CC BY
0
https://doi.org/10.31146/1682-86 58-ecg-220-12-36-46
Инфекция Helicobacter pylori и гепатобилиарный рак: эпидемиология и патогенез
Куглер Т. Е., Тарадин Г. Г., Ракитская И. В., Христуленко А. Л., Гнилицкая В. Б.
ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького», (пр. Ильича 16, Донецк)
Для цитирования: Куглер Т. Е., Тарадин Г. Г., Ракитская И. В., Христуленко А. Л., Гнилицкая В. Б. Инфекция Helicobacter pylori и гепатобилиарный рак: эпидемиология и патогенез. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;220(12): 36-46. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-220-12-36-46
Куглер Татьяна Евгеньевна, к.м.н., доцент кафедры терапии ФИПО им. проф. А. И. Дядыка Тарадин Геннадий Геннадьевич, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой терапии ФИПО им. проф. А. И. Дядыка Ракитская Ирина Валериевна, к.м.н., доцент кафедры терапии ФИПО им. проф. А. И. Дядыка Христуленко Алина Леонидовна, к.м.н., доцент кафедры терапии ФИПО им. проф. А. И. Дядыка Гнилицкая Виктория Борисовна, к.м.н., доцент кафедры терапии ФИПО им. проф. А. И. Дядыка
И Для переписки: Куглер Татьяна Евгеньевна
Резюме
EDN: GIUFSP
Гепатобилиарный рак является одной из основных причин онкологической смертности и значимой проблемой здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах. Хронические инфекции являются частыми факторами риска развития рака. Исследования на животных показали, что хеликобактерная инфекция может вызывать гепатит, колит и рак печени у предрасположенных особей. Данные клинических и экспериментальных исследований указывают на участие микробиоты желудочно-кишечного тракта в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени, в том числе инфекции Helicobacter pylori (H. pylori). Исследователи включили инфекцию H. pylori в список этиопатогенетиче-ских факторов первичного билиарного холангита в связи с обнаружением ее ДНК в ткани печени и антител к H. pylori в желчи и сыворотке больных первичным билиарным холангитом. Растущее количество данных свидетельствует о том, что H. pylori может быть фактором риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с вирусными гепатитами B и C. Выявлен вклад инфекции H. pylori в развитие печеночной энцефалопатии и гиперам-мониемии. Было показано, что инфекция H. pylori связана с воспалением, фиброзом и некрозом печени посредством индукции синтеза медиаторов системного воспалительного ответа и повышения кишечной проницаемости. Наряду с этими последствиями бактериальная транслокация через желчевыводящие пути может также привести к прямому повреждению печени, предрасполагая или даже запуская канцерогенный процесс. Изучение подвидов Helicobacter показывает, что они могут приводить к развитию не только гепатоцеллюлярной карциномы, но и других злокачественных новообразований гепатобилиарной системы. В этом обзоре представлены современные данные об эпидемиологии и механизмах влияния хеликобактерной инфекции на развитие злокачественных новообразований гепатобилиарного тракта с акцентом на возможные стратегии профилактики.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарционома, цирроз, неалкогольная жировая болезнь печени, гепатит, рак, патогенез
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-220-12-36-46
Helicobacter infection and hepatobiliary cancer: epidemiology and pathogenesis
T. E. Kugler, G. G. Taradin, I. V. Rakitskaya, A. L. Khristulenko, V. B. Gnilitskaya M. Gorky Donetsk National Medical University, (16, Illicha av., Donetsk)
For citation: Kugler T. E., Taradin G. G., Rakitskaya I. V., Khristulenko A. L., Gnilitskaya V. B. Helicobacter infection and hepatobiliary cancer: epidemiology and pathogenesis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;220(12): 36-46. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-220-12-36-46
H Corresponding Tatyana E. Kugler, Candidate of Medical Sciences, associate professor of Department of Therapy named after A. I. Dyadyk, author: Division of Internship and Postgraduate Training; ORCID: 0000-0001-5547-6741, Researcher ID: B-1384-2015, Scopus Author ID:
Tatyana E. Kugler 57217841343
[email protected] Gennady G. Taradin, Head of Department of Therapy named after Prof. A. I. Dyadyk, Division of Internship and Postgraduate
Training, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor; ORCID: 0000-0003-3984-8482, Researcher ID: N-9875-2015, Scopus Author ID: 6507781440
Irina V. Rakitskaya, Candidate of Medical Sciences, associate professor of Department of Therapy named after A. I. Dyadyk, Division of Internship and Postgraduate Training; ORCID: 0000-0003-2694-6614
Alina L. Khristulenko, Candidate of Medical Sciences, associate professor of Department of Therapy named after A. I. Dyadyk, Division of Internship and Postgraduate Training
Victoria B. Gnilitskaya, Candidate of Medical Sciences, associate professor of Department of Therapy named after A. I. Dyadyk, Division of Internship and Postgraduate Training
Summary
Hepatobiliary cancer is one of the leading causes of cancer death and a major public health problem in both developed and developing countries. Chronic infections are common risk factors for cancer. Animal studies have shown that Helicobacter pylori (H.pylori) infection can cause hepatitis, colitis, and liver cancer in susceptible individuals. Data from clinical and experimental studies point to the involvement of the gastrointestinal microbiota in the pathogenesis of the non-alcoholic fatty liver disease, including H. pylori infection. The researchers included H. pylori infection in the list of etiopathogenetic factors of primary biliary cholangitis due to the detection of its DNA in the liver tissue and antibodies to H. pylori in the bile and serum of patients with primary biliary cholangitis. A growing body of evidence suggests that H. pylori may be a risk factor for the development of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with viral hepatitis B and C. The contribution of H. pylori infection to the development of hepatic encephalopathy and hyperammonemia has been identified. H.pylori infection is associated with liver inflammation, fibrosis, and necrosis by inducing the synthesis of systemic inflammatory mediators and increasing intestinal permeability. Along with these consequences, bacterial translocation through the biliary tract can also lead to direct liver damage, predisposing or even triggering the carcinogenic process. The study of subspecies of Helicobacter shows that they can lead to the development of not only hepatocellular carcinoma but also other malignant neoplasms of the hepatobiliary system. This review presents current data on the epidemiology and mechanisms of the influence of H. pylori infection on malignant neoplasms of the hepatobiliary tract, with an emphasis on possible prevention strategies.
Keywords: Helicobacter pylori, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, cirrhosis, non-alcoholic fatty liver disease, hepatitis, cancer, pathogenesis
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Введение
Гепатобилиарный рак включает спектр инвазив-ных карцином, возникающих в печени, желчных протоках, желчном пузыре и фатеровой ампуле. На эти опухоли приходится около 13% ежегодной смертности от рака [1]. Только в 2018г было диагностировано около 1 млн новых случаев рака печени, приведшего к смерти около 782 000 человек [2].
Для раннего выявления гепатобилиарного рака необходимо определить факторы риска его развития, к которым относятся генетические
и эпигенетические изменения. В последнее время альтернативные факторы риска, такие как бактериальная колонизация органов, привлекли внимание в контексте исследований рака. Важное открытие Warren и Marshall причинно-следственной связи между колонизацией Helicobacter pylori (H. pylori) и язвой желудка стало крупным прорывом в понимании канцерогенеза. Эта работа повлекла за собой проведение множества исследований, направленных на поиск связи между бактериальными
патогенами и раком. Заражение H. pylori часто происходит в молодом возрасте, вызывая хронический воспалительный и иммунный ответ [3]. Кроме того, из-за тесной анатомо-функциональной связи между кишечником и печенью считается, что изменения в составе кишечной микробиоты являются одним из триггеров хронических заболеваний печени и, как следствие, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Энтерогепатическая циркуляция, снижение pH желчи за счет холестаза создает благоприятную среду для роста H. pylori в печени и желчевыводя-щих путях. Несколько исследований показали, что H. pylori и другие подвиды Helicobacter были обнаружены в образцах тканей пациентов с циррозом
печени и ГЦК. Соответственно, инфицированные животные могут быть моделью для исследования механизмов канцерогенеза печени, связанного с кишечной микробиотой [4].
Целью нашего обзора является обобщение имеющихся данных о роли Helicobacter в развитии и прогрессировании заболеваний печени и жел-чевыводящих путей, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, холестатические синдромы (аутоиммунный гепатит, первичный склерозиру-ющий холангит, первичный билиарный холангит), хронический вирусный гепатит B, хронический гепатит C с эволюцией в сторону злокачественных новообразований гепатобилиарного тракта.
Исследования на животных
Успешное лечение многих заболеваний было достигнуто благодаря изучению животных моделей. Клинические исследования показали, что заболевания гепатобилиарной системы воспалительного и неопластического происхождения связаны с хе-ликобактерной инфекцией [5, 6]. В 1982г H. pylori была признана причиной хронического гастрита, а позднее была установлена ее роль в развитии язвенной болезни и рака желудка [7]. С тех пор род Helicobacter расширился и теперь включает более 30 подвидов, включая энтерогепатические варианты [8]. Результаты исследований на животных, инфицированных экспериментально или естественным путем, показали, что H. bilis и H. hepaticus могут вызывать хронический активный гепатит, ГЦК и карциному желчевыводящих путей, энтероколит и рак нижних отделов кишечника, хотя у части особей регистрировалось только бессимптомное носительство [1]. Фрагменты ДНК Helicobacter были обнаружены у кошек [9, 14], собак [5, 10], хорьков [11], грызунов [12] и макак [13] (табл. 1).
Транслокация и восходящий путь инфицирования являются предполагаемыми механизмами проникновения подвидов инфекции Helicobacter в гепатобилиарную систему [5]. У кошек, инфицированных H. pylori, бактерия была обнаружена в кишечнике и печени, демонстрируя способность к бактериальной миграции через желчные пути [14].
В исследовании Takemura et al. [5], целью которого было выявление роли хеликобактерной инфекции в развитии заболеваний печени, Helicobacter
был обнаружен в 21,2% биоптатов гепатобилиарной системы собак. Основным поражением, наблюдаемым у инфицированных животных, был хронический гепатит с дегенеративными или пролиферативными изменениями гепатоцитов. Анализ последовательности семи ампликонов гена 16S рРНК рода Helicobacter из гепатобилиарных образцов показал от 97,8 до 100% нуклеотидной идентичности с H. pylori, что подтверждает гипотезу о транслокации бактерий из желудка в печень билиарным путем.
В эксперименте по облучению самцов мышей C3H/HeNrs [15], при проведении биопсии печени были выявлены признаки хронического активного гепатита, предположительно связанного с инфекцией Helicobacter. Гистологически более 10% мышей имели поражение печени независимо от облучения. Легкая степень поражения включала очаговый некроз гепатоцитов и признаки воспаления в печени. Тяжелые случаи были связаны с гепатоцитомегалией, гиперплазией желчных протоков, гипертрофией и активацией клеток Купфера, холангитом, плеоморфными гепатоцитами и/или неопластической трансформацией.
Молекулярные методы, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР) и секвенирование, используются для идентификации Helicobacter в клинических образцах. В 1997г было впервые опубликовано описание генома H. pylori [16], а сегодня доступны геномы более 1000 различных штаммов Helicobacter. Биоинформативный анализ предоставил важную
Таблица 1.
Подвиды
Helicobacter, выделенные у разных видов животных
Автор
Год Подвиды Helicobacter
Животные Заболевание
Fox et al. [13] 2001 Helicobacter cinaedi Макаки Хронический гепатит, колит
Garcia et al. [11] 2002 Helicobacter cholecystus, Helicobacter spp. 266-1 Хорьки Хронический холангиогепатит, карцинома
Shen et al. [12] 2005 Helicobacter mastomyrinus Грызуны Хронический гепатит
Greiter-Wilke et al. [9] 2008 Helicobacter pylori, Helicobacter fenelliae/cinaedii, Helicobacter nemistrineae Кошки Холангит, лимфоцитарный гепатит
Beisele et al. [10] 2011 H. marmotae Собаки Хронический гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома
Takemura et al. [5] 2019 H. pylori, H. heilmannii Собаки Хронический гепатит
Elyasi et al. [14] 2020 H. pylori, H. bilis, H. canis Кошки Хронический гепатит, энтероколит
информацию о физиологии и механизмах вирулентности H. pylori. Позже, в 2003г [17], была опубликована полная геномная последовательность H. hepaticus. Сравнение геномов H. pylori и H. hepaticus выявило значительную разницу в структуре и содержании генов, предполагая, что важные отличия лежат в основе колонизации и патогенного потенциала желудочных и энтерогепатических подвидов. Однако есть и общие свойства, H. hepaticus может вызывать персистирующую инфекцию у своего хозяина, обуславливая хроническое воспаление, что является предпосылкой для прогрессирования канцерогенеза [1]. Позже был опубликован отчет о секвенировании генома семи энтерогепатических видов Helicobacter, включая H. bilis ATCC 43879, H. canis NCTC 12740, H. canadensis NCTC 13241, H. cinaedi CCUG 18818, H. macacae CCUG 55313T, H. pullorum MIT 98. -5489 и H. winghamensis ATCC BAA-430 [18].
Энтерогепатические виды Helicobacter имеют больший дополнительный генофонд, чем желудочные, что может быть связано с их большим размером генома [19]. Следует также учитывать, что внутрикишечная среда менее агрессивна, чем кислая среда желудка и населена более разнообразной микробиотой, что предполагает возможность генетического обмена. Эти адаптивные механизмы являются следствием эволюции патогенов. Smet et al. [19] исследовали генетические особенности H. pylori и энтерогепатических подвидов Helicobacter, обнаружив, что гены, специфичные для энтерогепатических подвидов, связаны с устойчивостью к макролидам и способностью синтезировать L-аргинин из L-орнитина. Аргинин и орнитин играют важную роль в развитии повышенной проницаемости кишечника. Эти результаты, вероятно, могут помочь в разработке новых терапевтических стратегий эрадикации Helicobacter.
Неалкогольная жировая болезнь
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя различные патологические состояния печени от стеатоза до неалкогольного стеатоге-патита, который может являться причиной системных метаболических нарушений и прогрессировать до цирроза печени или ГЦК. Данные клинических и экспериментальных исследований указывают на участие микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в патогенезе НАЖБП, в том числе инфекции H. pylori [20, 21], хотя до сих пор существуют разногласия [22, 23]. Важным открытием было обнаружение Cindoruk et al. [24] рДНК 16S H. pylori в образце печени 44-летней женщины с НАЖБП. В исследовании Pirouz et al. [25] пациенты с различными
печени
хроническими заболеваниями печени чаще давали положительный результат на 16S рДНК H. pylori по сравнению с контрольной группой. В дальнейшем было проведено 6 систематических обзоров и мета-анализ, которые подтвердили положительную связь между H. pylori и НАЖБП [20, 26-31]. Недавний мета-анализ Wei et al. (n = 91 958) также показал, что инфекция H. pylori была связана с повышенным риском НАЖБП (отношение шансов (ОШ) = 1,38, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,23-1,55, р <0,001) [32]. Если эти данные подтвердятся в дальнейших проспективных исследованиях, то эрадикация H. pylori может стать новым перспективным направлением в лечении НАЖБП.
Аутоиммунные заболевания печени
Аутоиммунные заболевания печени, не смотря на сложности диагностики, достаточно часто встречаются в клинической практике. Они включает первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и аутоиммунный гепатит (АИГ) [33]. Согласно результатам исследований, кишечная микробиота, которая содержит больше генов, чем геном человека, стала ключевым фактором в понимании патогенеза заболеваний печени по оси кишечник-печень [34]. Воспалительный процесс, вызванный H. pylori, оказывая влияние на микробиоту ЖКТ, может способствовать запуску аутоиммунных процессов в печени [35]. Nillson et al. [36] исследовали 36 образцов крови больных ПСХ, 21 больного ПБХ, 19 больных АИГ и 80 здоровых доноров крови методом иммуноблоттинга с использованием в качестве антигенов Helicobacter pullorum, Helicobacter bilis и Helicobacter hepaticus. Было выявлено, что распространенность сывороточных антител к не желудочным видам Helicobacter была значительно выше у пациентов с аутоиммунными хроническими заболеваниями печени, чем у здоровых добровольцев (p <0,001).
ПБХ - аутоиммунное заболевание печени, для которого является характерным хронический прогрессирующий негнойный холангит или гра-нулематозный холангит с вовлечением мелких желчных протоков [37]. Goo et al. [38] впервые сообщили о случае ПБХ у мыши, инфицированной H. pylori. Abenavoli et al. [39] описали клинический случай сочетания ПБХ и целиакии у H. pylori - позитивной женщины. Интересно, что несмотря на строгое соблюдение безглютеновой диеты в сочетании с приемом урсодезоксихолевой кислоты, только эрадикация инфекции H. pylori привела к заметному улучшению клинического состояния пациентки. Полученные данные подтверждают патогенетическую роль повышенной проницаемости кишечника в индукции ПБХ при целиакии и инфекции H. pylori. У пациентов с ПБХ распространенность антител к H. pylori намного выше, чем в контроле (54% против 31%, p <0,01) [40]. Одним из объяснений данного феномена является то, что митохондриальная аутоэпитопическая область пируватдегидрогеназного комплекса E2 (PDC-E2) имеет сходство с уреазой ß инфекции H. pylori, что может быть причиной перекрестной реакции
антител с митохондриями клеток желчных протоков [41]. Исследователи включили инфекцию H. pylori в список этиопатогенетических факторов ПБХ в связи с обнаружением ее ДНК в ткани печени и антител к H. pylori в желчи и сыворотке больных ПБХ [37].
ПСХ - идиопатический прогрессирующий хронический внутрипеченочный холестаз, чаще всего обусловленный фибростенозом внепеченочных желчных протоков [37]. Раннее исследование пациентов с ПСХ обнаружило ДНК H. pylori в печени пациентов с ПСХ и другими заболеваниями печени. Полученные данные способствовали проведению серии исследований, изучавших роль видов Helicobacter в развитии ПСХ и других аутоиммунных заболеваний печени [42]. Krasinskas et al. [43] обследовали пациентов с терминальной стадией ПСХ и как показали результаты микро-диссекции эпителия прикорневых желчных протоков, пациенты с ПСХ были чаще инфицированы H. pylori по сравнению с контрольной группой, что может свидетельствовать о рефлюксе желчи
из двенадцатиперстной кишки в желчные пути. Развитие или прогрессирование ПСХ может быть связано с проникновением H. pylori в проксимальную часть билиарной системы. У H. pylori-позитивных пациентов с ПСХ чаще регистрируется язвенный колит [37].
АИГ - хроническое заболевание печени, поражающее в основном женщин и характеризующееся ги-пергаммаглобулинемией, наличием циркулирующих аутоантител, перипортальным гепатитом при гистологическом исследовании и благоприятным ответом на иммуносупрессию. ДНК H. pylori была обнаружена в тканях печени небольшого числа пациентов с АИГ, достоверных различий между этими пациентами и контролем не выявлено [44]. В исследовании Peng et al. [45] 61,67% пациентов с АИГ были H. pylori-позитивными, при этом уровень печеночных аутоантител и провоспалитель-ных цитокинов (интерферон II типа, интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-10 и фактор некроза опухоли (ФНО)-а) был значительно выше, чем в H. pylori -негативной группе.
Вирусный гепатит
Вирусы гепатита B и C (HBV и HCV) являются хорошо известными причинами цирроза печени и классифицируются Международным агентством по изучению рака как канцерогены печени I типа. Учитывая, что, по оценкам ВОЗ, во всем мире насчитывается около 296 млн человек, инфицированных HBV [46], и более половины населения поражено H. pylori, проводится все больше и больше исследований, демонстрирующих связь между H. pylori и HBV. Социальная значимость предполагаемой ассоциации обусловлена тем, что у 25-30% больных HBV развивается цирроз печени, ГЦК или летальный исход. Крупное исследование (n=4645), проведенное Wang et al. [47] установило роль H. pylori как фактора риска развития острого HBV и прогрессирования хронического HBV в фиброз печени: выявлена более высокая распространенность H. pylori среди пациентов с HBV (ОШ = 3,17, 95% ДИ 2,38-4,22; р <0,01) и циррозом печени в исходе HBV (ОШ = 4,28, 95% ДИ 2,99-6,13; р <0,01), чем в здоровой популяции. Авторы исследования рекомендуют проведение скрининга и эрадикации H. pylori у всех пациентов с подтвержденным HBV.
Исследование Segura-Lopez et al. [1] подтвердило данные о более высокой распространенности инфекции H. pylori у пациентов с HBV-циррозом печени и HBV-ГЦК, в сравнении с группой контроля. Другое исследование продемонстрировало, что в группе больных с HBV-циррозом была самая высокая частота инфицирования H. pylori (79,3%) в сравнении с хроническим HBV, HBV-негативной ГЦК и контрольной группой, что указывает на увеличение частоты инфицирования H. pylori по мере прогрессирования заболевания печени. Частота инфицирования H. pylori у пациентов с ДНК HBV >103 копий/мл была значительно выше, чем у пациентов с ДНК HBV <103 копий/мл (76,8% против 52,4%, p <0,001) [48].
Многоцентровое обсервационное исследование в Китае с участием 255 пациентов с HBV-циррозом печени, получавших лечение аналогами нуклео-зидов, продемонстрировало влияние инфекции H. pylori на уровень тромбоцитов. Установлено, что у лиц с H. pylori количество тромбоцитов было значительно ниже, чем у неинфицированных пациентов с компенсированным циррозом печени и в течение двух лет наблюдения количество тромбоцитов значительно повышалось после проведения тройной эрадикационной терапии [49]. Было высказано предположение, что инфекция H. pylori способствует прогрессированию HBV, поэтому эрадикация H. pylori может быть рекомендована HBV-позитивным пациентам, особенно тем, у кого уже развилась тромбоцитопения.
Растущее количество данных свидетельствует о том, что H. pylori может быть фактором риска развития цирроза печени и ГЦК у пациентов с HCV. Однако не все авторы поддерживают эту точку зрения [50]. Согласно мета-анализа Wang et al. [51], распространенность H. pylori среди больных HCV была почти в 3 раза выше, чем в здоровой популяции (ОШ = 2,93, 95% ДИ 2,30-3,75, р = 0,05). Основным фактором, влияющим на частоту идентификации H. pylori среди больных HCV, была стадия заболевания. В исследовании Esmat et al. [52] были взяты образцы печени 85 пациентов и разделены на 5 различных групп по системе METAVIR. Группу I составили 16 больных c HCV без гистологической активности. Группу II - 25 пациентов с хроническим HCV, группу III - 17 пациентов с циррозом печени, ассоциированным с HCV, и группу IV - 16 пациентов с циррозом печени, ассоциированным с HCV и ГЦК. Группу V - 11 больных с заболеваниями ЖКТ и желчного пузыря, но отрицательные на HCV. Все образцы печени были проверены с помощью ПЦР на наличие ДНК Cag A H. pylori. Частота
выявления CagA в ткани печени была прямо пропорциональна тяжести патологии печени и составила 75%, 52,9% и 32% в группах IV, III и II соответственно, что было более значимо, чем в I-й и V-й группах (p <0,001).
В исследовании, проведенном в Египте, [53], антитела IgG к H. pylori были обнаружены в плазме 59,6% больных c HCV. ДНК Helicobacter присутствовала в 11,5% биоптатов печени, взятых у пациентов с HCV с использованием родоспецифичных прай-меров гена 16S рРНК Helicobacter. Все пациенты, инфицированные H. pylori по данным биопсии, имели антитела IgG к H. pylori в крови. ДНК-позитивные случаи, как правило, встречались чаще у пациентов с HCV с высокой стадией фиброза печени (33,3%), чем с низкой (2,7%) (p = 0,0057). Таким образом, была представлена корреляция сильной степени между H. pylori и стадией фиброза, что подтверждает роль H. pylori в прогрессировании HCV. Аналогичные результаты были получены
в более поздней работе Sakr et al. по изучению H. pylori у пациентов с HCV [54].
Представляет интерес недавнее исследование, в котором оценивалась потенциальная роль H. pylori в прогрессировании хронического HCV [55]. Антиген H. pylori количественно определяли в образцах сыворотки с помощью ELISA. Результаты показали, что частота H. pylori-позитивности значительно увеличивалась по мере прогрессирова-ния фиброза: 44,45% у больных с фиброзом и 71,88% с циррозом печени (р = 0,021). У пациентов с фиброзом F4 наблюдалось достоверное (p <0,05) увеличение концентрации антигена H. pylori с повышением его уровня в 16,52 и 1,34 раза по сравнению с F0 и F1-F3, соответственно. Пациенты с коинфекци-ей H. pylori и HCV в 3,19 раз чаще имели цирроз печени, чем пациенты с моноинфекцией HCV. Это говорит о том, что риск развития фиброза до стадии F4 увеличивается при коинфекции H. pylori по сравнению с пациентами с моноинфекцией HCV.
Цирроз печени
Воспалительные изменения в желудке, вызванные H. pylori, прямо или косвенно влияют на функцию печени. Несколько исследований показали, что распространенность язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, вызванных H. pylori, значительно чаще встречается у пациентов с циррозом печени [41]. По данным мета-анализа Feng et al. [56] у пациентов с циррозом частота инфицирования H. pylori была в 2 раза выше, чем в группе контроля (ОШ = 2,05, 95 ДИ 1,33-3,18, р <0,0001).
Предполагается, что Helicobacter способствует развитию печеночной энцефалопатии и гипе-раммониемии у пациентов с циррозом печени. Исследование, проведенное Pogorzelska et al. [57], показало, что инфекция H. pylori значительно чаще встречается у больных поствоспалительным циррозом печени (инфицированных вирусом гепатита С или В), чем у больных алкогольным циррозом печени или первичным билиарным циррозом (p = 0,001). Инфекция H. pylori коррелировала с повышенной концентрацией аммиака в крови
и частотой варикозного расширения вен пищевода. Концентрация аммиака была значительно выше у пациентов, инфицированных H. pylori, по сравнению с неинфицированными (129 против 112 мкмоль/л, p=0,002). В мета-анализе 6 когорт-ных исследований пациентов с циррозом печени инфекция H. pylori была связана с повышенным уровнем аммиака в крови, однако эффективность эрадикации H. pylori при лечении печеночной энцефалопатии до конца не изучена [41].
Проспективное исследование Abdel-Razik et al. [58] продемонстрировало причинно-следственную связь между H. pylori и циррозом печени. H. pylori была независимым фактором риска тромбоза воротной вены и развития ГЦК (p = 0,043, p = 0,037) вследствие увеличения маркеров воспаления и сосудистых медиаторов (С-реактивный белок, ФНО-а, ИЛ-6, оксид азота (NO), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)). Снижение уровня маркеров воспаления и цирротических осложнений отмечено через 1 год после эрадикации H. pylori (p <0,05).
Гепатобилиарный рак
ГЦК является наиболее распространенным первичным раком печени, на долю которого приходится около 75-85% всех случаев заболевания [59]. H. pylori и другие подвиды Helicobacter были обнаружены в образцах печени пациентов с ГЦК [60]. Pellicano et al. [61] ранее продемонстрировали, что инфекция H. pylori встречается у 85% пациентов, у которых ГЦК развилась вторично по отношению к циррозу, связанному с HCV. Частота инфицирования H. pylori среди пациентов с HBV-ассоциированной карциномой печени (68,9%) и HBV-негативной карциномой печени (33,3%) была выше по сравнению с контрольной группой (p <0,001) [48]. Кроме того, мета-анализ, проведенный китайскими учеными [62] показал положительную связь между H. pylori и риском развития ГЦК. Частота инфицирования
H. pylori составила 53,3% у пациентов с ГЦК и 10,4% в контрольной группе, риск развития ГЦК был в 13 раз выше среди H. py/on-позитивных пациентов (ОШ=13,63, 95% ДИ 7,90-23,49). Недавний крупномасштабный мета-анализ Madala et al. также подтвердил данные о превалировании частоты инфицирования H. pylori среди пациентов с ГЦК по сравнению с контрольной группой (ОШ = 4,75, 95% ДИ 3,06-7,37) [59]. Однако масштабное обсервационное исследование, проведенное в Дании [63], не выявило положительной корреляции между инфекцией H. pylori и гепатобилиарным раком. Стоит учитывать, что несмотря на внушительные размеры первоначальной выборки (n=53 633), было обнаружено только 64 случая рака гепатобилиарной системы с заметно более низкой заболеваемостью
Таблица 2.
Исследования, посвященные изучению связи Helicobacter c злокачественными новообразованиями гепатобилиар-ного тракта.
Автор Год Страна Дизайн исследования Общее кол-во участников Выводы о связи
Verhoef et al. [65] 2003 Нидерланды Кросс-секционное 51 Положительная
Pellicano et al. [61] 2004 Италия Кросс-секционное 26 Положительная
Xuan et al. [62] 2008 Разные страны Мета-анализ 522 Положительная
Pandey et al.[66] 2009 Разные страны Мета-анализ 205 Положительная
Murphy et al. [67] 2014 Финляндия Случай-контроль 97 Отрицательная
Huang et al. [48] 2017 Китай Кросс-секционное 131 Положительная
Makkar et al.[68] 2020 США Случай-контроль 536 Отрицательная
Abdel-Razik et al. [58] 2020 Египет Проспективное когортное 558 Положительная
Madals S. et al. [59] 2021 Разные страны Мета-анализ 4451 Положительная
Kornerup et al. [63] 2022 Дания Обсервационное когортное 53633 Отрицательная
Gros et al. [64] 2023 Разные страны Мета-анализ 4083 Положительная
у H. pylori -позитивных лиц (ОР = 0,27, 95% ДИ 0,11-0,68). В 2023г был проведен систематический обзор и мета-анализ для оценки связи между видами Helicobacter и злокачественными новообразованиями гепатобилиарного тракта. У пациентов с хеликобактерной инфекцией был повышен риск злокачественных новообразований гепатобилиар-ного тракта (ОШ = 3,61, 95% ДИ 2,18-6,00; p <0,0001) с высокой гетерогенностью в анализе (I2 = 61%; p = 0,0003) [64]. В таблице 2 приведены исследования, посвященные изучению связи Helicobacter со злокачественными новообразованиями гепатобили-арного тракта.
Изучение подвидов Helicobacter показывает, что они могут усиливать хроническое воспаление паренхимы печени и приводить к развитию не только ГЦК, но и других злокачественных новообразований гепатобилиарной системы [64]. Клинические исследования с использованием метагеномного анализа показали, что содержание Methylophilaceae, Fusobacterium, Prevotella, Actinomyces, Novosphingobium и H. pylori было увеличено в образцах ткани холангиокарциномы по сравнению с неопухолевыми образцами [69]. В мета-анализе изучалась связь между различными подвидами Helicobacter и раком желчевыводящих путей. Наличие Helicobacter выявляли с помощью ПЦР или иммуногистохимического анализа образцов желчи и тканей. Значительно более высокая кумулятивная заболеваемость H. pylori и H. bilis
была зарегистрирована в группе злокачественных (p = 0,0001) и доброкачественных заболеваний желчевыводящих путей (p = 0,0001), чем в группе здорового контроля [6]. Появляется больше доказательств того, что восточноазиатская печеночная двуустка Opisthorchis viverrini может служить резервуаром хеликобактерной инфекции, которая вероятно вовлечена в патогенез описторхоз-ассоциированной холангиокарциномы. Авторы исследовали взаимодействие in vitro между холан-гиоцитами человека, штаммом H. pylori NCTC 11637 и родственной H. bilis. Количественная оценка пролиферации, миграции и инвазии клеток в режиме реального времени как холангиоцитами H69, так и клеточной линией холангиокарциномы CC-LP-1 показала, что воздействие на клетки >10 бацилл H. pylori стимулировало миграцию и инвазию хо-лангиоцитов. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что инфекция H. pylori способствует злокачественной трансформации билиарного эпителия [70]. Мета-анализ, включавший 10 исследований случай-контроль, также подтвердил причинно-следственную связь между Helicobacter и холанги-окарциномой (ОШ = 8,88, 95% ДИ 3,67-21,49). При анализе подгрупп по географическому положению было установлено, что инфекция H. pylori может быть фактором риска не только в Азиатском регионе с высокой заболеваемостью холангиокарци-номой, но и в Европе, где уровень заболеваемости значительно ниже [71].
Механизмы влияния H. pylori на развитие гепатобилиарных заболеваний
Воспаление и аберрантная гибель клеток являются ключевыми факторами прогрессирования хронического заболевания печени, приводящего к ГЦК (рисунок).
В настоящее время существует несколько теорий, объясняющих, как инфекция H. pylori может приводить к повреждению гепатоцитов [72]. Одной из них является нарушение проницаемости эпителия
ЖКТ, транслокация микробиоты и ее метаболитов в портальную систему, стимуляция воспаления через toll-подобные рецепторы (TLR), передающие сигналы в гепатоцитах [21]. Известно, что H. pylori индуцирует высвобождение вазоактивных и про-воспалительных молекул, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-17, ФНО-а,
Рисунок.
Механизмы, опосредованные инфекцией H. pylori, приводящие к циррозу печени и гепатоцеллюляр-ной карциноме. Figure.
Mechanisms mediated by H. pylori infection leading to liver cirrhosis and hepatocellular
Примечания: Act - протеинкиназа В; GLUT4 - инсулин-опосредованный транспортер глюкозы 4 типа; IL - ин-терлейкин; JNK - c-Jun N-терминальная киназа; PAMPs-патоген-ассоциированные молекулярные фрагменты молекул; TLR - toll-подобные рецепторы; TNF - фактор некроза опухоли.
Notes: Act - protein kinase B; GLUT4 - insulin-mediated glucose transporter type 4; IL - interleukin; JNK - c-Jun N-terminal kinase; PAMPs - pathogen-associated molecular patterns; TLR -toll-like receptors; TNF - tumor necrosis factor.
лейкотриены, простагландины, интерферон-ß, ин-терферон-у и белки острой фазы [21, 58].
Возможный механизм взаимодействия между инфекцией H. pylori и НАЖБП включают фетуин A или альфа-2-HS гликопротеин, который представляет собой сывороточный гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами, выполняющий роль переносчика свободных жирных кислот. Сообщается, что более высокие уровни фетуина А в сыворотке H. pylori-положительных пациентов коррелируют с нарушением чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе. Кроме того, исследования in vitro с использованием миобластов грызунов показали, что фетуин А ингибирует активность тирозинкиназы рецептора инсулина и блокирует транслокацию инсулин-опосредованного транспортера глюкозы 4 типа (GLUT4), и активацию протеинкиназы B (Akt), тем самым способствуя резистентности к инсулину. Фетуин А также действует как эндогенный адапторный белок для опосредованной свободными жирными кислотами активации TLR4 у мышей. Активация TLR4 обычно приводит к воспалительной реакции посредством активации сигнальных путей NF-kB и c-Jun N-терминальной киназы (JNK). Это может отражать наличие широкого спектра медиаторов воспаления (С-реактивный белок, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-lß) у пациентов, инфицированных H. pylori. Помимо повышения уровня фетуина А, инфекция H. pylori может способствовать повышению проницаемости кишечного барьера, что приводит к транслокации липополисахаридов и патоген-ассоциированных молекулярных фрагментов молекул (PAMPs) в печень, которые, как известно, являются активаторами клеток Купфера и звездчатых клеток, способствующих развитию фиброза [73].
Abdel-Razik et al. [58] высказали предположение, что H. pylori может инициировать развитие васку-лита, вызывая дисфункцию эндотелия. Системные воспалительные реакции, вызванные H. pylori, увеличивают продукцию NO. Исследования показали, что концентрация NO была повышена у пациентов с циррозом печени, инфицированных H. pylori. Также известно, что избыточная генерация NO может инициировать неопластическую трансформацию [58]. Считается, что H.
pylori увеличивает экспрессию VEGF посредством сигнального пути, включающего каскад MEK-ERK и NF-kB. Повышенная концентрация VEGF была связана со значительным усилением неоангиогенеза, что оценивалось по определению CD34-позитивных микрососудов [74]. VEGF является основным регулятором ангиогенеза в злокачественных и нормальных тканях. Он играет важную роль в усилении пролиферации эндотелиальных клеток, тем самым способствуя неоваскуляризации в злокачественных клетках и вокруг них. VEGF участвует во многих других патологических состояниях, таких как активация рецепторов, связанная с пролиферацией опухолевых клеток и рекрутированием эндотелиальных клеток [58]. Установлено, что H. pylori увеличивает секрецию молекул адгезии, усиливая индукцию нейтрофилов через эндотелий, что является ключевым моментом в этиопатогенезе эндотелиальной дисфункции. Проонкогенная роль инфекции H. pylori частично объясняется активацией трансформирующего фактора роста ßl-зависимого онкогенного пути, влияющего на баланс между пролиферацией гепатоцитов и апоптозом в моделях in vitro [58]. Активация протоонкогена может представлять собой решающий этап в механизме H. pylori -индуцированной неоплазии [61]. H. pylori оказывает патологическое действие на клетки ге-патомы HepG2, повышая экспрессию некоторых белков, связанных с транскрипцией генов и передачей сигнала [60]. Вирулентный тип H. pylori вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз в клетках Huh7, другой клеточной линии гепатомы. Согласно Liu et al. [75], Hpn - небольшой богатый гистидином цитоплазматический белок H. pylori, который был признан фактором высокого риска развития нескольких видов рака, включая рак желудка, колоректальный рак и MALT-лимфому, эффективно подавляет рост клеток и индуцирует апоптоз при ГЦК путем подавления экспрессии убиквитин-специфичной пептидазы 5 и активации сигнального пути P14-P53. Однако эти данные являются лишь косвенными результатами исследований in vitro с использованием линий раковых клеток, прямых доказательств онкогенного действия H. pylori на печень пока не получено.
Выводы
H. pylori, известный канцероген желудка, вероятно, участвует в развитии других экстрагастродуо-денальных заболеваний, в том числе заболеваний печени и желчевыводящих путей. В последнее десятилетие широко обсуждается роль инфекции
H. Pylori в патогенезе гепатобилиарных заболеваний, но пока что открытым остается вопрос является она «молчаливым свидетелем» или прямым канцерогеном печени. Предложенные механизмы, с помощью которых H. pylori влияет на развитие гепатобилиарных заболеваний, сложны и неоднозначны. Несмотря на полученные сведения о корреляционной связи между H. pylori
Литература | References
I. Segura-Lopez F.K., Guitron-Cantu A., Torres J. Association between Helicobacter spp. infections and hepatobiliary malignancies: a review. World J Gastroenterol. 2015 Feb 7;21(5):1414-23. doi: 10.3748/ wjg.v21.i5.1414.
2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R. L., Torre L. A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.
3. Li M., Shen Z., Li Y. M. Potential role of Helicobacter pylori infection in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2013;19(41):7024-31. doi: 10.3748/wjg. v19.i41.7024.
4. Cao S., Zhu C., Feng J. et al. Helicobacter hepaticus infection induces chronic hepatitis and fibrosis in male BALB/c mice via the activation of NF-kB, Stat3, and MAPK signaling pathways. Helicobacter. 2020;25(2): e12677. doi: 10.1111/hel.12677.
5. Takemura L.S., Marcasso R. A., Lorenzetti E. et al. Helicobacter infection in the hepatobiliary system and hepatic lesions: a possible association in dogs. Braz J Microbiol. 2019;50(1):297-305. doi: 10.1007/s42770-018-0003-8.
6. Zhou D., Wang J. D., Weng M. Z. et al. Infections of Helicobacter spp. in the biliary system are associated with biliary tract cancer: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25(4):447-54. doi: 10.1097/ MEG.0b013e32835c0362.
7. Marshall B. J. Helicobacter pylori in peptic ulcer: have Koch's postulates been fulfilled? Ann Med. 1995;27(5):565-568. doi: 10.3109/07853899509002470.
8. Mannion A., Shen Z., Fox J. G. Comparative genomics analysis to differentiate metabolic and virulence gene potential in gastric versus enterohepatic Helicobacter species. BMC genomics. 2018; 19(1):830. doi: 10.1186/ s12864-018-5171-2.
9. Greiter-Wilke A., Scanziani E., Soldati S. et al. Association of Helicobacter with cholangiohepatitis in cats. J Vet Int Med. 2006;20:822-827. doi:10.1111/j.1939-1676.2006. tb01792.x.
10. Beisele M., Shen Z., Parry N. et al. Helicobacter mar-motae and novel Helicobacter and Campylobacter species isolated from the livers and intestines of prairie dogs. J Med Microbiol. 2011;60:1366-1374. doi: 10.1099/ jmm.0.032144-0.
11. Garcia A., Erdman S. E., Xu S. et al. Hepatobiliary inflammation, neoplasia, and argyrophilic bacteria in
и гепатобилиарными заболеваниями, имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод в виду большого количества исследований ненадлежащего качества.
Роль инфекционных агентов в развитии ГЦК позволяет по-новому взглянуть на патогенез этого заболевания и может повлиять на рекомендации по скринингу в будущем. Необходимы проспективные исследования, чтобы изучить, какие виды Helicobacter конкретно связаны с проонкогенным риском, и определить, будет ли их эрадикация в группах высокого риска эффективной.
a ferret colony. Vet Pathol. 2002;39:173-179. doi: 10.1354/ vp.39-2-173.
12. Shen Z., Xu S., Dewhirst F. E. et al. A novel enterohepatic species "Helicobacter mastomyrinus" isolated from the liver and intestine of rodents. Helicobacter. 2005 Feb;10(1):59-70. doi: 10.1111/j.1523-5378.2005.00292.x.
13. Fox J.G., Handt L., Sheppard B. J. et al. Isolation of Helicobacter cinaedi from the colon, liver, and mesenteric lymph node of a rhesus monkey with chronic colitis and hepatitis. J Clin Microbiol. 2001 Apr;39(4):1580-5. doi: 10.1128/JCM.39.4.1580-1585.2001.
14. Elyasi B., Rezaie A., Moori Bakhtiari N., Mosal-lanejad B. Helicobacter genus in the intestine and liver of stray cats: the molecular, histopathological, and immunohistochemical study. Braz J Microbiol. 2020;51(4):2123-2132. doi: 10.1007/s42770-020-00359-1.
15. Nam C., Ohmachi Y., Kokubo T. et al. Histopathological studies on cases of chronic mouse hepatitis by natural Helicobacter infections. J Vet Med Sci. 2013;75(9):1231-5. doi: 10.1292/jvms.12-0304.
16. Tomb J.F., White O., Kerlavage A. R. et al. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori. Nature. 1997 Aug 7;388(6642):539-47. doi: 10.1038/41483.
17. Suerbaum S., Josenhans C., Sterzenbach T. et al. The complete genome sequence of the carcinogenic bacterium Helicobacter hepaticus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 24;100(13):7901-6. doi: 10.1073/pnas.1332093100.
18. Shen Z., Sheh A., Young S. K. et al. Draft genome sequences of six enterohepatic helicobacter species isolated from humans and one from rhesus macaques. Genome Announc. 2014;2(5): e00857-14. doi: 10.1128/ genomeA.00857-14.
19. Smet A., Yahara K., Rossi M. et al. Macroevolution of gastric Helicobacter species unveils interspecies admixture and time of divergence. ISME J. 2018;12(10):2518-2531. doi: 10.1038/s41396-018-0199-5.
20. Liu R., Liu Q., He Y. et al. Association between Helicobacter pylori infection and nonalcoholic fatty liver: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 Nov;98(44): e17781. doi: 10.1097/MD.0000000000017781.
21. Doulberis M., Srivastava S., Polyzos S. A. et al. Active Helicobacter Pylori infection is independently associated with nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. J Clin Med. 2020;9(4):933. doi: 10.3390/ jcm9040933.
22. Lu L.-J., Hao N.-B., Liu J.-J. et al. Correlation between Helicobacter Pylori infection and metabolic
abnormality in general population: A Cross-Sectional Study. Gastroenterol. Res. Pract. 2018;7410801. doi: 10.1155/2018/7410801.
23. Fan N., Peng L., Xia Z. et al. Helicobacter pylori infection is not associated with non-alcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study in China. Front. Microbiol. 2018;9:73. doi: 10.3389/fmicb.2018.00073.
24. Cindoruk M., Cirak M. Y., Unal S., Karakan T., Erkan G., Engin D., Dumlu S., Turet S. Identification ofHelicobacter species by 16S rDNA PCR and sequence analysis in human liver samples from patients with various etiologies of benign liver diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008 Jan;20(1):33-6. doi: 10.1097/MEG.0b013e3282efa4f2.
25. Pirouz T., Zounubi L., Keivani H. et al. Detection of Helicobacter pylori in paraffin-embedded specimens from patients with chronic liver diseases, using the amplification method. Dig Dis Sci. 2009 Jul;54(7):1456-9. doi: 10.1007/s10620-008-0522-5.
26. Chen Ch., Mao Y., Foster P. et al. Possible association between Helicobacter pylori infection and nonalcoholic fatty liver disease. Appl Physiol Nutr Metab. 2017 Mar;42(3):295-301. doi: 10.1139/apnm-2016-0499.
27. Mantovani A., Turino T., Altomari A. et al. Association between Helicobacter pylori infection and risk of nonalcoholic fatty liver disease: An updated meta-analysis. Metabolism. 2019;96:56-65. doi: 10.1016/j.me-tabol.2019.04.012.
28. Ning L., Liu R., Lou X. et al. Association between Helicobacter pylori infection and nonalcoholic fatty liver disease: A systemic review and meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019;31:735-742. doi: 10.1097/ MEG.0000000000001398.
29. Zhou B.-G., Yang H.-J., Xu W. et al. Association between Helicobacter pylori infection and nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Helicobacter. 2019;24: e12576. doi: 10.1111/hel.12576.
30. Wijarnpreecha K., Thongprayoon C., Panjawatanan P. et al. Helicobacter pylori and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J. Clin. Gastroenterol. 2018;52:386-391. doi: 10.1097/MCG.0000000000000784.
31. Ma Z., Chu X., Yan X., Wang W. Association between Helicobacter pylori infection and non-alcoholic fatty liver disease for Asian and non-Asian population: A systematic review and meta-analysis. Front Public Health. 2022;10:1062942. doi: 10.3389/fpubh.2022.1062942.
32. Wei L., Ding H. G. Relationship between Helicobacter pylori infection and nonalcoholic fatty liver disease: What should we expect from a meta-analysis? Medicine (Baltimore). 2021;100(31): e26706. doi: 10.1097/ MD.0000000000026706.
33. Trivedi P.J., Hirschfield G. M. Recent Advances in Clinical Practice: Epidemiology of Autoimmune Liver Diseases. Gut. 2021;70:1989-2003. doi: 10.1136/gut-jnl-2020-322362.
34. Tang R., Wei Y., Li Y. et al. Gut Microbial Profile is Altered in Primary Biliary Cholangitis and Partially Restored After UDCA Therapy. Gut. 2018;67:534-41. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313332.
35. Wei Y., Li Y., Yan L. et al. Alterations of gut microbi-ome in autoimmune hepatitis. Gut. 2020;69:569-77. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317836.
36. Nilsson I., Kornilovs'Ka I., Lindgren S. et al. Increased prevalence of seropositivity for non-gastric helicobacter species in patients with autoimmune liver disease. J Med Microbiol. 2003;52:949-53. doi: 10.1099/jmm.0.05344-0.
37. Wang L., Cao Z. M., Zhang L. L. et al. Helicobacter Pylori and autoimmune diseases: involving multiple systems. Front Immunol. 2022;13:833424. doi: 10.3389/ fimmu.2022.833424.
38. Goo M.J., Ki M. R., Lee H. R. et al. Primary biliary cirrhosis, similar to that in human beings, in a male c57bl/6 mouse infected with Helicobacter Pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:1045-8. doi: 10.1097/ MEG.0b013e3282f5e9db.
39. Abenavoli L., Arena V., Giancotti F. et al. Celiac Disease, Primary Biliary Cirrhosis and Helicobacter Pylori infection: one link for three diseases. Int J Immunopath PH. 2010;23:1261-5. doi: 10.1177/039463201002300431.
40. Shapira Y., Agmon-Levin N., Renaudineau Y. et al. Serum markers of infections in patients with primary biliary cirrhosis: Evidence of Infection Burden. Exp Mol Pathol. 2012;93:386-90. doi: 10.1016/j.yexmp.2012.09.012.
41. Waluga M., Kukla M., Zorniak M. et al. From the stomach to other organs: Helicobacter pylori and the liver. World J Gastroenterol. 2015;7(18):2136-46. doi: 10.4254vjh.v7.i18.2136.
42. Smyk D.S., Koutsoumpas A. L., Mytilinaiou M. G. et al. Helicobacter pylori and autoimmune disease: cause or bystander. World J Gastroenterol. 2014;20(3):613-629. doi: 10.3748/wjg.v20.i3.613.
43. Krasinskas A.M., Yao Y., Randhawa P. et al. Helicobacter Pylori may play a contributory role in the pathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci. 2007;52:2265-70. doi: 10.1007/s10620-007-9803-7.
44. Webb G.J., Hirschfield G. M., Krawitt E. L., Gershwin M. E. Cellular and molecular mechanisms of autoimmune hepatitis. Annu Rev Pathol. 2018;13:247-92. doi: 10.1146/annurev-pathol- 020117-043534.
45. Peng X.G., Li Y. Y., Chen H. T. et al. Evolution of correlation between Helicobacter pylori infection and autoimmune liver disease. Exp TherMed. 2017;14(2):1487-1490. doi: 10.3892/etm.2017.4696.
46. WGO. Hepatitis B. Available at: https://www.who.int/ ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (Accessed: 28.03.2023).
47. Wang J., Chen R. C., Zheng Y. X., Zhao S. S., Li N., Zhou R. R., Huang Y., Huang Z. B., Fan X. G. Helicobacter pylori infection may increase the risk of progression of chronic hepatitis B disease among the Chinese population: a meta-analysis. Int J Infect Dis. 2016 Sep;50:30-7. doi: 10.1016/j.ijid.2016.07.014.
48. Huang J., Cui J. Evaluation of Helicobacter pylori infection in patients with chronic hepatic disease. Chin Med J (Engl). 2017;130(2):149-154. doi: 10.4103/03666999.197980.
49. Zhang X.H., He Y., Feng R. et al. Helicobacter pylori infection influences the severity of thrombocytopenia and its treatment response in chronic hepatitis B patients with compensatory cirrhosis: A multicenter, observational study. Platelets. 2016;27(3):223-9. doi: 10.3109/09537104.2015.1077946.
50. Gutwerk A., Wex T., Stein K. et al. Helicobacter Pylori serology in relation to Hepatitis C virus infection and IL28B single nucleotide polymorphism. J Clin Med. 2018;7(3):44. doi: 10.3390/jcm7030044.
51. Wang J., Li W. T., Zheng Y. X. et al. The Association between Helicobacter Pylori Infection and Chronic Hepatitis C: A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Gastroenterol Res Pract. 2016:8780695. doi: 10.1155/2016/8780695.
52. Esmat G., El-Bendary M., Zakarya S. et al. Role of Helicobacter pylori in patients with HCV-related chronic
hepatitis and cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma: possible association with disease progression. J Viral Hepat. 2012;19(7):473-9. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01567.x.
53. Mahmoud M.A., Elden L. A., Awad M. M., Haile H. A. Helicobacter Pylori DNA in liver tissues from chronic hepatitis C egyptian patients. Gastroenterology Res. 2011;4(6):262-267. doi: 10.4021/gr356w.
54. Sakr S.A., Badrah G. A., Sheir R. A. Histological and histochemical alterations in liver of chronic hepatitis C patients with Helicobacter pylori infection. Biomed Pharmacother. 2013;67(5):367-74. doi: 10.1016/j.bio-pha.2013.03.004.
55. Attallah A.M., Albannan M. S., Ghaly M. F. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with chronic hepatitis C. J Genet Eng Biotechnol. 2022;20(1):13. doi: 10.1186/s43141-021-00293-1.
56. Feng H., Zhou X., Zhang G. Association between cirrhosis and Helicobacter pylori infection: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;26(12):1309-19. doi: 10.1097/MEG.0000000000000220.
57. Pogorzelska J., Lapinska M., Kalinowska A. et al. Helicobacter pylori infection among patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;29(10):1161-1165. doi: 10.1097/MEG.0000000000000928.
58. Abdel-Razik A., Mousa N., Elhelaly R. et al. Helicobacter pylori as an initiating factor of complications in patients with cirrhosis: a single-center observational study. Front Med (Lausanne). 2020;7:96. doi: 10.3389/ fmed.2020.00096.
59. Madala S., MacDougall K., Surapaneni B. K. et al. Coinfection of Helicobacter pylori and Hepatitis C virus in the development of Hepatocellular Carcinoma: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med Res. 2021;13(12):530-540. doi: 10.14740/jocmr4637.
60. Okushin K., Tsutsumi T., Ikeuchi K. et al. Helicobacter pylori infection and liver diseases: Epidemiology and insights into pathogenesis. World J Gastroenterol. 2018;24(32):3617-3625. doi: 10.3748/wjg.v24.i32.3617.
61. Pellicano R., Mazzaferro V., Grigioni W. F. et al. Helicobacter species sequences in liver samples from patients with and without hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2004;10(4):598-601. doi: 10.3748/ wjg.v10.i4.598.
62. Xuan S.Y., Xin Y. N., Chen A. J. et al. Association between the presence of H pylori in the liver and hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2008 Jan 14;14(2):307-12. doi: 10.3748/wjg.14.307.
63. Kornerup L.S., Jepsen P., Bartels L. E. et al. Lower Incidence of Hepatobiliary Cancer in Helicobacter pylori-infected persons: A Cohort Study of 53.633 Persons. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(3):793-799. doi: 10.1016/j. jceh.2021.11.013.
64. Gros B., Gómez Pérez A., Pleguezuelo M. et al. Helicobacter species and hepato-biliary tract malignancies: a systematic review and meta-Analysis. Cancers (Basel). 2023;15(3):595. doi: 10.3390/cancersl5030595.
65. Verhoef C., Pot R. G., de Man R. A. et al. Detection of identical Helicobacter DNA in the stomach and in the non-cirrhotic liver of patients with hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15(11):1171-4. doi: 10.1097/00042737-200311000-00004.
66. Pandey M., Shukla M. Helicobacter species are associated with possible increase in risk of hepatobiliary tract cancers. Surg Oncol. 2009;18(1):51-6. doi: 10.1016/j. suronc.2008.07.002.
67. Murphy G., Freedman N. D., Michel A. et al. Prospective study of Helicobacter pylori antigens and gastric noncar-dia cancer risk in the nutrition intervention trial cohort. Int J Cancer. 2015;137(8):1938-46. doi: 10.1002/ijc.29543.
68. Makkar R., Butt J., Huang W. Y. et al. Seropositivity for Helicobacter pylori and hepatobiliary cancers in the PLCO study. Br J Cancer. 2020;123(6):909-911. doi: 10.1038/s41416-020-0961-0.
69. Avilés-Jiménez F., Guitron A., Segura-López F. et al. Microbiota studies in the bile duct strongly suggest a role for Helicobacter pylori in extrahepatic cholangiocarci-noma. Clin Microbiol Infect. 2016 Feb;22(2):178.e11-178. e22. doi: 10.1016/j.cmi.2015.10.008.
70. Thanaphongdecha P., Karinshak S. E., Ittiprasert W. et al. Infection with Helicobacter pylori induces epithelial to mesenchymal transition in human cholangio-cytes. Pathogens. 2020;9(11):971. doi: 10.3390/patho-gens9110971.
71. Xiao M., Gao Y., Wang Y. Helicobacter species infection may be associated with cholangiocarcinoma: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2014 Feb;68(2):262-70. doi: 10.1111/ijcp.12264.
72. Sharndama H.C., Mba I. E. Helicobacter pylori: an up-to-date overview on the virulence and pathogenesis mechanisms. Braz J Microbiol. 2022;53(1):33-50. doi: 10.1007/s42770-021-00675-0.
73. Boeckmans J., Rombaut M., Demuyser T. et al. Infections at the nexus of metabolic-associated fatty liver disease. Arch Toxicol. 2021;95(7):2235-2253. doi: 10.1007/s00204-021-03069-1.
74. Kang M.J., Song E. J., Kim B. Y. et al. Helicobacter pylori induce vascular endothelial growth factor production in gastric epithelial cells through hypoxia-inducible fac-tor-1a-dependent pathway. Helicobacter. 2014;19:476-83. doi: 10.1111/hel.12169.
75. Liu Y., Wang W. M., Zou L. Y. et al. Ubiquitin specific peptidase 5 mediates Histidine-rich protein Hpn induced cell apoptosis in hepatocellular carcinoma through P14-P53 signaling. Proteomics. 2017;17(12). doi: 10.1002/ pmic.201600350.
