CC BY
42
О.С. ДРОБИК, к.м.н., Д.В. БИТЕЕВА, Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
НАЕДИНЕ С ВРАЧОМ
Грамотный подход к ведению пациента включает в себя полный анализ клинико-функциональных характеристик заболевания, в т. ч. изменений ФВД и других параметров. В рамках концепции персонализированной медицины лечение пациента должно рассматриваться как своеобразный творческий процесс, но основой для него являются международные рекомендации по данному
вопросу и достижения современной медицины.
Ключевые слова: бронхиальная астма, индивидуальный подход, терапия
К числу наиболее распространенных хронических легочных заболеваний относится бронхиальная астма (БА) [1]. По далеко не полным сведениям, в России БА страдают около 7 млн человек, и число больных постоянно увеличивается. В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении БА. Это связано с определением БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и, как следствие, с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов в качестве базисных противовоспалительных препаратов.
С момента публикации первых рекомендаций по лечению БА (более 30 лет тому назад) ученые всего мира стремились к созданию унифицированных рекомендаций, пригодных для лечения пациентов всех возрастных групп. Этому способствовало понимание того факта, что в основе БА всегда лежат общие патогенетические механизмы и единый воспалительный процесс. Возрастные группы делятся на детей в возрасте до 5 лет, детей старше 5 лет, подростков, взрослых и пожилых лиц. Большинство различий между группами касаются характера течения БА и сопутствующих заболеваний. Согласно рекомендациям отчета 3-го совещания экспертов (ERR-3) Национальной программы по образованию и профилактике бронхиальной астмы - 2007 (МЕРР), а также Международной инициативы по вопросам бронхиальной астмы - 2007 текущие характеристи-
ки состояния пациентов с БА основаны на оценке степени контроля БА, а не на тяжести ее проявлений [1, 2]. Контроль БА следует рассматривать как главную цель терапии этого заболевания и одновременно как важнейший маркер качества оказания медицинской помощи.
Обоснование нового подхода оценки полноты контроля БА, в противоположность тяжести течения заболевания, основано на нескольких наблюдениях:
■ Тяжесть БА может изменяться в течение нескольких месяцев или лет [3].
■ Классификации тяжести БА обеспечивают неполное представление о бремени заболевания [4].
■ Ответ на лечение БА является гетерогенным даже у пациентов, имеющих идентичную тяжесть заболевания [5].
С появлением в 1999 г. критериев хорошо контролируемой БА открылись новые перспективы для разработки терапевтических стратегий ведения пациентов с точки зрения достижения оптимального контроля над течением БА [5]. Предложенные количественные характеристики хорошо контролируемой астмы включали:
■ минимальное число дневных эпизодов бронхообструк-ции (средняя оценка по шкале симптомов < 1);
■ полное отсутствие ночных симптомов (средняя оценка по шкале ночных симптомов < 0,05);
■ потребность в р2-агонистах короткого действия не более одной ингаляции в сутки;
■ отсутствие обострений;
■ суточная лабильность бронхов < 20%;
■ среднесуточные значения ПСВ > 80%;
■ отсутствие побочных эффектов от проводимой терапии. Более того, в настоящее время выделяют три уровня контроля симптомов БА (представленная характеристика соответствует второму (среднему) уровню контролируемости) [4, 5]. Такая модификация критериев отражает различные этапы в достижении контроля над заболеванием.
Как же добиться контроля над БА и что надо учитывать практическому врачу при ведении пациента? На современном этапе мы пришли к пониманию того, что астма многолика - существуют различные клинико-патогенетические варианты БА, чаще всего сочетающиеся в различных комбинациях. Таким образом, БА - сложное, многокомпонентное заболевание, характеризующееся различными фенотипами; именно этот постулат лег в концепцию фенотипирования астмы. Фенотипическая разница отражается на характере естественного течения БА, тяжести, риске нежелательных исходов и ответе на проводимую терапию. Поэтому так важно работать с каждым пациентом индивидуально, составляя картину его заболевания. Итак, что мы знаем о различных вариантах БА?
На сегодняшний день фенотипирование астмы проводят на основании клинических признаков, генетических и биологических маркеров. Однако единого взгляда на деление астмы по фенотипам до сих пор нет. При делении учитывают клинические и морфологические характеристики, значимые триггеры, ответ на терапию, наличие сопутствующей патологии. При оценке длительности и тяжести заболевания выде-
ляют астму с ранним дебютом (с детского возраста) и с поздним, астму с частыми обострениями, с фиксированной обструкцией, астму тяжелого течения. Также выделяют астму атопическую, обращая внимание на ключевую роль ^Е-зависимой аллергической реакции в патогенезе этого фенотипа, и неатопическую, в развитии которой участвуют иные механизмы [6, 7]. Оценивая триггеры, влияющие на течение астмы, выделяют вирус-индуцированную, чувствительную к ацетилсалициловой кислоте астму физического усилия, астму, ассоциированную с курением, ожирением, гастроэзо-фагеальным рефлюксом, астму с ночным обструктивным апноэ [8]. У одного пациента можно наблюдать сочетание разных фенотипов, кроме того, со временем один фенотип может переходить в другой. Таким образом, диагностика клинических вариантов БА доступна каждому врачу, при этом не требуется множества дополнительных инструментальных и лабораторных исследований.
Другой стороной вопроса является понимание природы БА. В определении БА сделан акцент на воспалительной природе заболевания, причем это воспаление сохраняется вне зависимости от его фазы [9]. Воспалительные процессы при БА отличаются и могут иметь эозинофильный, нейтрофиль-ный или Раисьгранулоцитарный характер и именуются эндотипами. Подбор эффективной схемы лечения больных БА требует разносторонней оценки и вмешательства на уровне основных патогенетических звеньев данного заболевания.
При Раисьгранулоцитарном характере воспаления отмечается низкое содержание эозинофилов и нейтрофилов (<1-2,75% эозинофилов и < 51-65% нейтрофилов) в мокроте. Этому варианту воспаления присущи персистирующий паттерн (до 5 лет) и стабильный паттерн даже в период обострения [10].
■ Контроль БА следует рассматривать как главную цель терапии этого заболевания и одновременно как важнейший маркер качества оказания медицинской помощи
Эозинофильный эндотип является классическим, в мокроте определяется более 1-2,75% эозинофилов. Он связан с эозинофильной клеточной инфильтрацией, активацией этих клеток в очаге воспаления и выбросом агрессивных медиаторов, которые, в свою очередь, служат биологическими маркерами данного воспалительного процесса. Как правило, ассоциируется с атопической формой БА: в присутствии аллергена их ТЬ2-лимфоцитов высвобождаются цитокины-интерлейки-ны 1Ь-4, 5, 13, а в дыхательных путях накапливаются и вовлекаются в патологический процесс эозинофилы, тучные клетки, CD4+-лимфоциты. Доминирование данного типа воспаления косвенно связывают с положительным ответом на ИГКС-терапию. Эозинофильное воспаление определяется у больных атопической, неатопической, аспириновой [10] и профессиональной [11] астмой, т. е. этиологический триггер, вероятно, по крайней мере у взрослых, не определяет тип
воспаления при БА. Персистирующее эозинофильное воспаление находят у больных тяжелой БА, и его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений астмы [5, 12].
При нейтрофильном эндотипе нейтрофилов в мокроте больше 51-65%. Как правило, у пациентов старших возрастных групп наблюдается такой фенотип, и он может сочетаться с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Считается, что клинически он проявляется в более позднем возрасте и может быть также выявлен у пациентов с т. н. постинфекционной БА и ожирением. Связан с нейтрофиль-ной клеточной инфильтрацией. Высказывается предположение, что является индикатором тяжелого течения БА: активные нейтрофилы продуцируют й-8, 17, нейтрофильную эластазу, а1-антитрипсин. Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессивное снижение функции легких. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, предполагают, что оно может развиваться в слизистой оболочке дыхательных путей в ответ на сигаретный дым, аэрополлютанты, профессиональные сенсибилизаторы, вирусы и бактерии. В любом случае нейтрофильное воспаление при БА связано со значительным ослаблением ответа на терапию ингаляционными и пероральными ГКС [12, 13]. Кроме того, сама терапия высокими дозами ГКС (прежде всего системная) может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания ней-трофильного типа, т. к. ГКС способны тормозить апоптоз нейтрофилов. В данном случае для терапии предпочтительно используют комбинации ингаляционных глюкокортикосте-роидов (ИГКС) с ингаляционными р2-агонистами длительного действия, что позволяет улучшить контроль БА, функцию легких, снизить потребность в препаратах первой помощи. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии.
Эозинофильный и нейтрофильный эндотипы рассматривают как два противоположных варианта, что следует помнить, прогнозируя эффективность фармакотерапии [14].
Терапия БА предусматривает широкое использование в качестве базисной терапии ингаляционных кортикостерои-дов (ИГКС) в различных дозах, что обеспечивает длительный контроль заболевания. ИГКС в настоящее время являются препаратами выбора для лечения среднетяжелой и тяжелой астмы [15]. Более того, ИГКС показаны всем больным с перси-стирующими симптомами заболевания, независимо от степени тяжести, т. к. при любой форме астмы в слизистой дыхательных путей присутствуют все элементы хронического воспаления. Именно они воздействуют на воспаление, а значит, уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в Р2-агонистах короткого действия и др.), повышают качество жизни пациентов, улучшают бронхиальную проходимость, снижают гиперреактивность бронхов [16]. Эти препараты предупреждают обострения астмы, уменьшают частоту госпитализаций и летальность от астмы, а также предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование). ИГКС обладают выраженным местным
противовоспалительным действием и способствуют уменьшению отека слизистой оболочки и гиперреактивности бронхов. ИГКС, подавляя хроническое воспаление, не оказывают бронхолитического эффекта, однако улучшают показатели ФВД. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходима длительная противовоспалительная терапия с использованием достаточных доз ИГКС, применяемых как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. ИГКС наиболее эффективны при эозинофильном воспалении, и титрация дозы в соответствии с уровнем эози-нофилии мокроты и NOex является эффективной клинической стратегией терапии БА.
■ На сегодняшний день фенотипирование астмы проводят на основании клинических признаков, генетических и биологических маркеров. Однако единого взгляда на деление астмы по фенотипам до сих пор нет
Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение препаратов показано при нейтро-фильном варианте БА. Использование комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [17, 18]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение эффективность - безопасность, т. к. практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [17].
В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флути-казона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формо-терол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формоте-рол (МФ/ФОР). Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб. Залогом успеха в достижении контроля над БА является тесное взаимодействие пациента и врача, систематический пересмотр терапии с учетом всего объема клинико-функциональных характеристик заболевания каждого конкретного пациента.
На российском фармацевтическом рынке зарегистрирован новый комбинированный препарат компании MSD Зенхейл. В состав препарата Зенхейл входят два соединения с доказанной эффективностью - ингаляционный глюкокор-тикостероид мометазона фуроат и р2-агонист длительного действия формотерола фумарат. Мометазона фуроат (МФ) -эффективный хорошо переносимый глюкокортикостероид, обладает высоким сродством к рецепторам глюкокортико-стероидов человека. Формотерола фумарат (Б) оказывает
быстрый (первые 3-5 мин) бронходилатирующий эффект, продолжительность которого составляет до 12 ч, у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Препарат является хорошо изученным, на сегодняшний день проведено достаточное количество клинических исследований, в которых доказана высокая клиническая эффективность и безопасность препарата. Нам бы хотелось представить результаты некоторых клинических исследований с участием данного препарата. При оценке комбинации МФ/ФОР по сравнению с отдельными компонентами препарата в 26-недельном исследовании пациентов, получавших ранее в качестве базисной терапии средние дозы ИГКС (781 чел.), было показано, что комбинация МФ/ФОР в дозе 200/10 мкг 2 раза в день по сравнению с МФ, ФОР или плацебо улучшает площадь под кривой для объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), измеряемого в течение 0-12 ч после применения (ОФВ1 AUC0 12 ч), пиковую скорость выдоха утром (ПСВ) и балл опросника по контролю за астмой (ACQ). Соответственно, вероятность ухудшения астмы статистически значимо уменьшалась в группе, получавшей комбинацию МФ/ФОР, по сравнению с ФОР и плацебо. Проведено сравнение комбинации МФ/ФОР в дозах 200/10 мкг, 400/10 мкг 2 раза в день, получаемых в течение 12 нед., и МФ в дозе 400 мкг 2 раза в день у пациентов, получавших ранее в качестве базисной терапии БА высокие дозы ИГКС. Высокие и низкие дозы МФ/ФОР превосходили монотерапию МФ по наиболее важным клиническим параметрам, таким как ОФВ1 AUC012 ч, и полному контролю астмы (ACQ, ПСВ утром, использование препаратов для экстренного оказания помощи и ночные симптомы). В другом международном многоцентровом исследовании, где внимание было обращено на результаты эффективности, показано, что 26-недельное лечение комбинацией МФ/ФОР в дозе 100/10 мкг по сравнению с монотерапией МФ и Ф было более успешным по таким параметрам, как ухудшение течения заболевания и ПСВ.
Проведено сравнительное исследование эффективности комбинации МФ/ФОР в дозе 200/10 мкг 2 раза в день и флу-тиказона пропионата/салметерола (ФП/САЛ) 250/50 мкг 2 раза в день. В данном международном многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/ФОР показал хорошую эффективность. В дополнение к эффектам МФ/ФОР на ОФВ1 AUC 0-12 ч, а также ACQ и AQLQ (опросник оценки качества жизни у больных БА), которые были аналогичны эффектам комбинации ФП/САЛ, было также показано, что композиция МФ/ФОР характеризуется быстрым началом действия, проявляющимся выраженной бронходилатацией через 5 мин (по сравнению с 30 мин для ФП/САЛ). Это последнее обстоятельство хорошо согласуется с известными данными по фармакодинамике формотерола по сравнению с салметеро-лом, что приводит к некоторому клиническому превосходству над салметеролом по эффективности и способности оказывать подобный бронхорасширяющий эффект при более низких дозах. По степени нежелательных явлений комбинация МФ/ФОР существенно не отличается от других комбинаций.
Дополнительное удобство представляет собой счетчик доз, встроенный в устройство доставки. Счетчик учитывает
Рисунок 1. Самостоятельное назначение базисной терапии пациентам с БА
%
80 70 60 50 40 30 20 10 0
75
65
□ терапевты □ аллергологи □ педиатры
57 56
49 49 51
38
32
25 25
10
Да
Нет
Не знаю Направляют
на консультацию
каждое использование препарата, позволяет контролировать число ингалированных доз, число оставшихся доз, повышая тем самым вовлеченность пациента в процесс лечения своего заболевания и соблюдение им режима предписанной терапии, снижает уровень тревожности, связанной с неуверенностью пациента в правильности выполнения им назначений врача, а также исключает использование ингалятора после окончания в нем активного действующего вещества [21]. В целом, несмотря на достигнутые успехи в лечении БА, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА как минимум 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами астмы. Более половины пациентов имеют ограничения физической активности, более трети пропускают занятия в школе или отсутствуют на работе, более 40% вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Мы по-прежнему отмечаем высокую частоту и длительность госпитализаций больных БА. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет поздняя постановка диагноза БА, недостаточная осведомленность врача в патогенезе заболевания и, соответственно, ошибочная тактика лечения таких больных. К серьезным ошибкам в ведении этих пациентов относятся отсутствие базисной противовоспалительной ингаляционной терапии, неумение адекватно оценить тяжесть течения болезни и составить определенный «портрет» пациента, в соответствии с которым назначается и корректируется терапия.
Известно, что больные с БА и другими аллергическими заболеваниями в первую очередь обращаются за помощью к врачам первичного звена здравоохранения: участковым терапевтам, семейным врачам, врачам скорой помощи. Даже если часть из них обращается за консультацией к пульмонологам, аллергологам, постоянным наблюдением этих больных все равно занимаются врачи общего профиля. Таким образом, доступность, качество и эффективность оказания медицинской помощи этой категории пациентов напрямую зависит от знаний и умений врачей первичного звена.
Грамотный подход к ведению пациента включает в себя полный анализ клинико-функциональных характеристик заболевания, в т. ч. изменений ФВД и других параметров. В
рамках концепции персонализированной медицины лечение пациента должно рассматриваться как своеобразный творческий процесс, но основой для него являются международные рекомендации по данному вопросу и достижения современной медицины.
К сожалению, многие врачи первичного звена не знакомы с ними и лечат по старинке, не учитывая опыт доказательной медицины.
В частности, с целью уточнения общего уровня знаний о современных классификациях, методах лечения и обследования таких атопических заболеваний, как аллергический ринит, бронхиальная астма, проведено анкетирование врачей поликлиник, проходивших обучение на цикле тематического усовершенствования «Методы диагностики и терапии аллергических заболеваний» на кафедре клинической аллергологии РМАПО (151 чел.). В результате анкетирования получены следующие данные [20].
Под наблюдением у опрошенных врачей находилось 135 пациентов с диагнозом БА. На вопрос анкеты: «Как вы классифицируете бронхиальную астму?» - подавляющее число респондентов (73%) ответили, что классифицируют БА по степени тяжести и не знакомы с современной классификацией по степени контроля ^1М-2011). Также было выяснено, что самостоятельно назначают терапию пациентам с БА 64,8% терапевтов, при этом не знают правильного алгоритма назначения и современных рекомендаций 37,8% из числа опрошенных. Только 51% врачей-терапевтов направляют пациентов к узким специалистам.
Среди педиатров 49,1% самостоятельно назначают терапию пациентам с БА, 50,1% направляют пациентов к узким специалистам, т. к. не знают современных рекомендаций по лечению и классификации БА (рис. 1).
При назначении терапии подавляющее число врачей использует в качестве базисной терапии ингаляционные глю-кокортикостероиды и их комбинацию с длительно действующими р2-агонистами. Однако в качестве базисного препарата более 50% опрошенных врачей используют короткодействующие р2-агонисты (рис. 2).
Рисунок 2. Наиболее часто используемые препараты для лечения БА
%
100 80 60 40 20 0
89
□ терапевты □ аллергологи □ педиатры
67
75
50
58 54 53
67
41
35
30
33 33
50
41
47
41
56
# ...С/
А* А? А? Аг ^
V ^ ^ у
А А*
Кроме того, нас интересовало, на какие функциональные показатели опираются врачи для коррекции базисной терапии пациентам с БА. Оказалось, что спирографом оснащены только 76% поликлиник. Функцию внешнего дыхания (ФВД) при каждом посещении пациента с БА проводит только 1 педиатр, подавляющее большинство врачей проводит исследование 1 раз в полгода. Учитывает данные ФВД при изменении назначенной терапии БА только половина опрошенных врачей, независимо от их специальности. При этом со стандартами качества правильного проведения ФВД знакомы только 30% опрошенных терапевтов и педиатров. Обращает на себя внимание, что среди аллергологов только 80% врачей знакомы с данными стандартами.
Очевидно, что оценка контроля БА на приеме у врача должна быть максимально простой, не требующей длительных манипуляций. Для этого предлагается использовать тест по контролю над астмой (АСТ-тест). В России этот тест одобрен ведущими специалистами: Российским респираторным обществом, Союзом педиатров России, Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов. Тест разработан для регулярной оценки состояния пациен-
та с БА. При опросе врачей было установлено, что лишь небольшая их часть (24-47%), независимо от специальности, использует АСТ-тест в рутинной клинической практике. Также хотелось отметить, что, по данным опрошенных, астма-школа действует лишь в 2% медицинских организаций, а пикфлоуметрию используют в среднем 19% пациентов.
Итак, результаты опроса явно неутешительные. В то же время необходимо учесть, что достаточно высокая доля врачей первичного звена (участковые терапевты и педиатры) не имеют возможности проходить переподготовку в форме очной системы обучения в силу различных причин.
С целью создания условий для лучшего контроля БА, учитывая быстрый процесс накопления в мире новых знаний по вопросам контроля и лечения больных с БА, необходимо сделать процесс обучения врачей непрерывным. Необходима разработка и внедрение в повседневную практику новых форм постдипломного обучения (дистанционное обучение через Интернет, выделение обучающих каналов на ТВ и пр.) с последующим динамическим контролем эффективности работы врачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики БА. М.: Российское респираторное общество, 2011.
2. Rabe KF, Vermeire JB, Soriano JB, Maire WC. Clinical management of asthma in 1999. The Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J, 2000,16: 802-807.
3. Кобякова О.С. Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой БА: Автореф. дис.... д. мед. наук. Томск, 2005.
4. Огородова Л.М., Кобякова О.С., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. Комбинированная терапия: современный подход к ведению пациентов с неконтролируемой БА. Пульмонология, фтизиатрия, 2007, 11: 42-48.
5. Битеева Д.В., Горячкина Л.А., Дробик О.С., Конищева А.Ю. Сложная БА - современное состояние проблемы. Фарматека, специальный выпуск: аллергология и иммунология, 2013: 40-48.
6. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, Li H et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program. Am J RespCrit Care Med., 2010, 181(4): 315-323.
7. Siroux V, Basagana X, Boudier A, Pin I, Garcia-Aymerich J et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach. EurRespir J, 2011, 38(2): 310-7.
8. Sutherland ER, Goleva E, King TS, Lehman E, Stevens AD et al. Cluster Analysis of Obesity and Asthma Phenotypes. PLoS One 2012, 7(5): e36631.
9. Amelink M de Nijs SB, De Groot JC, Van Tilburg PM, Van Spiegel PI, et al. Three phenotypes of adult-onset asthma. Allergy, 2013, 68(5): 674-80.
10. Asthma Registry Thorax 67(8): 754-6.
11. Little RJA, Rubin DB. Statistical Analysis with Missing Data USA. John Wiley & Sons, Inc. 2012, 11.
12. Thomson NC, Chaudhuri R, Heaney LG, Bucknall C, Niven RM, et al. C.Clinical outcomes and inflammatory biomarkers in current smokers and ex-smokers with severe asthma. J Allergy ClinImmunol 2013, 131 (4): 1008-1016.
13. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet, 1999, 353(9171): 2213-4.
14. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med, 2009, 360(10): 973-84 [PMC free article].
15. Gonem S, Desai D, Siddiqui S, Brightling CE. Evidence for phenotype-driven treatment in asthmatic patients. CurrOpin. Allergy Clin Immunol 2011, 11(4): 381-5.
16. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit care Med, 2004, 170: 836-44.
17. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International study Group. N Engl J Med, 1997, 337: 1405-11.
18. Ненашева Н.М. Возможности терапии тяжелой БА: реальности и перспективы. Медицинский совет: образовательный проект журнала, 2014.
19. Nathan RA et al. Allergy Asthma Proc. 2010, 31: 269-279.
20. Weinstein SF et al. Allergy Asthma Proc. 2010, 31: 280-289.
21. Дробик О.С. Ведение пациентов с атопическими заболеваниями врачами первичного звена: актуальные проблемы Consilium medicum (пульмонология), 2013, 15, 11: 41-44.
22. LaForce С, Weinstein С, Nathan RA et al. Patient Satisfaction with a Pressurized Metered-Dose Inhaler with an Integrated Dose Counter Containing a Fixed-Dose Mometasone Furoate/Formoterol Combination. Journal of Asthma, 2011, 48: 625-631.
