CC BY
130
Бронхиальная астма
Бронхиальная астма с поздним началом: возможности персонифицированной терапии
А.А. Визель, И.Ю. Визель
В статье представлен обзор литературы, посвященной тяжелой и трудной для лечения поздно возникшей бронхиальной астмы (ПВБА). Обсуждаются фенотипы ПВБА, вопросы диагностики, патогенеза, а также базисной и таргетной терапии ПВБА. Подчеркивается необходимость изучения персонализированной терапии и гибкого дозирования препаратов, применяемых в лечении бронхиальной астмы. Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы, лечение, комбинированная терапия.
Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей и вариабельностью бронхиальной проходимости, распространенность которого возрастает и заболеваемость не снижается [1, 2].
Нередко врачи общей практики воспринимают БА как управляемое, понятное заболевание, для успешного лечения которого достаточно определить и изолировать аллерген и назначить терапию в соответствии с клиническими рекомендациями. Однако, несмотря на широкое внедрение клинических рекомендаций и стандартов, включающих комбинации длительнодействующих Р2-адреномиметиков (ДДБА) и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), у значительной части больных БА не достигается контроль над заболеванием, что делает его затратной статьей практического здравоохранения [3].
Фенотипы БА и ее тяжесть
Сохранение симптомов БА, несмотря на большой объем терапии, характерно для БА тяжелого течения и для БА, трудной для лечения. При тяжелой БА больные выполняют назначения врача, у них хороший комплайнс, исключены другие диагнозы, имеется контроль над комор-бидными состояниями и устранены провоцирую-
Кафедра фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, ассистент кафедры.
Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru
щие факторы. Бронхиальная астма, трудная для лечения, является следствием низкого ком-плайнса, влияния психосоциальных факторов, постоянного воздействия аллергенов/триггеров, плохого контроля над сопутствующей патологией [4]. Понимание этих двух вариантов БА открывает возможные пути повышения уровня контроля над заболеванием. Однако решение проблемы лежит глубже. Анализ биомаркеров воспаления в мокроте позволяет выделить четыре биологических фенотипа тяжелой БА [5]:
• эозинофильный (эозинофилы мокроты >3%; преимущественно при ТИ2-эндотипе (ТИ2 -Т-хелперы 2-го типа) как атопической, так и неаллергической БА);
• нейтрофильный (нейтрофилы >61->76%; при не-ТИ2-эндотипе БА);
• смешанный (эозинофилы >3% и нейтрофилы >61->76%);
• малогранулоцитарный (с нормальным содержанием эозинофилов и нейтрофилов, присутствием только резидентных клеток).
Кроме того, БА разделяют по срокам ее возникновения в течение жизни. Чаще всего БА развивается в раннем или молодом возрасте, однако с середины ХХ века описывают БА с поздним началом, или поздно возникшую БА (ПВБА).
Клинико-патогенетические особенности ПВБА
В российском исследовании было обследовано 452 больных БА, из которых у 286 пациентов БА развилась после 40 лет (ПВБА), а у 166 - до 40 лет. Было установлено, что ПВБА имеет более тяжелое, нестабильное и нередко атипичное течение. Ее характерным признаком являлось
развитие эозинофильно-нейтрофильного воспаления с преобладанием последнего компонента [6]. Еще одна группа отечественных авторов подтвердила, что БА у лиц старше 40 лет является гетерогенной по причинно-значимым факторам, тяжести течения заболевания и выраженности бронхиальной обструкции. Поэтому при опросе пациента с ПВБА необходимо обращать внимание на такие факторы риска, как стаж постоянного курения, профессиональные вредности, экологически неблагоприятные условия жизни [7].
Зарубежные авторы определяли ПВБА как "БА с появлением симптомов в зрелом возрасте у пациентов без предшествовавших респираторных симптомов", однако точные возрастные интервалы не указывались [8]. Японские авторы в начале 2018 г. опубликовали тщательно проработанный обзор литературы по ПВБА. В нем отмечалось, что скорректированная по возрасту и полу частота возникновения новых случаев БА у лиц старше 65 лет составляет 0,1% в год. Само по себе старение также обусловливает изменение реакции на метахолин и гиперреактивности дыхательных путей. Этим объясняется большее ежегодное снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, установленное при ПВБА, особенно у пожилых лиц и у курильщиков со стажем более 10 пачек-лет [9].
Связанная с ожирением ПВБА характеризуется отсутствием атопии, преобладанием у женщин. Предполагается, что ожирение способно вызывать развитие ПВБА посредством изменения структуры легких или функции иммунной системы. Эти факторы риска могут способствовать хроническому воспалению и оксидативному стрессу, а также повышению уровня медиаторов врожденного иммунитета. У женщин любой из вариантов ПВБА возникает чаще, чем у мужчин. Объяснением половых различий в распространенности ПВБА могут служить эндогенные и экзогенные гормональные факторы.
У пациентов с ПВБА реже выявляется атопи-ческий статус. У больных ПВБА, как правило, имеется несколько сопутствующих заболеваний, они получают препараты различных групп, у них отмечается плохая ингаляционная техника, низкая физическая активность, для них характерно одиночество, изменения психологического статуса (депрессия, деменция и т.д.). Как минимум у 9-15% больных ПВБА имеют место профессиональные факторы вредности, в том числе стресс, связанный с работой. Психические нарушения, такие как сопутствующий страх и депрессия, также ассоциированы с ПВБА.
Поздно возникшую БА разделяют на два типа в соответствии с наличием или отсутствием эози-
нофильного воспаления - это ПВБА, ассоциированная с ТИ2 (ТИ2-ПВБА), и ПВБА, не ассоциированная с ТИ2 (не-ТИ2-ПВБА). При ТИ2-ПВБА, связанной с риносинуситом, при которой снижена функция дыхания и часто возникают обострения БА, важно диагностировать этот фенотип на раннем этапе при помощи биомаркеров ТИ2-типа воспаления, таких, например, как фракция выдыхаемого оксида азота ^Еыо). Важность выделения указанных фенотипов ПВБА определяется тем, что не-ТИ2-ПВБА часто бывает резистентна к глюкокортикостероидам (ГКС) и может потребовать наряду с назначением бронхолитиков другой терапевтической стратегии - применения макролидов, диеты, прекращения курения.
Понимание механизмов развития ПВБА способствует повышению эффективности диагностики и лечения этого фенотипа БА. Ранее считалось, что в развитии ПВБА участвуют изменения функции клеток воспаления, такие как вариации врожденного иммунного ответа, обретение аутоиммунности или повышение ок-сидативного стресса. Между тем выявлено, что оксидативный стресс может быть триггером или фактором риска обострения ПВБА, участвуя в повышении гиперреактивности дыхательных путей, снижении легочной функции, возникновении "воздушных ловушек" и снижении податливости грудной стенки. В связи с этим персонифицированное лечение ПВБА возможно только после проведения точной оценки патофизиологической основы связанных с возрастом функциональных нарушений, включая иммунные и структурные изменения [9].
В реальной практике часто бывает трудно различить ПВБА и хроническую обструктивную болезнь легких, особенно у пожилых, поскольку оба заболевания имеют сходный подлежащий механизм - хроническое воспаление и обструкцию дыхательных путей, которые при выполнении обычной спирометрии формируют сходные паттерны. Обратимость обструкции у пожилых больных БА ограничена ввиду необратимости структурных изменений, возникающих вследствие перестройки дыхательных путей. Поэтому расширенное обследование функции легких, такое как оценка общей емкости легких или диффузионной способности легких, может быть полезно для разграничения этих двух заболеваний [10].
Весьма информативна в этом случае современная лучевая диагностика, и в частности рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (КТВР). Был даже предложен фенотип БА, основанный на КТВР-картине. Установлены визуальные характеристики ПВБА: сужение просвета дыхательных путей, ограниченная
деформация легких и высокая частота "воздушных ловушек" [11].
Лечение ПВБА
Для лечения ПВБА используют фармакологические и нефармакологические вмешательства.
Всем пациентам следует рекомендовать прекращение курения и снижение избыточной массы тела. Среди средств фармакотерапии при ТИ2-ПВБА абсолютно показаны ИГКС. Биомаркеры ТИ2-типа воспаления, такие как эозинофи-лия крови, повышение уровня FENO и периостина, широко используются для дифференциальной диагностики между ТИ2-ПВБА и не-ТИ2-ПВБА. Однако, когда применение ГКС неэффективно, клиницист должен в первую очередь проконтролировать технику ингаляций, поскольку пожилые больные с ТИ2-ПВБА часто имеют функциональные нарушения и используют различные ингаляторы. В таких случаях решающую роль может сыграть образование больных в вопросах ингаляционной терапии, а также постоянный контроль врача за техникой ингаляции, поскольку на самостоятельное достижение правильности проведения ингаляционной терапии надежды невелики. Рекомендуются различные стратегии для уменьшения плохой приверженности к терапии, современные образовательные программы [12].
Если неэффективность лечения ИГКС является истинной (терапевтическое сотрудничество пациента и правильность техники ингаляций не вызывают сомнений), то при назначении лечения следует учитывать эндотипы БА, которые определяют мишени для фармакотерапии [13]. Так, в плацебоконтролируемых исследованиях установлено, что моноклональные антитела к интерлейкину-5 (ИЛ-5) - реслизумаб - способны уменьшать частоту обострений БА и улучшать функцию легких у больных ПВБА в сравнении с пациентами с рано выявленной БА [14]. В этом же аспекте обсуждается анти-^Е-терапия (^Е -иммуноглобулины класса Е). Было отмечено, что омализумаб при целевых значениях ^Е улучшает течение БА вне зависимости от возраста, хотя его эффективность у пожилых лиц ниже, чем в других возрастных группах. У больных ПВБА более выраженный эффект оказывала анти-ИЛ-5- и анти-ИЛ-13-терапия, так же как и у больных БА 65 лет и старше, хотя пока доказательная база по их применению при ПВБА недостаточна. При неэозинофильной БА у пожилых доказательная база целевой таргетной терапии также является недостаточной, и как вариант выбора могут рассматриваться макролиды [15].
Среди прикладных вопросов лечения различных фенотипов и эндотипов БА, и ПВБА в част-
ности, обсуждение применения фиксированных комбинаций и раздельных форм ИГКС и ДДБА приобретает новое звучание. Лечение ПВБА, в котором ИГКС не играют ведущей роли, предусматривает индивидуальное титрование фармакотерапии, и при этом наличие удобной, но раздельной комбинации ИГКС и ДДБА с единым средством доставки становится важной составляющей фармакотерапии. В связи с этим логично проанализировать, какое место занимает такое титрование в рекомендательных документах и реальной практике.
В последней редакции GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) от 2018 г. указано, что у взрослых, получающих фиксированную комбинацию ИГКС/ДДБА, доза ИГКС может быть увеличена путем добавления второго ингалятора с ИГКС (уровень доказательности D) [1]. То есть допускается применение дополнительных доз ИГКС при помощи устройства другого типа. В этой ситуации применение второй капсулы ИГКС посредством того же устройства представляется более рациональным и перспективным, чем назначение второго ингалятора с иной техникой подготовки дозы (а если это дозированный аэрозольный ингалятор, то и с другой техникой ингаляции). Уже давно доказано, что назначение устройства другого типа снижает комплайнс пациента и уровень контроля над БА [16]. При этом решающую роль играет вид устройства, а не оригинальность препарата. В большом когортном исследовании (70 053 больных) при применении как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов комплайнс не различался и был в равной степени низкий, а частота замены оригинального препарата на генерик или замены устройств не превышала 5% [17].
Фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА заняли прочную позицию в реальной практике благодаря удобству применения и высокому уровню терапевтического сотрудничества пациентов. Раздельное использование этих препаратов было не рекомендовано у детей и подростков ввиду повышения риска неприменения второй капсулы -ИГКС. Однако в GINA (2018) у детей в возрасте 6-11 лет на 3-й ступени терапии БА рекомендовано отдавать предпочтение не фиксированной комбинации, а средним дозам ИГКС в сочетании с бронхолитиком короткого действия по потребности, т.е. двум разным препаратам и разным устройствам, и при этом снижение комплайнса не обсуждалось [1]. Более того, нет рекомендаций не применять раздельно ИГКС и ДДБА, а на ресурсах для врачей (https://www.inhalers4u.org/ index.php/overview/) в числе предлагаемых оп-
ций указан дозированный порошковый ингалятор (ДПИ) Аэролайзер (ЦиклоХалер) для доставки формотерола, будесонида и беклометазона [3].
Интересен и тот факт, что в недавно опубликованном фармакоэкономическом анализе данных по лечению БА в Великобритании фиксированные и свободные комбинации ИГКС/ДДБА рассматривались в одной группе, без дифференци-ровки на два способа применения [3]. При сравнительном анализе было доказано, что свободная комбинация становится более затратной в том случае, если используются не одно, а два устройства для доставки каждого из веществ [18].
Проведение последовательной ингаляции формотерола и будесонида в двух разных капсулах посредством одного устройства (Форадил Комби) зарекомендовало себя как эффективный способ лечения и достижения контроля над БА. Так, в открытом наблюдательном исследовании ФРИСТАЙЛ 1, включавшем 1278 пациентов из 51 города России (Москвы, Екатеринбурга, Красноярска, Казани и др.), было установлено, что к 6-му месяцу терапии с использованием свободной комбинации достичь контроля над БА удалось в 83,8% случаев, при этом частота пропусков доз будесонида и формотерола была равной и составила 13% [19]. В соответствии с современными тенденциями было проведено аналогичное исследование ФРИСТАЙЛ 2, в которое было включено 517 пациентов из 52 медицинских центров России. Контроль над БА к 6-му месяцу лечения был достигнут в 78,5% случаев [20]. В этих двух исследованиях не было отмечено снижения комплайнса, а также отказа от второй капсулы - ИГКС. По данным реальной практики применения комбинации будесонида/формо-терола в г. Казани, фиксированная и свободная комбинации использовались с сопоставимой частотой - 23,9 и 24,4% соответственно.
В обсуждении темы применения фиксированной комбинации и раздельного использования препаратов помимо комплайнса есть еще несколько дискуссионных аспектов. Применение бронхолитика, который улучшает бронхиальную проходимость и, следовательно, величину инспираторного потока, благоприятно влияет на последующую ингаляцию ИГКС, делая доставку более эффективной. Применение фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА предполагает действие двух препаратов в одно время и в одном месте. Однако при сопоставлении депози-ции разных веществ при ингаляции из разных устройств даже при использовании одного из самых совершенных ДПИ Эллипта вилантерол и флутиказона фуроат имели различную топографическую депозицию в дыхательных путях, т.е.
не оказывались в одно и то же время в одном и том же месте [21]. При сопоставлении флутика-зона/салметерола, доставляемого посредством ДПИ Дискус и Изихейлер, также была выявлена различная фармакокинетика компонентов, не зависящая от средства доставки [22].
Заключение
Таким образом, учение о патогенезе и лечении БА постоянно развивается и совершенствуется, а выделенная в отдельный вариант ПВБА является относительно неблагоприятным, гетерогенным вариантом болезни, при котором применение ИГКС не всегда эффективно. Реальная клиническая практика по-прежнему отличается от существующих инициатив и рекомендаций, терапевтическое сотрудничество пациентов оставляет желать лучшего. Дальнейшего изучения требует проблема персонализированной терапии и гибкого дозирования препаратов, применяемых в лечении БА.
Список литературы
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2018. Availble from: http://www.ginasthma.org Accessed 2018 May 18.
2. Российское респираторное общество, Педиатрическое респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. М.; 2016. Доступно по: www.spulmo.ru Ссылка активна на 18.05.2018.
3. Pavord ID, Mathieson N, Scowcroft A, Pedersini R, Isher-wood G, Price D. The impact of poor asthma control among asthma patients treated with inhaled corticosteroids plus long-acting P2-agonists in the United Kingdom: a cross-sectional analysis. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 2017 Mar 9;27(1):17.
4. Bel EH, Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J, Wagener AH, Wagers SS, Sterk PJ, Compton CH; Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011 0ct;66(10):910-7.
5. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал 2013;1:15-24.
6. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Можина Л.Н., Тихомирова Е.Г., Манжилеева Т.В. Влияние дебюта бронхиальной астмы на клинико-функциональные особенности ее течения. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук 2014;34(6):82-7.
7. Шапорова Н., Трофимов В., Пелевина И., Яблонская В., Баранова О. Поздняя астма: особенности клиники и лечебной тактики в амбулаторных условиях. Врач 2013;2:22-4.
8. Ayres JG. Late onset asthma. British Medical Journal 1990 Jun 23;300(6740):1602-3.
9. Hirano T, Matsunaga K. Late-onset asthma: current perspectives. Journal of Asthma and Allergy 2018 Feb 9;11:19-27.
10. Sin BA, Akkoca O, Saryal S, Oner F, Misirligil Z. Differences between asthma and COPD in the elderly. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology 2006;16(1):44-50.
11. Choi S, Hoffman EA, Wenzel SE, Castro M, Fain S, Jarjour N, Schiebler ML, Chen K, Lin CL; National Heart, Lung and
Blood Institute's Severe Asthma Research Program. Quantitative computed tomographic imaging-based clustering differentiates asthmatic subgroups with distinctive clinical phenotypes. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 Sep;140(3):690-700.e8.
12. Ulrik CS. Late-onset asthma: a diagnostic and management challenge. Drugs & Aging 2017 Mar;34(3):157-62.
13. Skloot GS. Asthma phenotypes and endotypes: a personalized approach to treatment. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2016 Jan;22(1):3-9.
14. Brusselle G, Germinaro M, Weiss S, Zangrilli J. Reslizumab in patients with inadequately controlled late-onset asthma and elevated blood eosinophils. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2017 Apr;43:39-45.
15. de Roos EW, In 't Veen JC, Braunstahl GJ, Lahousse L, Brus-selle GG. Targeted therapy for older patients with uncontrolled severe asthma: current and future prospects. Drugs & Aging 2016 Sep;33(9):619-28.
16. Thomas M, Price D, Chrystyn H, Lloyd A, Williams AE, von Ziegenweidt J. Inhaled corticosteroids for asthma: impact of practice level device switching on asthma control. BMC Pulmonary Medicine 2009 Jan 2;9:1.
17. Engelkes M, van Blijderveen JC, Overbeek JA, Kuiper J, Herings RCM, Sturkenboom MCJM, de Jongste JC, Verhamme KMC, Janssens HM. Brand and generic use of inhalation medication and frequency of switching in children and adults: a population-based cohort study. Journal of Asthma 2017 Nov 29:1-9.
18. Bruggenjurgen B, Ezzat N, Kardos P, Buhl R. Economic evaluation of BDP/formoterol fixed vs two single inhalers in asthma treatment. Allergy 2010 Sep;65(9):1108-15.
19. Чучалин А.Г., Визель А.А., Лещенко И.В., Алтынбае-ва Г.Р., Бетанели Т.Ш., Демко И.В., Ильина Э.А., Ионо-ва М.М., Кашанская Е.П., Козырева Л.С., Кондакова Т.В., Корнилова Т.А., Панина Н.Т., Пелевина И.Д., Петухо-ва А.Ю., Сагадеева Е.М., Соколова А.В., Уханова О.П., Цветкова О.А., Шварева Н.Ю., Бачинская Е.Н. Результаты российского наблюдательного исследования ФРИСТАЙЛ (Форадил Комби: эффективность, безопасность и ком-плайнс у пациентов с бронхиальной астмой). Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2011;2:12-7.
20. Белевский А.С., Цветкова О.А. Форадил Комби: эффективность, безопасность и комплайнс у пациентов с бронхиальной астмой. Результаты всероссийской программы ФРИСТАЙЛ 2. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2013;3:29-34.
21. Ciciliani AM, Langguth P, Wachtel H. In vitro dose comparison of Respimat® inhaler with dry powder inhalers for COPD maintenance therapy. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 May 26;12:1565-77.
22. Kirjavainen M, Mattila L, Vahteristo M, Korhonen J, Lahelma S. Pharmacokinetics of salmeterol and fluticasone propionate delivered in combination via Easyhaler and Diskus dry powder inhalers in healthy subjects. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2018 Mar 1. doi: 10.1089/jamp.2017.1437. [Epub ahead of print].
S
Материал подготовлен при поддержке ЗАО "Сандоз'
Asthma with Late Onset: the Role of Personalized Therapy
A.A. Vizel and I.Yu. Vizel
The article contains literature review devoted to severe and difficult to treat late-onset asthma. The authors discuss phenotypes, diagnosis, pathogenesis, background and targeted therapy of late-onset asthma. Personalized therapy and flexible dosing of drugs for asthma need to be studied. Key words: asthma, phenotypes, treatment, combination therapy.
Практическая пульмонология j 2018 j № 1
http://atm-press.ru
16
