопальников, И.В. Лещенко, K. Kostikas. Возможности и пределы современной бронходилатирующей терапии хронической обструктивной болезни легких. Клин. мед. 2016; 94 (6): 418—427. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-418-427
Sinopal'nikovA.I.1, Leshenko I.V.2, KostikasK.3
THE POSSIBILITIES AND LIMITS OF MODERN BRONCHODILATING THERAPY FOR COPD
'Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Russian Ministry of Health, Moscow, Russia; 2Ural State Medical University, Russian Ministry of Health, Ekaterinburg, Russia; 'Department of Respiratory Diseases in Europe, Novartis Pharma
This article is a critical review designed to assess the efficacy and safety of modern bronchodilating therapy for COPD patients.
Keywords: COPD; bronchodilators; long acting beta2-agonists; long acting antimuscarinic agents.
Клиническая медицина. 2Q16; 94(б) DOI 1Q.18821/QQ23-2149-2Q16-94-6-418-427
Обзоры и лекции
Citation: Sinopal'nikov A.I., Leshenko I.V., Kostikas K. The possibilities and limits of modern bronchodilating therapy for COPD. Klin. med. 2016; 94 (6): 418—427. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-418-427
Correspondence to: Alexander I. Sinopal'nikov — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: aisyn@list.ru
Received 02.03.15 Accepted 02.03.15
Не будет преувеличением сказать, что сегодня мы переживаем пандемию хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), истинные масштабы и последствия которой еще предстоит оценить. Экстраполируя данные глобальных эпидемиологических исследований BOLD [1] и PLATINO [2] на общую популяцию, следует признать, что сегодня в мире насчитывается по меньшей мере 6QQ млн больных ХОБЛ [3]. В этом плане показательны и результаты недавно проведенного исследования в 12 регионах Российской Федерации в рамках международного проекта GARD (The Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases), в ходе которого при обследовании 7164 лиц (средний возраст — 43,4 года; женщины — 57,2%) с теми или иными проявлениями респираторного дискомфорта спирометрические критерии ограничения воздушного потока (postОФВ1/ФЖЕЛ менее Q,7)1 были выявлены в 21,8% случаев [4]. Примечательно, что полученные данные совпали с ожиданиями врачей общей практики, большинство из которых (58%) допускают столь же высокую распространенность ХОБЛ (более 15%) в нашей стране [5]. Важно подчеркнуть, что рост заболеваемости ХОБЛ продолжится и в ближайшие десятилетия ввиду сохраняющегося неблагоприятного воздействия факторов риска развития заболевания и повсеместного постарения населения [б]. Усугубляет данную неблагоприятную эпидемиологическую тенденцию и тревожное ожидание того, что в среднесрочной перспективе ХОБЛ наряду с сердечно-сосудистыми и цереброва-скулярными заболеваниями войдет в тройку ведущих причин смерти современного человека [7].
ХОБЛ — заболевание, демонстрирующее прогрессирующее со временем и не обратимое полностью ограничение воздушного потока, что наряду с выраженностью клинических симптомов и частотой повторно переносимых обострений относится к числу его ключевых характеристик (рис. 1). В основе прогрессирования болезни лежит процесс хронического воспаления нижних дыхательных путей и легочной ткани, что сопровождается гиперпродукцией бронхиального секрета, отеком слизистой, бронхоспазмом и деструкцией паренхимы (эмфиземой), обусловливающей статическую и динамическую гиперинфляцию легких [б]. Впрочем, несмотря на столь пессимистичные оценки, согласно мнению международных экспертов: «ХОБЛ — заболевание, которое можно предотвратить и лечить...» [б].
Современные подходы к фармакотерапии ХОБЛ предполагают достижение двух основных целей: а)
1 ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких.
уменьшение влияния болезни на повседневную активность пациента, а именно достижение симптоматического контроля, повышение переносимости физических нагрузок, улучшение качества жизни и б) снижение риска развития таких событий, как обострения заболевания, прогрессирующее падение легочной функции и смерть больного. И основным «инструментом» в достижении этих целей, согласно современным рекомендациям — CTS [10], ACP/ACCP/ATS/ERS [11], AGENAS [12], GOLD [6], РРО [13] и др. — являются бронходилататоры. Так, в частности, на страницах рекомендаций GOLD роль и место бронходилататоров в терапии ХОБЛ определяется следующим образом: «Стартовая» терапия больных ХОБЛ предполагает назначение бронходилататоров или их комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, но не применение последних (в рамках монотерапии)» [6]. Бронходилатация достигается применением двух основных фармакологических стратегий: прямой, осуществляемой через стимуляцию Р2-адренорецепторов (Р2-агонисты), и непрямой — посредством ингибиро-вания влияния ацетилхолина на мускариновые рецепторы (антихолинергические препараты или холи-ноблокаторы). Выбор бронходилататоров в качестве терапии первой линии у больных ХОБЛ аргументируется их многочисленными саногенетическими эффектами (табл. 1).
При этом важно подчеркнуть, что декларируемым международными экспертами целям фармакотерапии ХОБЛ (контроль симптомов заболевания, повышение переносимости физических нагрузок, улучшение качества жизни, снижение частоты и тяжести обострений заболевания) [6, 18] наилучшим образом соответствует терапия бронходилататорами длительного действия, возможности которой за последнее время существенно расширились (табл. 2)
С внедрением в клиническую практику во второй половине 1990-х годов длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА)—формотерола и салметеро-ла — было показано, что эти препараты у больных со стабильным течением ХОБЛ имеют очевидные клинические преимущества по сравнению с плацебо и бронходилататорами короткого действия. Причем это касалось не только более удобного режима дозирования соответствующих лекарственных средств и как следствие этого лучшей приверженности пациентов врачебным рекомендациям [19], но и оптимизации таких спирометрических/клинических параметров, как ОФВ1, качество жизни пациентов, частота обострений заболевания [20—22].
Reviews and lectures
Та б л ица 1. Фармакологические и клинические эффекты бронходилататоров у больных ХОБЛ
Фармакологические эффекты Клинические эффекты
А. Релаксация гладкомышечных клеток бронхов - [ одышка сопротивление дыхательных путей; [ статическая гиперинфляция)
- бронходилатация ОФВ1) - | толерантность к физической нагрузке динамическая гиперинфляция)
- [ «воздушные ловушки», [ гиперинфляция - | качество сна Ц ночной бронхоспазм)
Б. Небронходилатирующие эффекты - | качество жизни
- Р2-агонисты: блокада высвобождения провоспалительных медиаторов из эпителиальных клеток, мастоцитов, эозинофилов, нейтрофилов [14]; цитопротекция слизистой бронхов [15]; стимуляция мукоцилиарного транспорта [16] и др. - [ частота обострений заболевания
- антихолинергические препараты или холиноблокаторы: блокада высвобождения провоспалительных медиаторов (БРК1/2-зависимое высвобождение лейкотриена В4) — антинейтрофильный эффект? [17]
Примечание: ERK 1/2—внеклеточные сигнал-регулируемые киназы.
Новые возможности терапии больных ХОБЛ появились с выходом на фармацевтический рынок бронходилататоров ультрадлительного действия, эффект которых сохранялся в течение 24 ч и более. Первым в этом ряду суждено было стать длительнодействую-щему холиноблокатору (ДДХБ) тиотропия бромиду2. Препарат на долгие годы обрел позиции лидера в ряду бронходилататоров, что аргументировалось многочисленными доказательствами его благотворного влияния на функциональные параметры, качество жизни пациентов, частоту повторных обострений заболевания, а у отдельных категорий больных — на скорость падения ОФВ1 и кумулятивную смертность [23—26].
2010-е годы ознаменовались появлением целого ряда Р2-агонистов и холиноблокаторов длительного и ультрадлительного действия индакатерола3, вилантеро-ла, олодатерола, гликопиррония бромида4, умеклиди-ния бромида5, аклидиния бромида6, а также их комбинаций - гликопиррония бромида/индакатерола7, уме-клидиния бромида/ вилантерола8, тиотропия бромида/ олодатерола9 и аклидиния бромида/ формотерола.
Лучшему пониманию роли и места бронходилатато-ров длительного действия в терапии ХОБЛ способствует концепция «фармакологического стентирования» воздухоносных путей [27]. Рисунок 2 иллюстрирует
2 Тиотропия бромид (Спирива) был разрешен к клиническому применению в большинстве стран Евросоюза в 2002 г., а в США и в РФ —в 2003 г.
3 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Онбрез Бриз-халер» (150 и 300 мкг) в 2010 г
4 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Сибри Бриз-халер» (50 мкг) в 2013 г.
5 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Инкруз Эл-липта» (55 мкг) в 2015 г.
6 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Бретарис Дженуэйр» (60 мкг) в 2015 г.
7 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Ультибро Бризхалер» (50/110 мкг) в 2015 г.
8 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Аноро Эллип-та» (22/55 мкг) в 2014 г.
9 Зарегистрирован в РФ под торговым названием «Спиолто Ре-
спимат» (2,5/2,5 мкг) в 2015 г.
ОФВ,
Рис. 1. Многовекторная оценка больного ХОБЛ [8, с изменениями] mMRC (Modified British Medical Research Council Questionnaire)— шкала (вопросник) оценки выраженности одышки [9].
модель улучшения бронхиальной проходимости в течение 24 ч при назначении бронхолитиков короткого (например, ипратропия бромид, сальбутамол), длительного (например, формотерол, салметерол) и ультрадлительного (например, индакатерол, гликопир-рониум и др.) действия. Несмотря на то что ингаляция бронходилататоров короткого и длительного действия сопровождается заметным расширением просвета воздухоносных путей, но только при назначении брон-холитиков ультрадлительного действия отмечается сглаживание суточного профиля тонуса бронхов, что обусловливает, во-первых, увеличение площади под 24-часовой кривой динамики ОФВ1 (AUC — area under the curve) и, во-вторых, достижение наивысших утренних («конечных»10) значений ОФВ1 непосредственно перед очередной ингаляцией бронхолитика, т.е. обеспечивается собственно «фармакологическое стентирова-ние». При этом можно предположить, что хотя между актуальными значениями ОФВ1 и ощущением одышки больными ХОБЛ зачастую отсутствует очевидная связь
10 Конечный ОФВ1—ОФВ1, измеренный через 23 ч 15 мин— 23 ч 45 мин после приема предыдущей дозы препарата, т.е. минимальные остаточные значения ОФВ1.
Клиническая медицина. 2016; 94(6) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-418-427
Обзоры и лекции
Таблица 2. Ингаляционные бронходилататоры в терапии больных ХОБЛ
Класс лекарственных средств Начало действия Длительность действия, ч Применение
КДБА:
сальбутамол Быстрое До 6 По требованию
ДДБА:
формотерол Быстрое 12 Базисная терапия
салметерол Медленное
ОДДБА: Быстрое 24 Базисная терапия
индакатерол
вилантерол
олодатерол
КДХБ: Быстрое До 6 По требованию
ипратропиум
ДДХБ: Базисная терапия
тиотропиум Медленное 24
аклидиниум Медленное 12
гликопиррониум Быстрое 24
умеклидиниум Быстрое 24
ДДБА (ОДДБА)/ДДХБ: Базисная терапия
гликопиррониум/индакатерол
умеклидиниум/вилантерол
тиотропиум/олодатерол
аклидиниум/формотерол
Примечание: КДБА—в -агонисты короткого действия; ДДБА—в2-агонисты длительного действия; ОДДБА—в2-агонисты очень длительного действия; КДХБ - холиноблокаторы короткого действия; ДДХБ—холиноблокаторы длительного действия.
[28], но достижение максимальных значений АиС сопровождается лучшими условиями для оптимального «опорожнения» легких, поскольку увеличивается количество воздуха, обмениваемого за одно дыхание (рис. 3).
Выбор направления стартовой бронходилатирую-щей терапии больных ХОБЛ осуществляется на эмпирической основе, поскольку современные рекомендации не дают практикующему врачу надежных ориентиров того, какому из классов бронхолитиков следует отдавать предпочтение [6, 18]. Подобная неопределенность аргументируется большим числом свидетельств терапевтической эквивалентности ДДБА и ДДХБ [29]. Впрочем, детальный анализ отдельных публикаций позволяет говорить о некоторых различиях между ними — так, ДДБА оказывались более эффективными в исследованиях, где в качестве «первичных точек» оценки эффективности фигурировала динамика симптомов или качество жизни пациентов, тогда как ДДХБ имели преимущество в исследованиях, ориентированных прежде всего на анализ частоты обострений ХОБЛ [30]. Здесь же следует учитывать и способность холиноблокаторов контролировать секреторную активность бронхиальных желез и бокаловидных клеток слизистой воздухоносных путей, что может иметь самостоятельное значение у пациентов с бронхитиче-
ским фенотипом ХОБЛ [31, 32].
Актуальность выбора бронхо-дилататора(ов) еще более возросла с появлением новых лекарственных средств, а также с расширением фактической базы данных, свидетельствующей об их определенной терапевтической гетерогенности.
В этом плане показателен, в частности, систематический обзор исследований по оценке эффективности и безопасности ßj-агониста ультрадлительного действия индакатерола, брон-ходилатирующий эффект которого начинается уже в первые 5 мин после ингаляции и продолжается 24 ч [33], в сравнении с тиотропиумом, салметеро-лом и формотеролом [34]. Так, в частности, при анализе динамики конечного ОФВ1 ßj-агонисты, принимаемые 2 раза в сутки, уступали индакатеролу (~80 мл), тогда как между последним и тиотропиумом не было выявлено существенных различий. Вместе с тем ин-дакатерол превосходил и ßj-агонисты, принимаемые 2 раза в сутки, и тио-тропиум при оценке таких параметров клинической результативности, как снижение числа ингаляций сальбута-мола «по требованию» и регресс одышки, а также оказался эффективнее сал-метерола/формотерола во влиянии на качество жизни больных ХОБЛ. Авторы цитируемого систематического обзора для иллюстрации определенного терапевтического превосходства индакатерола над ßj-агонистами, принимаемыми 2 раза в сутки, и тиотропиумом рассчитали так называемый показатель NNT (number needed to treat)11, который оказался равным 10, т.е., другими словами, для демонстрации преимуществ ультрадлительного ßj-агониста над сравниваемыми направлениями бронходилатирующей терапии потребуется его назначение 10 больным ХОБЛ. Одновременно не было выявлено существенных отличий во влиянии изучавшихся бронходилататоров на частоту обострений заболевания и показатель смертности от любой причины. Сходным оказался и профиль безопасности препаратов, включая в том числе и частоту эпизодов удлинения интервала QT, тахикардии, повышения артериального давления, гипокалиемии или гипергликемии [33].
11 М№Т(«число больных, которых необходимо лечить»)—эпидемиологический показатель, используемый в оценке эффективности медицинского вмешательства и показывающий среднее число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы достичь определенный благоприятный исход или предотвратить один неблагоприятный исход в сравнении с контрольной группой (Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinical useful measures of the consequences of treatment. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 1728-1733).
Reviews and lectures
— 1 раз в сутки
— 2 раза в сутки
— 4 раза в сутки
^ч Наименьшие значения
12 18 Время, ч
Рис. 2. Схематическая модель, описывающая динамику калибра бронхов под влиянием бронхолитиков короткого (4 раза в сутки) и длительного (1 или 2 раза в сутки) действия [27]. Объяснение в тексте.
Указанные преимущества нашли отражение в решении экспертного совета Российского респираторного общества12, определившего следующие клинические сценарии предпочтительного назначения индакатеро-ла больным ХОБЛ: а) пациенты с впервые выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшие бронходилатато-ры длительного действия; б) пациенты, получавшие короткодействующие бронхолитики, ингаляционные глюкокортикостероиды и другие препараты, не соответствующие степени тяжести заболевания согласно международным/национальным рекомендациям; в) пациенты, у которых назначение тиотропия бромида не обеспечивает контроль над заболеванием (сохраняются обострения, пациент не удовлетворен качеством проводимой терапии и т.п.); тогда возможна замена тиотро-пия на индакатерол или добавление его к уже проводимому лечению13.
Новые антихолинергические препараты имеют определенные фармакокинетические отличия от ти-отропия бромида, но их клиническое значение еще предстоит оценить. Так, скорость «оккупации» постси-наптических или «эффекторных» М3-рецепторов при применении гликопиррониума в 4—5 раз превышает таковую при назначении тиотропиума, что отражается на быстроте достижения максимальной бронходила-тации [35]. И действительно, прирост ОФВ1 в первые дни назначения гликопиррониума оказывается более демонстративным по сравнению с тиотропиумом, но к 7-му дню эти различия, как правило, нивелируются [36]. Возможно, это обстоятельство будет иметь благоприятные последствия в случаях стартовой бронходи-латирующей терапии у «наивных» больных ХОБЛ, для которых демонстративность эффекта уже на начальном этапе лечения окажется важным аргументом «подчинения» врачебным рекомендациям в дальнейшем. В этом убеждают, в частности, результаты исследова-
12 «Место препарата Онбрез Бризхалер (индакатерол) в терапии хронической обструктивной болезни легких: заключение экспертного совета». С.И.Овчаренко, С.Н.Авдеев, А.И.Синопаль-ников и соавт. Пульмонология 2011; 6: 124-125.
13 С появлением в последнее время фиксированных комбинаций ДДХБ и ДДБА (гликопиррония бромид/индакатерол и др.) необходимость в комбинации тиотропия бромида и индакатерола по существу отпадает (см. ниже).
■ Воздушная ловушка/гиперинфляция -
++ +++
■Диаметр периферических бэронхов -1
Рис. 3. Схематическая модель, описывающая «опорожнение» легких под влиянием бронхолитиков короткого и длительного действия [27].
а — короткодействующие бронхолитики; б — бронхолитики, принимаемые 2 разав сутки; в — бронхолитики, принимаемые 1 раз в сутки.
ния А и соавт. [37], показавших, что наряду с
кратностью дозирования и простотой ингаляционного устройства быстрота наступления эффекта относится к ведущим факторам, влияющим на приверженность пациентов указаниям врача.
Фармакологическая основа кооперативного взаимодействия между Р2-агонистами и холиноблокаторами очень сильна. Действительно, Р2-агонисты вызывают бронходилатацию посредством релаксации гладко-мышечных клеток бронхов независимо от характера констриктивных стимулов, т.е. выступают в качестве функциональных антагонистов бронхоконстрикции. В противоположность этому холиноблокаторы ингиби-руют бронхоконстрикторные эффекты ацетилхолина, вступают с ним в конкурентный антагонизм за взаимодействие с эффекторными мускариновыми рецепторами, дополняя и потенцируя функциональный антагонизм Р2-агонистов [38].
Вероятно, начало изучения возможной терапевтической привлекательности комбинированного применения Р2-агонистов и холиноблокаторов у больных ХОБЛ следует датировать 1994 г., когда были опубликованы результаты масштабного исследования СОМЫУЕКТ, в ходе которого удалось продемонстрировать превосходство комбинации ипратропия бромид + сальбутамол по сравнению с назначением каждого из препаратов в отдельности [39]. Сходные результаты были получены и при применении комбинации ипратропия бромид + салметерол по сравнению с монотерапией тем или иным бронхолитиком [40].
Особую привлекательность концепция комбинированной терапии приобрела с появлением тиотро-пия бромида. В ряде исследований было показано, что комбинированное применения тиотропиума с Р2-агонистами длительного (формотерол) и ультрадлительного (индакатерол) действия по сравнению с монотерапией бронхолитиками демонстрирует превосходство не только бронходилатирующего эффекта, но и большую клиническую привлекательность во влиянии на такие «конечные точки», как выраженность одышки и другие симптомы ХОБЛ, объем бронхолитической
Клиническая медицина. 2016; 94(6) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-418-427
Обзоры и лекции
терапии «по требованию», качество жизни пациентов, частота повторных обострений заболевания [41—43].
Впрочем, очевидно, что применение доступных в настоящее время Р2-агонистов (формотерол, салметерол, индакатерол и др.) и холиноблокаторов (тиотропиум, гликопиррониум, аклидиниум, умеклидиниум), различающихся между собой временем начала действия, его продолжительностью (как следствие этого, режимом дозирования), устройством доставки, необходимостью в этой связи использовать «свободные» комбинации может оказаться неудобным, что способно негативным образом отразиться на приверженности пациента врачебным рекомендациям. В этой связи особый интерес вызывают появляющиеся фиксированные комбинации ДДХБ и ДДБА.
Теоретические предпосылки и первый опыт успешного применения комбинированной бронходилатирую-щей терапии были подтверждены и продолжены в ходе многочисленных контролируемых клинических исследований одной из первых фиксированных комбинаций бронходилататоров длительного действия - гликопир-рония/индакатерола. Так, согласно результатам масштабного систематического обзора по оценке эффективности и безопасности гликопиррония/индакатерола в сравнении с альтернативными направлениями фармакотерапии больных со среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелом течением ХОБЛ (9 исследований; 6 166 пациентов), данная фиксированная комбинация превосходила монотерапию индакатеролом, гликопирро-нием и тиотропием, а также комбинацию салметерола/ флутиказона пропионата во влиянии на выраженность клинической симптоматики (включая одышку), качество жизни больных, спирометрические параметры, частоту среднетяжелых и тяжелых обострений заболевания [44]. Чуть позже были опубликованы данные исследования, свидетельствующих о существенном повышении толерантности к физическом нагрузкам у больных со стабильным течением ХОБЛ, принимающих гликопирро-ниум/индактерол по сравнению с плацебо, и сходном с таковым при приеме тиотропиума [45].
Как уже говорилось выше, в последние несколько лет наблюдается лавинообразный рост числа новых лекарственных препаратов и их комбинаций, предлагаемых для лечения больных ХОБЛ, что, с одной стороны, увеличивает наши терапевтические возможности, но, с другой — затрудняет выбор лучшего(их) из имеющихся. В известной степени ориентиром для выбора стартовой терапии или модификации уже проводимой могут стать современные рекомендации и, в частности, программа GOLD [6] — рис. 4.
В общем виде логику назначения тех или иных лекарственных средств больным ХОБЛ можно представить следующим образом. По мере нарастания клинических симптомов основное значение приобретает оптимизация бронходилатирующей терапии: от бронхолитиков короткого действия «по требованию» в случаях редких и непродолжительных эпизодов респи-
раторного дискомфорта к монотерапии бронходилата-торами длительного действия и в случаях их недостаточной эффективности переход к комбинированному применению ДДБА и ДДХБ. В противоположность этому при возрастающем риске повторных обострений заболевания (тяжелая/крайне тяжелая степень бронхиальной обструкции и/или частые обострения в прошлом) особое место отдается комбинации ИГКС/ДДБА или «тройной» комбинации с ИГКС/ДДБА + ДДХБ. Впрочем, одновременно с рекомендацией назначения ИГКС/ДДБА фигурирует и «равноположенная» терапевтическая опция — ДДХБ, а при неэффективности указанных направлений стартовой терапии одним из возможных путей ее модификации становится комбинированная бронходилатирующая терапия (ДДБА + ДДХБ).
Столь неоднозначная и местами непоследовательная трактовка роли и места бронходилататоров в предлагаемой «системе координат» лечения больных ХОБЛ приглашает к более детальному обсуждению сильных и слабых сторон указанных терапевтических подходов. Вероятно, нагляднее всего это обсуждение представлялось бы при анализе такой «конечной точки» эффективности, как предотвращение обострений ХОБЛ.
В ходе многочисленных исследований было показано, что комбинация ИГКС/ДДБА эффективнее монотерапии ДДБА [47, 48], хотя результаты некоторых из них и свидетельствовали, что подобное превосходство касается только случаев обострения, требовавших введения системных глюкокортикостероидов, но не рспространяется на все эпизоды обострения, нуждавшихся в госпитализации [49]. В противоположность этому различий между ИГКС/ДДБА и ДДХБ выявить, как правило, не удается — так, например, салметерол/ флутиказона пропионат и тиотропиум оказались сравнимо эффективны во влиянии на частоту обострений у больных с тяжелым/крайне тяжелым течением ХОБЛ [50]. При этом важно подчеркнуть, что при оценке таких параметров, как время до первого обострения и частота обострений ХОБЛ, эффективность тиотропиума и новых ДДХБ (гликопиррониум) оказывается сопоставимой [51]. Что же касается «противостояния» ИГКС/ ДДБА и ДДБА/ДДХБ, то в данном случаев мы имеем свидетельства превосходства комбинированной брон-ходилатирующей терапии — в частности, было показано, что по сравнению с салметеролом/флутиказоном пропионатом применение индакатерола/гликопирро-ниума характеризуется существенным снижением частоты обострений ХОБЛ и меньшей вероятностью развития последних (отношение шансов—ОШ) — 18,9% против 12,1% соответственно и ОШ=0,65 (ДИ 0,44— 0,95; ^=0,028) [52].
При назначении ИГКС/ДДБА помимо поиска доказательств возможного превосходства над альтернативными направлениями терапии больных ХОБЛ, следует учитывать и риск развития таких нежелательных явлений, как интеркуррентная пневмония, остеопороз и переломы костей, катаракта, сахарный диабет, оро-
Reviews and lectures
A
С
Выбор: ИГКС/ДДБА или ДДХБ
А
Выбор: КДБА* или КДХБ*
D
Выбор: ИГКС/ДДБА и/или ДДХБ
В
Выбор: ДДБА или ДДХБ
mMRC0—1 CAT <10
mMRC >2 CAT >10
СИМПТОМЫ
>
Рис. 4. Возможные направления фармакотерапии больных ХОБЛ в зависимости от выраженности клинических симптомов и риска будущих обострений заболевания [6].
mMRC (Modified British Medical Research Council Questionnaire) — шкала (вопросник) оценки одышки [9]; CAT (COPD Assessment Test) — оценочный вопросник выраженности клинических симптомов у больных ХОБЛ [46]. КДБА — в2-агонисты короткого действия, КДХБ — холиноблокаторы короткого действия.
фарингеальный кандидоз и пр. [53]. Так, в самом масштабном на сегодняшний день исследовании по оценке эффективности ИГКС/ДДБА, ИГКС и ДДБА у больных ХОБЛ были получены не только доказательства безусловного терапевтического превосходства комбинированной терапии над указанными направлениями монотерапии, но и свидетельства возрастающей частоты развития пневмонии у пациентов, получающих ИГКС/ ДДБА и ИГКС по сравнению с ДДБА и плацебо: 19,6; 18,3; 13,3 и 12,3% соответственно [47]. Последующие исследования подтвердили справедливость установленной закономерности; при этом было показано, что риск развития пневмонии возрастает с увеличением дозы ИГКС, назначаемых в комбинации с ДДБА [54]. Пожалуй, наиболее наглядно сильные и слабые стороны ИГКС предстают при расчете показателя NNT (см. выше) — для предупреждения 1 эпизода обострения ХОБЛ ИГКС/ДДБА следует назначить 14 пациентам, а 1 случай развития пневмонии «приходится» на 20 пациентов, получающих данное комбинированное лечение [55].
Косвенным свидетельством терапевтической сопоставимости ИГКС/ ДДБА и ДДБА/ДДХБ являются и доказательства того, что отмена ИГКС (необходимость чего может возникнуть, в частности, при развитии известных нежелательных явлений) оказывается безопасной при условии продолжения базисной терапии бронходилататорами. Так, например, в исследовании WISDOM [56] было показано, что хотя прекращение при-
ема ИГКС больными с тяжелым течением ХОБЛ и сопровождается снижением ОФВ1 по сравнению с группой больных, продолжавших принимать ИГКС, но это никак не сказывается на частоте обострений заболевания в ходе 12-месячного проспективного наблюдения. Близкими оказались и результаты исследования в условиях реальной практики OPTIMO, в ходе которого изучалась взаимосвязь между отменой ИГКС (салме-терол/флутиказона пропионат) у больных с нетяжелым течением ХОБЛ (ОФВ1>50%), низким риском повторных обострений заболевания, но ухудшением функции легких и клинической симптоматики и переводе их на моно- (тиотропиум, индакатерол, салметерол, формо-терол) или комбинированную (тиотропиум/индакате-рол) бронходилатирующую терапию [57]. Авторами показано, что доля пациентов, перенесших за последующие 6 мес обострение ХОБЛ, среди продолживших прием ИГКС и перешедших на моно-комбинированное лечение бронхолитиками, оказалась сопоставимой — 29 и 26% соответственно (р=0,347).
Учитывая эти обстоятельства, а также факт едва ли не повсеместного назначения ИГКС (как правило, в фиксированной комбинации с ДДБА) независимо от выраженности актуальной клинической симптоматики и степени риска будущих обострений ХОБЛ [58], в настоящее время наметилась очевидная тенденция выбора целевых групп (фенотипов заболевания), применение ИГКС у которых характеризовалось бы наибольшей терапевтической результативностью (рис. 5).
Согласно мнению большинства зарубежных и национальных экспертов, ИГКС/ДДБА следует назначать прежде всего больным с так называемым перекрестным синдромом (астма-ХОБЛ), для которых характерными являются анамнестические указания на симптомы астмы в прошлом, выраженная обратимость бронхиальной обструкции (прирост ОФВ1 на 12% или
Перекрестный синдром (ACOS)?
История астмы?
Обратимость (|ОФВ1 > 12% или 400 мл?
Критерии ACOS (GINA/GOLD, 2014)?
Частые обострения?
а 2 среднетяжелых/ тяжелых обострения за 12 мес
а 1 госпитализация по
поводу тяжелого обострения за 12 мес
Потенциальные маркеры?
Эозинофилия мокроты (а 3%)?
Эозинофилия крови (а 300/мл)?
FeNO : 25 ppb)?
Нет
Ступенчатая отмена ИГКС
Рис. 5. Современные подходы к рациональному назначению ИГКС больным ХОБЛ [59]. ACOS (Asthma-COPD Overlap Syndrome) — перекрестный синдром «Астма-ХОБЛ»; FeNO — уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе; ppb (parts per billion)—миллиардная доля/часть.
Клиническая медицина. 2016; 94(6) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-418-427
Обзоры и лекции
<D й
9- я
Б &
о S <я га о pi
GOLD С2, СЗ
GOLD D2, D3
GOLD А, С1
GOLD В, D1
ДДБА или ДДХБ ДДБА + ДДХБ
Одышка («сегодня»)
Рис. 6. Возможные пути эскалации фармакотерапии больных ХОБЛ [63].
Возможность дополнительного назначения рофлумиласта, ази-тромицина, теофиллина или антиоксидантов при недостаточной эффективности ИГКС. С1, Э1 — тяжелая/крайне тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 < 50%); С2, й2 — частые обострения в прошлом (> 2/12 мес); С3, й3 — С1 + С2; й1+й2.
400 мл и более при проведении стандартизованного бронхолитического теста) и/или наличие ряда других формализованных диагностических критериев данного фенотипа [60]. Оправданным также представляется назначение ИГКС и у больных с частыми обострениями заболевания, в том числе требующими госпитализации. Обсуждается и возможность использования в среднесрочной перспективе таких «предикторов» терапевтической эффективности глюкокортикоидов как эозинофилия мокроты (3% и более) / крови (300/мл и более) и уровня оксида азота (БеКО) в выдыхаемом воздухе (25 ррЬ и более).
Здесь же следует отметить и определенную гетерогенность больных с высоким риском обострения ХОБЛ, для большинства из которых характерным является тяжелая/крайне тяжелая степень бронхиальной обструкции (для пациентов группы С — 70—78%; для пациентов группы Б — 63—79%) и, напротив, существенно в меньшей степени встречаются анамнестические свидетельства частых обострения в прошлом (для пациентов группы С—13—23%; для пациентов группы Б — 9—14%) [61]. В этом контексте возможные направления эскалации фармакотерапии ХОБЛ приобретает несколько иные очертания (рис. 6).
Суммируя все вышеизложенное, можно представить логику назначения бронходилататоров больным ХОБЛ следующим образом (рис. 7). В случаях редких эпизодов одышки и/или свистящего дыхания, возникающих, как правило, при физической нагрузке (клиническая стадия I), следует ограничиться назначением брон-холитиков короткого действия— КДБА (сальбутамол), КДХБ (ипратропия бромид) либо комбинацией КДБА и КДХБ.
У больных с персистирующей респираторной симптоматикой (большее число дней недели) —
клиническая стадия II — очевидно, требуется регулярная поддерживающая терапия бронходилататорами длительного действия (ДДБА или ДДХБ). При этом особую привлекательность приобретают препараты, назначаемые 1 раз в сутки. Подобный терапевтический подход обеспечивает не только достижение симптоматического контроля и повышение толерантности к физическим усилиям, но, оптимизируя мукоцилиарный клиренс и уменьшая микробную нагрузку на дыхательные пути, снижает частоту повторных обострений заболевания.
Больные ХОБЛ, кто, несмотря на регулярный прием ДДБА или ДДХБ, нуждаются в эпизодическом приеме бронхолитиков короткого действия «по требованию» (клиническая стадия III), оказываются кандидатами для назначения комбинации ДДХБ-ДДБА, превосходящей эффективность монокомпонентной терапии ДДБА или ДДХБ.
В случаях неполного контроля течения ХОБЛ или отсутствия такового на фоне комбинированной терапии ДДХБ-ДДБА особое значение приобретает клиническая фенотипизация заболевания. Так, при наличии клинико-анамнестических свидетельств перекрестного синдрома целесообразным представляется дополнение комбинации длительнодействующих бронходилататоров ИГКС или антилейкотриеновыми препаратами. Напротив, для больных с бронхитическим фенотипом и частыми обострениями ХОБЛ оправдано назначение ингибиторов фосфодиэстеразы 4-го типа (рофлумиласт) и т.д.
Конечная стадия ХОБЛ (клиническая стадия IV), характеризующаяся необратимыми нарушениями легочной архитектоники и тяжелыми расстройствами газообмена (гиперкапническая дыхательная недостаточность или рефрактерная гипоксемия), требуют дополнительных нефармакологических воздействий, включая кисло-родотерапию, хирургическую редукцию объема легких и в ряде случаев трансплантацию легких.
Клиническая стадия
Риск развития
Интермиттирую-щие симптомы
Персистирую-щие симптомы
Частые обострения
Дыхательная недостаточность
Стадии GOLD (=)
Ингаляционная терапия
ш
га ш
Нефармакологическая терапия
Рис. 7. Место бронходилататоров в лечении больных ХОБЛ [63, с изменениями].
0
Reviews and lectures
ЛИТЕ РА Т У РА/REFERENCES
1. Buist A.S., Vollmer W.M., McBumie M.A. Worldwide burden of COPD in high- and low-income countries. Part I. The burden of obstructive lung disease (BOLD) initiative. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2008; 12: 703—8.
2. Menezes A.M., Perez-Padilla R., Hallal P.C. et al. Worldwide burden of COPD in high- and low-income countries. Part II. Burden of chronic obstructive lung disease in Latin America: the PLATINO study. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2008; 12: 709—12.
3. http://www.internationalcod.org
4. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. COPD. 2014; 12: 963—74.
5. Aisanov Z., Bai C., Bauerle O. et al. Primary care physician perceptions on the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease in diverse regions of the world. Int. J. COPD. 2012; 7: 1—12.
6. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Updated 2016): http// www.goldcopd.com
7. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en
8. Lopez-Campos J.L. Treatment strategies in chronic obstructive pulmonary disease: a proposal for standardization. Arch. Bronconeumol. 2010; 46: 617—20.
9. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R.,et al. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999; 54: 581—6.
10. O'Donnell D.E., Aaron S., Bourbeau J. et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease Can. Respir. J. 2007; 14 (Suppl B): 5B—32B.
11. Qaseem A., Wilt T.J., Weinberger S.E. et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann. Intern. Med.. 2011; 155: 179—191.
12. Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Linee guida nazionali di riferimento er la prevenzione e la terapia. http//www.agenas.it/ images/agenas/pnlg/BPCO.pdf.
13. Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (2014). http//www. pulmonology.ru http//www.pulmonology.ru (in Russian) [Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (2014). http//www. pulmonology.ru]
14. Johnson M., Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting beta(2)-adrenergic agonists in COPD. Chest. 2001; 120: 258—70.
15. Hanania NA, Moore RH. Anti-inflammatory activities of beta2-agonists. Curr. Drug. Targets. Inflamm. Allergy. 2004; 3: 271-277.
16. Bennett W.D., Almond M.A., Zeman K.L. et al. Effect of salmeterol on mucociliary and cough clearance in chronic bronchitis. Pulm. Pharmacol. Ther. 2006; 19: 96—100.
17. Profita M., Giorgi R.D., Sala A.,et al. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients. Allergy. 2005; 60: 1361—9.
18. Miravitlles M., Vogelmeier C., Roche N. et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eu. Respir. J. 2016; 47: 625—37.
19. Cramer J.A., Bradley-Kennedy C., Scalera A. Treatment persistence and compliance with medications for chronic obstructive pulmonary disease. Can. Respir. J. 2007; 14: 25—9.
20. Boyd G., Morice A.H., Piunsford J.C. et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur. Respir. J. 1997; 10: 815—21.
21. Stockley R.A., Chorpa N., Rice. Addition of salmeterol to existing treatment in patients with COPD: a 12 month study. Thorax. 2006; 61: 122—8.
22. Jones P.W., Bosh T.K. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Amer. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997; 155: 1283—9.
23. Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al. A 4-yaer trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1543—54.
24. Celli B., Decramer M., Kesten S. et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Amer. J. Resir. Crit. Care. Med. 2009; 180: 948—55.
25. Karner C., Chong J., Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (7): CD009285.
26. Cheyne L., Irvin-Sellers M.J., White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (9): CD009552.
27. Beeh K.M., Beier J. The short, the long, and the «ultra-long»: why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive pulmonary disease. Adv. Ther. 2010; 27: 150—9.
28. Taube C., Lehnigk B., Paasch K. et al. Factor analysis of changes in dyspnae and lung function parameters after bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease. Amer. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000; 162: 216—20.
29. Kew K.M., Dias S., Cates C.J. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network metaanalysis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (3): CD010844.
30. Cazzola M., Matera M.G. Bronchodilators: current and future. Clin. Chest. Med. 2014; 35: 191—201.
31. Gosens R., Zaagsma J., Meurs H., Halayko A.J. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Respir. Res. 2006;7:73.
32. Alagha K., Palot A., Sofalvi T., Pahus L., Gouitaa M., Tummino C. et al. Long-acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of chronic airway diseases. Ther. Adv. Chronic. Dis. 2014;5: 85—98.
33. Seth H.D., Sultan S., Gotfried M.H. Role of indacaterol, a once-daily bronchodilator, in chronic obstructive pulmonary disease. J. Thoracic. Dis. 2013; 5: 806—14.
34. Rodrigo G.J., Neffen H. Comparison of indacaterol with tiotropium or twice-daily long-acting ß-agonists for stable COPD: a systematic review. Chest. 2012; 142: 1104—10.
35. Sykes D.A., Dowling M.R., Leighton-Devies J. et al. The influence of receptor kinetics on the onset and duration of action and the therapeutic index of NVA237 and tiotropium. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012; 343: 520—8.
36. Verkindre C., Fucuchi Y., Flemale A. et al. Sustained 24-h efficacy of NVA237, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir. Med. 2010; 104: 1482—9.
37. Sanduzzi A., Balbo P., Candoli P., Catapano G.A., Contini P., Mattei A. et al. COPD: adherence to therapy. Multidiscip. Respir. Med. 2014;9:60. doi: 10.1186/2049-6958-9-60.
38. Cazzola M., Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta-2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm. Pharmacol. Ther. 2010; 23: 257—67.
39. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. A 85-day multicenter trial. Chest. 1994; 105: 1411—9.
40. van Nord J.A., de Munck D.R., Bantje T.A. et al. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur. Respir. J. 2000; 15: 878—85.
41. Cazzola M., Tashkin D.P. Combination of formoterol and tiotropium in the treatment of COPD: effects on lung function. COPD. 2009; 6: 404—15.
42. van der Molen T., Cazzola M. Beyond lung function in COPD management: effectiveness of LABA/LAMA combination therapy on patient-centred outcomes. Prim. Care. Respir. J. 2012; 21: 101—8.
43. Mahler D.A., D'Urzo A., Bateman E.D. et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomized, double-blind comparison. Thorax. 2012; 67: 781—8.
44. Ulrik C.S. Clinical benefit of fixed-dose dual bronchodilation with glycopyrronium and indacaterol once daily in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Int. J. COPD. 2014;9: 331—8.
45. Beeh K.M., Korn S., Beier J. et al. Effect of QVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: the BRIGHT study. Respir. Med. 2014; 108: 584—92.
46. Jones P.W., Harding G., Berry P. et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur. Respir. J. 2009; 34: 648—54.
47. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 775—89.
48. Szafranski W., Cukier A., Ramirez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003; 21: 74—81.
49. Rodrigo G.J., Castro-Rodriguez J.A., Plaza V. Safety and efficacy of combined long-acting beta-agonists and inhaled corticosteroids vs
Клиническая медицина. 2016; 94(6) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-427-432
Обзоры и лекции
long-acting beta-agonists monotherapy for stable COPD: a systemic review. Chest. 2009; 136: 1029—38.
50. Wedzicha J.A., Calverley P.M., Seemungal T.A. et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am. J. Respir. Crit. Care. Med.. 2008; 177: 19—26.
51. Kerwin E., Hebert J., Gallagher N. et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur. Respir. J. 2012; 40: 1106—14.
52. Zhong N., Wang C., Zhou X. et al. LATERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int. J. COPD. 2015; 10: 1015—26.
53. Price D., Yawn B., Brusselle G., Rossi A. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticosteroids in patients with COPD. Prim. Care. Respir. J. 2013; 22: 92—100.
54. Yawn B.P., Li Y., Tian H. et al. Inhaled corticosteroid use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and the risk of pneumonia: a retrospective claims data analysis. Int. J. COPD. 2013; 8: 295—304.
55. Suissa S., Patenaude V., Lapi F., Ernst P. Inhaled corticosteroids in COPD and risk of serious pneumonia. Thorax. 2013; 68: 1029—36.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 615.831.03:616.894-053.9].015.4
56. Magnussen H., Disse B., Rodriguez-Roisin R. et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1285—94.
57. Rossi A., van der Molen T., del Olmo R. et al. INSTEAD: a randomized switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1548—56.
58. Vestbo J., Vogelmeier C., Small M., Higgins V. et al. Understanding the GOLD 2011 Strategy as applied to a rearl-world COPD population. Respir. Med. 2014; 108: 729—36.
59. Kaplan A.G. Applying the wisdom of stepping inhaled cortico-steroids in patients with COPD: a proposed algorithm for clinical practice. Int. J. COPD. 2015; 20: 2535—48.
60. Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) Global Initiative for asthma (GINA) 2014. Available: http://www. ginasthma.org/
61. Agusti A., Hurd S., Jones P. et al. FAQs about the GOLD assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four different cohorts. Eur. Respir. J. 2013; 42: 1391—401.
62. Agusti A., Fabbri L.M. Inhaled steroids in COPD: when should they be used? Lancet Respir. Med. 2014; 2: 869—71.
63. Cooper C.B., Barjaktarevic I. A new algorithm for the management of COPD. Lancet Respir. Med. 2015; 3: 266—8.
Поступила 02.03.15 Принята в печать 02.03.15
Зуева М.В. 1, Рапопорт С.И.2,Цапенко И.В. 1, Бубеев Ю.А.3, Манько О.М.2, Смолеевский А.Е.2
НАРУШЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ СВЕТОВОЙ ТЕРАПИИ
'ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, г. Москва; 2ФГБУН ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем РАН», 123007, Москва; 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, 119991, г. Москва; 3ФГБУН ГНЦ РФ Институт медико-биологических проблем РАН, 123007, г. Москва
Для корреспонденции: Зуева Марина Владимировна — д-р биол. наук, проф., нач. отд. клин. физиологии зрения им. С.В. Кравкова ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РФ; е-шаД: visionlab@yandex.ru
В обзоре представлен краткий очерк циркадианных нарушений, ассоциированных с нейродегенеративными заболеваниями головного мозга у пожилых людей, в том числе при болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП). Поскольку свет является одним из самых мощных синхронизирующих сигналов среды для физиологических ритмов организма, воздействие яркого света часто используется для терапии нарушений сна, коррекции поведения больных с тяжелой деменцией, улучшения походки и других функций при заболеваниях центральной нервной системы. Сегодня также изучаются фотомодулирующие эффекты низкоэнергетического лазерного и светодиодного излучения для реабилитации больных при различных патологических состояниях. Показан положительный эффект излучения низкой интенсивности при БА и БП. Внешним фактором, способным усугублять течение нейродегенеративных расстройств, является световое загрязнение окружающей среды. Нерациональное искусственное освещение может вызывать нарушение биоритмов, зрительных и когнитивных функций. В обзоре кратко представлены также современные представления о фрактальной динамике физиологических функций здорового организма, включая активность головного мозга, и ее упрощении при патологических состояниях. Потеря многомасштабной сложности спонтанной активности головного мозга установлена для больных БА, БП, эпилепсией и шизофренией и, как полагают, в значительной степени отражает фундаментальные изменения, происходящие в системе управления циркадианными ритмами организма. Недавно одним из авторов настоящего обзора М.В. Зуевой предложена и теоретически обоснована гипотеза, позволяющая иначе взглянуть на перспективы использования световой стимуляции для лечения нейродегенеративных расстройств. Предполагается, что применение фрактальной световой стимуляции может способствовать восстановлению функции сетчатки и мозга при нейродегенеративных заболеваниях путем реактивации нейрональной пластичности. Применение нелинейной световой стимуляции может стать инновационным методом терапии нейродегенеративных расстройств.
Кл ючевые слова: регуляция циркадианных ритмов; нейродегенеративные заболевания; болезнь Альцгеймера;
болезнь Паркинсона; фототерапия; световое загрязнение среды; фрактальная световая стимуляция.
Для цитирования: Зуева М.В., Цапенко И.В., Манько О.М., Смолеевский А.Е. Нарушения физиологических ритмов при нейродегенеративных заболеваниях: проблемы и перспективы световой терапии. Клин. мед. 2016; 94 (6): 427—432. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-6-427-432
Zueva M.V., Tsapenko I.V., Manko O.M., Smoleevsky A.E.
ALTERATIONS OF PHYSIOLOGICAL RHYTHMS IN NEURODEGENERATIVE DISORDERS: PROBLEMS AND PROSPECTS OF LIGHT THERAPY
1 Moscow Helmholtz Research Institute of Ophthalmology, Ministry of Healthcare of Russian Fédération, 105062, Moscow, Russia; 2 Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences, 123007, Moscow, Russia
