CC BY
8- Кримський терапевтичний журнал -
OpuaiHanbHi досп'!дження
УДК: 616.36-002.+616.36-004+616.33.9-07.
Роль Helicobacter pylori у пациентов с HCV-ассоциированными хроническим гепатитом и циррозом печени
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Матрау Сифаллах
The role of Helicobacter pylori in patients with сhronic hepatitis and liver cirrhosis associate with HCV
I.L. Klyaritskaya, V.V. Krivy, Matrau Sifallah
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», Симферополь Ключевые слова: хронический вирусный гепатит; цирроз; H. pylori; HCV
Введение
Актуальность проблемы НС^инфекции трудно переоценить в связи с широкой распространенностью хронического гепатита С (ХГС) и риском неблагоприятных исходов этого заболевания представляющие собой огромную медицинскую, социальную и экономическую проблему. Болезни органов пищеварения, в том числе патология печени вирусного генеза, входят в число десяти основных причин смертности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире около 180 млн человек (т.е. 3% населения планеты) страдают хроническим гепатитом С и 350 тыс. ежегодно умирают вследствие осложнений, спровоцированных этой болезнью [2]. Кроме того ХГС является наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП), печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, основным показанием к ортотопической трансплантации печени ОТП) в развитых странах [1]. Следует также помнить, что в 65-85% случаев острая НС^инфекция переходит в хроническую., а 57% случаев цирроза печени (ЦП) и 78% случаев гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)
являются ассоциированными с гепатитом В и С [3,4]. При этом ежегодно регистрировалось 3-4 млн. новых случаев гепатита С. Следует также помнить, что в 65-85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую [2].
В докладе Milliman Report 2009 представлены расчеты, как будет в США прогрессировать частота HCV-ассоциированных заболеваний с 2009 в течение последующих 20 лет. Показано, что число больных с «продвинутой» стадией заболевания (выраженный фиброз/ цирроз печени) к 2029 году увеличится в 4 раза. Прогнозируется, что еще больше увеличится частота ГЦК и число ОТП по поводу HCV-инфекции, примерно во столько же вырастут и затраты на медицинское обеспечение данной категории пациентов [5].
В Украине в 2009-2011 годах уровень заболеваемости гепатитом С составлял в среднем 7,03 случая на 100 тыс. населения, или 183 тыс. в абсолютных
195006, Украина, Симферополь, Крым, бульв. Ленина 5/7, e-mail [email protected]
Табл. 1
Положительный 13С-мочевинный дыхательный тест в исследуемых группах
Группы пациенты
Всего, n муж., n (%) жен., n (%)
ХГС H. pylori (+) 68 32 (47,06) 34 (52,94)
ЦП HCV H. pylori (+) 23 13 (56,52) 10 (43,48)
ХГС H. pylori (-) 27 14 (51,85) 13 (48,15)
ЦП HCV H. pylori (-) 18 10 (55,56) 8 (44,44)
цифрах. Как правило, фактический уровень заболеваемости в 6-10 раз превышает данные официальной статистики. Следовательно, можно обоснованно предположить, что в Украине сейчас насчитывается не менее 1 млн больных гепатитом С [2].
Расширение показаний к эрадикации инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) отображенное в Маастрихтском консенсусе 4 происходит параллельно с продолжением изучения роли бактерий рода Helicobacter в патогенезе внежелудочных заболеваний. В консенсусе говорится о необходимости дальнейшего исследования значения инфекции H. pylori в развитии патологических состояний при заболеваниях печени, желчного пузыря и желчевыводя-щих путей, поджелудочной железы, кишечника, а также системных поражений сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, кожи и других органов [6].
Имеющиеся данные позволяют говорить о роли в патологии печени не только собственно H. pylori, но и других представителей рода Helicobacter (H. hepaticus, H. bilis, H. rappini, Н. pullorum) [7,8]. Установлено, что H. pylori преобладание инфекции Helicobacter у пациентов с HCV-ассоциированным хроническим гепатитом, циррозом и ГЦК [9].
Обнаруженная ДНК различных видов Helicobacter в биоптатах печени, у пациентов с гепатобилиарной патологией, позволила выдвинуть гипотезу о роли хеликобактерной инфекции в трансформации ХВГ в ЦП и ГЦК [9].
Установлено, что Helicobacter hepaticus может индуцировать как хронический гепатит, так и ГЦК у мышей, можно предположить, что различия в прогрессировании хронического гепатита С могут обуславливаться кофакторным влиянием бакте-
риями, в особенности H. pylori и другими видами Helicobacter. [10]
Некоторые штаммы H. pylori за счет большей вирулентности могут ассоциироваться со степенью тяжестью печеночной патологии. Иммунодоми-нантный белок CagA с высокой молекулярной массой (120-140 kDa), кодируемый геном CagA, является частью островка патогенности Cag. Штаммы с Cag A теснее всего ассоциируются с раком желудка [11,12]. Поэтому его наличие может рассматриваться как возможный фактор риска цирроза и ГЦК [13].
Более высокий уровень распространенности видов Helicobacter (в частности, H. pylori), ассоциируемый с более высокими стадиями фиброза печени, является подтверждением их роли в прогрессии ХВГ к ЦП и ГЦК [14, 15,16]. Однако определяющие факторы этой прогрессии, имеющие место у HCV-положительных пациентов, еще не до конца не изучены.
Несколько исследований доказали высокую распространенность H. pylori среди пациентов, страдающих циррозом, и этим можно объяснить частую встречаемость заболевания пептической язвой среди этих пациентов.[10,16,17]
Предложено несколько гипотез для объяснения механизма вовлечения H. pylori в патогенез и про-грессирование ЦП при вирусных гепатитах [18]. Обнаружено, что «внежелудочные» виды Helicobacter могут вырабатывать токсины, способные вызвать гепатоцеллюлярное повреждение. H. hepaticus вырабатывает цитолетальный расширяющий токсин (црт, cdt), состоящий из трех компонентов (cdtA, cdtB и cdtC), один из которых (cdtB) имеет ДНКаз-ную активность, способную запустить каскад фи-бро- и онкогенеза [19]. Другие виды энтеральных
Табл. 2
Распространенность патологии верхних отделов ЖКТ в исследуемых группах по данным ЭГДС
Эндоскопические изменения ХГС H. pylori (+), n=68 ЦП HCV H. pylori (+), n=23 ХГС H. pylori (-), n=27 ЦП HCV H. pylori (-), n=18
n % n % n % n %
Эзофагит 1 1,47 4 17,39 3 11,11 4 22,22
Варикозное расширение вен пищевода - - 11 47,82 - - 8 44,44
Хронический неатрофический гастрит 17 25,00 7 30,43 4 23,5 2 11,11
Хронический атрофический гастрит 11 16,18 9 39,13 - - 4 22,22
Эрозии желудка 1 5,88 2 8,70 - - 2 11,11
Пептическая язва 6 8,82 9 39,13 1 3,7 2 11,11
Табл. 3
Биохимические показатели исследуемых групп
Биохимические показатели ХГС H. pylori (+) ЦП HCV H. pylori (+) ХГС H. pylori (-) ЦП HCV H. pylori (-)
Альбумин, г/л 48,93 ± 0,61 43,30 ± 0,47 47,89 ± 1,07 39,86 ± 0,52
Билирубин, мкмоль/л 18,72 ± 2,08 30,24 ± 3,30 19,87 ± 2,30 29,04 ± 2,79
АЛТ, Ед/л 96,81 ± 71,06 122,85 ± 68,87 88,69 ± 49,53 121,26 ± 59,13
АСТ, Ед/л 83,21 ± 60,84 85,13 ± 57,63 80,2 ± 43,99 84,65 ± 50,24
Щелочная фосфатаза, Ед/л 54,69 ± 11,79 88,13 ± 19,89 57,36 ± 12,63 89,77 ± 20,34
ГГТП, Ед/л 1,09 ± 0,12 1,26 ± 0,13 1,12 ± 0,09 1,27 ± 0,18
Hb, г/л 127,7 ± 20,02 121,2 ± 10,88 134,9 ± 15,64 120,27 ± 23,36
Helicobacter (H. cinaedi, H. pullonum, H. bilis и H. canis) могут также вырабатывать cdt [20].
Учитывая, что при ХВГ запускается воспалительный каскад характеризующийся повышением уровней провоспалительных цитокинов (интерлейки-нов 1, 6 (IL-1, IL-6), фактора некроза опухоли) присутствие бактерий Helicobacter может усиливать воспалительный ответ, вызывая более интенсивное поражение клеток печени [21]. H. pylori является мощным индуктором воспалительного каскада. Инфекция может приводить к значительной инфильтрации лимфоцитами и полиморфноядерными клетками инфицированной ткани. В свою очередь полиморфизм кластеров генов IL-1, ответственных за повышенную продукцию IL-1b, рассматриваются как фактор повышенного риска развития рака у пациентов, инфицированных H. pylori. CagA-положительные штаммы H. pylori могут активировать каскад митогенактивированного протеина (МАП-киназы), с фосфорилированием ELK-1 и увеличением C-fos транскрипции. Активация прото-онкогенов может представлять собой решающий шаг в патомеханизме неоплазии, индуцированной H. pylori. Выявлено несколько видов Helicobacter способных продуцировать токсин, тропный к ткани печени, вызывающий гепатоцитарный некроз в клеточной культуре [22].
В исследовании Абдель-Хади и др. значительное повышение уровня аммиака артериальной крови и эндотоксина плазмы натощак у пациентов с ЦП ассоциировалось связано с инфицированием H. pylori, а успешная эрадикационная терапия приводила к значимому снижению уровней аммиака и степени тяжести печеночной энцефалопатии (ПЭ). Это наблюдение позволяет предположить, что инфекция H. pylori может играть определенную роль в повышении содержания аммиака и эндотоксинов у больных ЦП, провоцируя развитие эпизодов ПЭ и усиливая воспалительную реакцию в печени путем
стимуляции секреции провоспалительных цитоки-нов.[23]
Цель исследования
Определить особенности протекания хронической HCV-инфекции убольных инфицированных H. pylori в Крымской популяции.
Материал и методы исследования
Учитывая данные наших предварительных исследований распространенности H. pylori среди пациентов Крымской популяции с патологией печени вирусного генеза, в период с 04.2013 по 11.2013 г. на базе гастроэнтерологического отделения КРУ «КТМО «Университетская клиника» обследовано 243 пациента схронической HCV-инфекцией. Сочетание HCV-инфекции и H. pylori выявлено у 91(37,45%) пациента (45 муж., 44 жен., средний возраст 36,61 ± 3,56 лет). У 68 из них (средний возраст 31,71 ± 4,82 лет) диагностирован ХГС, у 23 пациентов (средний возраст 39,04 ± 2,77 лет) - цирроз печени в исходе хронического вирусного гепатита С (ЦП HCV).
При первичном обследовании распространенность H. pylori по данным 13С-МДТ у пациентов с ХВГ C составила 36,19% (16 пациентов) ЦП HCV составила 76,64% (23 пациентов).
На основе данных клинических диагнозов пациенты были разделены на две исследуемые группы. Сравнение проводилось с двумя контрольными группами, включавшими 27 пациентов (средний возраст 32,69 ± 3,11 лет) с ХГС и 18 пациентов с ЦП HCV (средний возраст 39,09 ± 5,31 лет), не инфицированных H. pylori (табл. 1.).
Всем пациентам проводились рутинные биохимические исследования (билирубин, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, ГГТП, альбумина). У 21 H. pylori-
Табл. 4
Распределение уровней трансаминаз в зависимости от степени обсеменения СОЖ H pylori
Биохимические показатели Степень обсеменения H. pylori
(+) (++) (+++)
АЛТ 86,81 ± 53,06 124,46 ± 38,13 123,91 ± 52,14
АСТ 71,89 ± 31,63 97,83 ± 44,17 96,39 ± 48,11
Табл. 5
Распределение H pylori положительных и отрицательных пациентов с ЦП HCVпо шкале Child- Pugh по данным
Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C
n % n % n %
H. pylori + (n = 23) 13С-МДТ 9 39,13 9 39,13 5 21,74
H. pylori + (n = 29) ИФА 8 27,59 11 37,93 10 34,48
положительных и 19 H. pylori-отрицательных пациентов с XrC и у всех пациентов с ЦП HCV для диагностики патологии верхних отделов ЖКТ выполнялась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). H. pylori статус оценивался 13С-мочевинным дыхательным тестом (13С-МДТ) на инфракрасном спектрометре IRIS Doc (Wagner, Германия), быстрым уреазным тестом при ЭГДС, ИФА с определением антител к H. pylori в сыворотке.
Результаты иобсуждение
По данным ЭГДС отмечается значимо более высокая распространенность неатрофического (XHT), атрофического (XAr) гастрита и пептической язвы (ПЯ) при наличии H. pylori как при XrC (XHT: 25,00% против 23,50%, р > 0,05, XAr: 16,18 против 0,00, р < 0,001, ПЯ: 8,82% против 3,7%, р < 0,05), так и при ЦП НГ: 30,43% против 11,11%, р < 0,05, XAr: 39,13 против 22,22, р < 0,05, ПЯ: 39,13% против 11,11%, р < 0,05). У пациентов с ЦП HCV (H. pylori+) отмечалось не только значимо более высокое распространение XAГ и ПЯ по сравнению с ЦП HCV (H. pylori-), но и в сравнении с Xrc (H. pylori+): XAГ - 39,13% против 16,18%, ПЯ - 39,13% против 8,82% (табл. 2).
При оценке биохимических меркёров не определялось значимого различия в уровнях альбумина (Xrc 48,93 ± 0,61против 47,89 ± 1,07, p > 0,05; ЦП 43,30 ± 0,47против 39,86 ± 0,52, р > 0,05), билирубина (Xrc 18,72 ± 2,08 против 19,87 ± 2,30, p > 0,05; ЦП 30,24 ± 3,30 против 29,04 ± 2,79, р > 0,05), щелочной фосфатазы (Xrc 54,69 ± 11,79 против 57,36 ± 12,63, p > 0,05; ЦП 88,13 ± 19,89 против 89,77 ± 20,34, р > 0,05), ГГТП (1,09 ± 0,12 против 1,12 ± 0,09, p > 0,05; 1,26 ± 0,13 против 1,27 ± 0,18, p > 0,05) между исследуемыми группами и группами сравнения. В тоже время наблюдалось достоверное различие между уровнями AЛT (96,81 ± 71,06 против 88,69 ± 49,53, p < 0,05) и ACT (83,21 ± 60,84 против 80,2 ± 43,99, p < 0,05) среди H. pylori(+) и H. pylori(-) пациентов с Xrc. В группе ЦП данные показатели значимого различия не имели (AЛT 122,85 ± 68,87 против 121,26 ± 59,13, p > 0,05; ACT 85,13 ± 57,63 против 84,65 ± 50,24, p > 0,05) (талб. 3).
При распределении пациентов с Xrc в зависимости от степени обсеменения H. pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка отмечается достоверное различие уровней AЛT и ACT между минимальной степенью и высокими степенями (++, +++) обсеменения (табл. 4).
При использовании 13C-МДT среди пациентов
H. pylori (+) с ЦП HCV, цирроз печени класса А по шкале Child- Pugh диагностирован у 9-и, класса В - у 9-х, класса С - у 5-го больных. При сравнении количества положительных результатов исследований в скринируемой популяции пациентов с ЦП HCV на
H. pylori методами ИФА и 13С МДТ, отсутствовало достоверно различие между частотой положительных результатов 13С МДТ и ИФА при ЦП классах А и В по шкале Child-Pugh. При классе С частота положительных результатов по данным ИФА была достоверно выше (ИФА - 21,74, 13С-МДТ - 34,48, р < 0,05, табл. 5).
Выводы
Анализ данных полученных нами при исследовании распространенности хеликобактерной ифек-ции у пациентов с ХГС и ЦП в крымской популяции показал значимо более высокую распространенность H. pylori при инфицировании HCV.
Выявленная тенденция к более высоким степеням обсеменения H. pylori у пациентов с ХГС сочетающаяся с повышением биохимических маркёров (АСТ, АЛТ), может указывать на сочетанное влияние двух инфекционных агентов при заболеваниях печени. Полученные данные показывают необходимость дальнейшего более детального изучения значения сочетанного воздействия факторов агрессии HCV и H. pylori-инфекции на гепатоциты, влияния степени фиброза, значимости эрадикационной терапии, разработки комплексного подхода для снижения рисков неблагоприятных исходов у данной группы пациентов.
Литература
I. Спринсян Т. Вирусные гепатиты сегодня и завтра: по итогам научно-практической конференции /Т. Спринсян // Здоров'я Украгни. — К.:Здоров'я Украгни. — 2011. — № 2 (Гастроентерологiя. Гепатоло-гя. Колопроктологiя). — С. 24-25.
2. Pez J. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide / PerzJ., Armstrong G, Farrington L. et al. // J. Hepatol.. — 2006. — Vol. 45. — 529-538.
3. Гураль АЛ. Современное состояние и проблемы эпидемиологии гепатита С в Украине / Гураль АЛ., Мариевский В.Ф., Сергеева ТА. и др. // журнал Мир вирусных гепатитов. — 2009. — № 2. — С.27.
4. Гураль АЛ. Современное состояние проблемы парентеральных вирусных гепатитов в Украине / Гураль АЛ, Клименко Ж.Б. // Здоров'я Украгни. — 2011. —№ 1(19). — С. 40-41.
5. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): Costs of a Baby Boomer Epidemic of Liver Disease MAY2009. http://publieations.miUiman.com.
6. Peter Malfertheiner. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report / Peter Malfertheiner, Francis Megraud, Colm A O'Morain, et al. // Gut. — 2012. —Vol. 61. — P. 646 - 664.
7. Г.Ш. Исаева. Возможное участие бактерий рода Helicobacter в
патогенезе гепатобилиарных заболеваний / Г.Ш. Исаева. // РЖГГИ.
— 2008. — Vol. 4. — P. 14-22.
8. Bohr U.R.M. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori and other Helicobacters / Bohr UR.M, Annibale B., Franceschi F. et al. // Helicobacter. — 2007. — Vol. 12 (1)). — P. 45-53.
9. Young V.B. Cytolethal distending toxin sequence and activity in the entero-hepatic pathogen Helicobacter hepaticus / Young V.B., Knox A.K., Schauer D.B. // Infect. Immun. — 2000. — Vol. 68 (1). — P. 184-191.
10. Pon^etto A. Helicobacter infection and cirrhosis in hepatitis C virus carriage: is it an innocent bystander or a troublemaker? / Pon^etto A., Pellicano R., Leone N. et al // Med Hypotheses. — 2000. — Vol. 54(2).
— 275-277.
11. O'Rourke J. Description of 'Candidatus Helicobacter heilmannii' based on DNA sequence analysis of 16S rRNA and urease genes / O'Rourke J., Solnick J., Neilan B. et al.// Int J Syst EvolMicrobiol. — 2004. — Vol. 54(6). — P. 2203.
12. Argent R. Determinants and consequences of different levels of CagA phosphorylation for clinical isolates of Helicobacter pylori / Argent R., Kidd M, Owen R et al. // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127(2). — P.
13. Argent R. Simple methoclfor determination of the number of Helicobacter pylori CagA variable-region EPIYA tyrosine phosphorylation motifs by PCR / Argent R., Zhang Y, Atherton J. // J Clin Microbiol. — 2005. — Vol. 43(2). — P. 791.
14. Zullo A. Helicobacter pylori infection in patients with liver cirrhosis: facts and fictions / Zullo A., Hassan C., Morini S. // Dig Liver Dis. — 2003.
— Vol. 35(3)). — P. 197-205.
15. Vergara M. Helicobacter pylori is a risk factor for peptic ulcer disease in cirrhotic patients. A meta-analysis / Vergara M., Calvet X., Roqué M. // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 14(7). — P. 717.
16. Pellicano R. Helicobacter species and liver diseases: association or causation? / Pellicano R., Menard A., Ri^^etto M., Megraud F. // The Lancet Infect Dis. — 2008. — Vol. 8(4). — P. 254-260.
17. Dore M. Active peptic ulcer disease inpatients with hepatitis C virus-related cirrhosis: the role of Helicobacter pylori infection and portal hypertensive gastropathy / Dore M, Mura D., Deledda S. et al. // Can J Gastroenterol.
— 2004. — Vol. 18(8). — P. 521
18 Ceelen L. Prevalence of Helicobacter pullorum amongpatients with gastrointestinal disease and clinically healthy persons / Ceelen L, Decostere A., Verschraegen G. et al. // J Clin Microbiol. — 2005. — Vol. 43(6). — P. 2984.
19. Avenaud P. Expression and activity of the cytolethal distending toxin of Helicobacter hepaticus / Avenaud P., Castroviejo M, Claret S. et al. // Biochem Biophys Res Commun. — 2004. — Vol. 318(3). — P. 739-745.
20.Taylor N. Cytolethal distending toxin: a potential virulence factor for Helicobacter cinaedi / Taylor N., Ge Z, Shen Z. et al. // J Infect Dis. — 2003.
— Vol. 188(12)). — P. 1892-1897.
21. Balkwill F. Inflammation and cancer: back to Virchow? / Balkwill F., Mantovani A. // Lancet. — 2001. — Vol. 357(9255). — P. 539-545.
22. El-Omar E. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / El-Omar E, Carrington M, Chow W et al. // Nature.
— 2000. — Vol. 404(6776)). — P. 398-402.
23. Abdel-Hady H. Helicobacter pylori infection in hepatic encephalopathy: relationship to plasma endotoxins and blood ammonia / Abdel-Hady H., Zaki A, Badra G. et al. // Hepatol Res. — 2007. — Vol. 37(12). — P. 1026-1033.
Роль Helicobacter pylori у пациентов с HCV-ассоциированными хроническим гепатитом и циррозом печени
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Матрау Сифаллах
Введение. Актуальность проблемы HCV-инфекции трудно переоценить в связи с широкой распространенностью хронического гепатита С (ХГС) и риском неблагоприятных исходов этого заболевания представляющие собой огромную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире около 180 млн человек (т.е. 3% населения планеты) страдают хроническим гепатитом С и 350 тыс. ежегодно умирают вследствие осложнений, спровоцированных этой болезнью. Кроме того ХГС является наиболее частой причиной развития цирроза печени (ЦП), печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, основным показанием к ортотопической трансплантации печени ОТП) в развитых странах. Следует также помнить, что в 65-85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую., а 57% случаев цирроза печени (ЦП) и 78% случаев гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) являются ассоциированными с гепатитом В и С. При этом ежегодно регистрировалось 3-4 млн. новых случаев гепатита С. Следует также помнить, что в 65-85% случаев острая HCV-инфекция переходит в хроническую. В Украине в 2009-2011 годах уровень заболеваемости гепатитом С составлял в среднем 7,03 случая на 100 тыс. населения, или 183 тыс. в абсолютных цифрах. Как правило, фактический уровень заболеваемости в 6-10 раз превышает данные официальной статистики. Следовательно, можно обоснованно предположить, что в Украине сейчас насчитывается не менее 1 млн больных гепатитом С.
Расширение показаний к эрадикации инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) отображенное в Маастрихтском консенсусе 4 происходит параллельно с продолжением изучения роли бактерий рода Helicobacter в патогенезе внежелудочных заболеваний. В консенсусе говорится о необходимости дальнейшего исследования значения инфекции H. pylori в развитии
патологических состояний при заболеваниях печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, кишечника, а также системных поражений сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, кожи и других органов. Установлено преобладание инфекции H. pylori у пациентов с HCV-ассоциированным хроническим гепатитом, циррозом и ГЦК. Обнаруженная ДНК различных видов Helicobacter в биоптатах печени, у пациентов с гепатобилиарной патологией, позволила выдвинуть гипотезу о роли хеликобактерной инфекции в трансформации XВГ в ЦП и ГЦК. Некоторые штаммы H. pylori за счет большей вирулентности могут ассоциироваться со степенью тяжестью печеночной патологии. Однако определяющие факторы этой прогрессии, имеющие место у HCV-положительных пациентов, еще не до конца не изучены. Цель исследования: Определить особенности протекания хронической HCV-инфекции у больных инфицированных H. pylori в Крымской популяции. Материал и методы исследования. Учитывая данные наших предварительных исследований распространенности H. pylori среди пациентов Крымской популяции с патологией печени вирусного генеза, в период с 04.2013 по 11.2013 г. на базе гастроэнтерологического отделения КРУ «ОТМО «Университетская клиника» обследовано 243 пациента схронической HCV-инфекцией. Оючетание HCV-инфекции и H. pylori выявлено у 91(37,45%) пациента (45 муж., 44 жен., средний возраст 36,61 t 3,56 лет). У 68 из них (средний возраст 31,71 t 4,82 лет) диагностирован хронический вирусный гепатит C (Xrc), у 23 пациентов (средний возраст 39,04 t 2,77 лет) - цирроз печени в исходе хронического вирусного гепатита C (ЦП HCV). При первичном обследовании распространенность H. pylori по данным 13C-МДT у пациентов с XВГ C составила 36,19% (16 пациентов) ЦП HCV составила 76,64% (23 пациентов). На основе данных клинических диагнозов пациенты были разделены на две исследуемые группы. Cравнение проводилось с двумя контрольными группами, включавшими 27 пациентов (средний возраст 32,69 t 3,11 лет) с Xrc и 18 пациентов с ЦП HCV (средний возраст 39,09 t 5,31 лет), не инфицированных H. pylori. Всем пациентам проводились рутинные биохимические исследования (биллирубин, ACT, ЛЛХ щелочной фосфатазы, ГГГП, альбумина). У 21 H. pylori-положительных и 19 H. pylori-отрицательных пациентов с Xrc и у всех пациентов с ЦП HCV для диагностики патологии верхних отделов Жет выполнялась эзофагогастродуоденоскопия (3^C). H. pylori статус оценивался ^^мочевинным дыхательным тестом (13C-МДT) на инфракрасном спектрометре IRIS Doc (Wagner, Германия), быстрым уреазным тестом при ЭГД^ ИФД с определением антител к H. pylori в сыворотке.
Результаты и обсуждение. По данным ЭЦ^ отмечается значимо более высокая распространенность неатрофического ^НГ), атрофического (XA^ гастрита и пептической язвы (ПЯ) при наличии H. pylori как при Xrc ^НГ: 25,00% против 23,50%, р > 0,05, W: 16,18 против 0,00, р < 0,001, ПЯ: 8,82% против 3,7%, р < 0,05), так и при ЦП НГ: 30,43% против 11,11%, р < 0,05, W: 39,13 против 22,22, р < 0,05, ПЯ: 39,13% против 11,11%, р < 0,05). У пациентов с ЦП HCV (H. pylori+) отмечалось не только значимо более высокое распространение XAГ и ПЯ по сравнению с ЦП HCV (H. pylori-), но и в сравнении с Xrc (H. pylori+): W - 39,13% против 16,18%, ПЯ - 39,13% против 8,82%. При оценке биохимических меркёров не определялось значимого различия в уровнях альбумина (Xrc 48,93 t 0,61против 47,89 t 1,07, р > 0,05; ЦП 43,30 t 0,47против 39,86 t 0,52, р > 0,05), билирубина (Xrc 18,72 t 2,08 против 19,87 t 2,30, р > 0,05; ЦП 30,24 t 3,30 против 29,04 t 2,79, р > 0,05), щелочной фосфатазы (Xrc 54,69 t 11,79 против 57,36 t 12,63, р > 0,05; ЦП 88,13 t 19,89 против 89,77 t 20,34, р > 0,05), ГГТО (1,09 t 0,12 против 1,12 t 0,09, р > 0,05; 1,26 t 0,13 против 1,27 t 0,18, р > 0,05) между исследуемыми группами и группами сравнения. В тоже время наблюдалось достоверное различие между уровнями j^T (96,81 t 71,06 против 88,69 t 49,53, р < 0,05) и ACT (83,21 t 60,84 против 80,2 t 43,99, р < 0,05) среди H. pylori(+) и H. pylori(-) пациентов с Xrc. В группе ЦП данные показатели значимого различия не имели (AЛT 122,85 t 68,87 против 121,26 t 59,13, р > 0,05; ACT 85,13 t 57,63 против 84,65 t 50,24, р > 0,05). При распределении пациентов с Xrc в зависимости от степени обсеменения H. pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка отмечается достоверное различие уровней AЛT и ACT между минимальной степенью и высокими степенями (++, +++) обсеменения. При использовании 13C-МДT среди пациентов H. pylori (+) с ЦП HCV, цирроз печени класса A по шкале Child- Pugh диагностирован у 9-и, класса В - у 9-х, класса C - у 5-го больных. При сравнении количества положительных результатов исследований в скринируемой популяции пациентов с ЦП HCV на H. pylori методами ИФA и 13C МДХ отсутствовало достоверно различие между частотой положительных результатов 13C МДT и ИФA при ЦП классах A и В по шкале Child-Pugh. При классе C частота положительных результатов по данным ИФA была достоверно выше (ИФД - 21,74, 13C^T - 34,48, р < 0,05,).
Выводы. Анализ данных полученных нами при исследовании распространенности хеликобактерной ифекции у пациентов с ХГС и ЦП в Крымской популяции показал значимо более высокую распространенность H. pylori при инфицировании HCV. Выявленная тенденция к более высоким степеням обсеменения H. pylori у пациентов с ХГС сочетающаяся с повышением биохимических маркёров (АСТ, АЛТ), может указывать на сочетанное влияние двух инфекционных агентов при заболеваниях печени. Полученные данные показывают необходимость дальнейшего более детального изучения значения сочетанного воздействия факторов агрессии HCV и H. pylori-инфекции на гепатоциты, влияния степени фиброза, значимости эрадикационной терапии, разработки комплексного подхода для снижения рисков неблагоприятных исходов у данной группы пациентов. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит; цирроз; H. pylori; HCV.
Роль Helicobacter pylori у пащенпв з HCV- асоцшованими хрошчним гепатитом i цирозом печшки
1.Л. Кляритська, В.В. Кривий, МатраiОфаллах
Вступ. Актуальшсть проблеми HCV- шфекцй важко переощнити у зв>язку з широкою поширешстю хрончного гепатиту С (ХГС) i ризиком несприятливих результата цього захворювання представляв собою величезну медичну, сощальну та економiчну проблему. За ощнками Всесвггньо! оргашзацп охорони здоров'я, в свт близько 180 млн чоловж (тобто 3% населення планети) страждають на хронiчний гепатит С i 350 тис. щорiчно помирають внаслiдок ускладнень, спровокованих щею хворобою. Крiм того ХГС е найчастшою причиною розвитку цирозу печiнки (ЦП), печшково! недостатностi, гепатоцелюлярно! карциноми (ГЦК) i, як наслiдок, основним показанням до ортототчно! трансплантацп печiнки в розвинених кра!нах. Слiд також пам>ятати, що в 65-85% випадк1в гостра HCV- iнфекцiя переходить в хротчну, А 57% випадюв цирозу печшки (ЦП) i 78% випадюв гепатоцелюлярно! карциноми (ГЦК) е асоцшованими з гепатитом В i С. При цьому щорiчно рееструвалося 3-4 млн. нових випадкiв гепатиту С. Слвд також пам>ятати, що в 65-85% випадюв гостра HCV- iнфекцiя переходить в хронiчну. В Укра!н в 2009-2011 роках ршень захворюваностi гепатитом С становив у середньому 7,03 випадку на 100 тис. населення, або 183 тис. в абсолютних цифрах. Як правило, фактичний рiвень захворюваностi в 6-10 разiв перевищуе данi офщшно! статистики. Отже, можна обгрунтовано припустити, що в Укра!н зараз налiчуеться не менше 1 млн хворих на гепатит С.
Розширення показань до ерадикацп шфекцй Helicobacter pylori (H. pylori) вщображене в Маастрихтському консенсус 4 вщбуваеться паралельно з продовженням ви-вчення ролi бактерш роду Helicobacter в патогенезi внежелудочних захворювань. У консенсусi йдеться про необхдають подальшого дослiдження значення шфекцй H. pylori у розвитку патолопчних сташв при захворюваннях печiнки, жовчного мпхура i жовчовивiдних шлях1в, тдшлунково! залози, кишечника, а також системних уражень серцево- судинно! системи, опорно -рухового апарату, шкiри та гнших органiв. Встановлено переважання шфекцй H. pylori у пащенпв з HCV- асоцшованим хронiчним гепатитом, цирозом i ГЦК. Виявлена ДНК рiзних видгв Helicobacter в бiоптатах печшки, у пащенпв з гепатобЫарно! патологiею, дозволила висунути ггпотезу про роль хелжобактерно! шфекцй у трансформаци ХВГ в ЦП i ГЦК. Деякi штами H. pylori за рахунок бшьшо! вiрулентностi можуть асоцгюватися зi ступенем тяжкiстю печшково! патологи. Однак визначальн чинники цiеl прогресil, що мають мкце у HCV -позитивних пащентгв, ще не до кiнця не вивчеш. Мета дослiдження: Визначити особливоси протiкання хронiчноl HCV- iнфекцil у хворих iнфiкованих H. pylori в Кримськш популяцil.
Матерiал i методи. Враховуючи данi наших попереднiх дослщжень поширеностi H. pylori серед пащенпв Кримсько! популяцй з патологiею печгнки вiрусного генезу, в перiод з 04.2013 по 11.2013 р. на базi гастроентеролопчного вiддiлення КРУ « КТМО « Унiверситетська клiнiка » обстежено 243 пацiента з хрошчною HCV- iнфекцiею. Поеднання HCV -шфекцй i H. pylori виявлено у 91 (37,45%) пащента (45 чоловж., 44 дружин., середнш вгк 36,61 ± 3,56 рокiв). У 68 з них (середнш вгк 31,71 ± 4,82 рок1в) дiагностовано хронiчний вiрусний гепатит С (ХГС), у 23 пащентгв (середнш вж 39,04 ± 2,77 рокiв) - цироз печгнки в результатi хронiчного вiрусного гепатиту С (ЦП HCV). При первинному обстеженнi поширенiсть H. pylori за даними 13С - МДТ у пащенпв з ХВГ C склала 36,19% (16 пащенпв) ЦП HCV склала 76,64% (23 пащенпв). На оснж даних клiнiчних дiагнозiв пацiенти були роздiленi на двi дослiджуванi групи. Порiвняння проводилося з двома контрольними групами, що включали 27 пащенпв (середнш вж 32,69 ± 3,11 рокiв) з ХГС i 18 пацiентiв з ЦП HCV (середнш вгк 39,09 ± 5,31 роюв), негнфгкованих H. pylori. Вам пащентам проводилися рутиннi бiохiмiчнi
дослщження (6™ipy6iH, АСТ, АЛТ, лужно! фосфатази, ГГТП, альбумшу). У 21 H. pylori - позитивних i 19 H. pylori -негативних пащентш з ХГС i у Bcix пащенпв з ЦП HCV для дiагностики патологи верхтх вiддiлiв шлунково-кишкового тракту виконувалася езофагогастродуоденоскошя (ЕГДС). H. pylori статус ощнювався 13С - сечовиною дихальним тестом (13С - МДТ) на шфрачервоному спектрометрi IRIS Doc (Wagner, Шмеччина), швидким уреазний тестом при ЕГДС, 1ФА з визначенням антитш до H. pylori в сироватщ.
Результати та обговорення. За даними ЕГДС вщзначаеться значимо бшьш висока поширешсть неатрофiческiй (ХНГ), атрофiчного (ХАГ) гастриту i пептично! виразки (ПЯ) за наявносп H. pylori як при ХГС (ХНГ: 25,00% проти 23,50%, р > 0,05, ХАГ: 16,18 проти 0,00, р < 0,001, ПЯ: 8,82% проти 3,7%, р < 0,05), так i при ЦП НГ: 30,43% проти 11,11%, р < 0,05, ХАГ: 39,13 проти 22,22, р < 0,05, ПЯ: 39,13% проти 11,11%, р < 0,05). У пащенпв з ЦП HCV (H. pylori +) зазначалося не тшьки значимо бшьш високе поширення ХАГ i ПЯ в порiвняннi з ЦП HCV (H. pylori -), але й у п^внянт з ХГС (H. pylori +): ХАГ - 39,13% проти 16,18%, ПЯ - 39,13% проти 8,82%. При ощнщ бiохiмiчних Меркера не визначалася значимого ввдмшноста в ршнях альбумшу (ХГС 48,93 ± 0,61 проти 47,89 ± 1,07, р > 0,05; ЦП 43,30 ± 0,47 проти 39,86 ± 0,52, р > 0,05), бшрубшу (ХГС 18,72 ± 2,08 проти 19,87 ± 2,30, р > 0,05; ЦП 30,24 ± 3,30 проти 29,04 ± 2,79, р > 0,05), лужно! фосфатази (ХГС 54,69 ± 11,79 проти 57,36 ± 12,63, р > 0,05; ЦП 88,13 ± 19,89 проти 89,77 ± 20, 34, р > 0,05), ГГТП (1,09 ± 0,12 проти 1,12 ± 0,09, р > 0,05; 1,26 ± 0,13 проти 1,27 ± 0,18, р > 0,05) мпж дослвджуваними групами та групами п^вняння. У теж час спостершалося достсжрне розходження мiж рiвнями АЛТ (96,81 ± 71,06 проти 88,69 ± 49,53, р < 0,05) i АСТ (83,21 ± 60,84 проти 80,2 ± 43,99, р < 0,05) серед H. pylori (+) i H. pylori (-) пащенпв з ХГС. У грут ЦП даш показники значущого вiдмiнностi не мали (АЛТ 122,85 ± 68,87 проти 121,26 ± 59, 13, р > 0,05; АСТ 85,13 ± 57,63 проти 84,65 ± 50,24, р > 0,05). При розподш пащенпв з ХГС залежно вiд ступеня обсiменiння H. pylori в бюптатах слизово! оболонки шлунка ввдзначаеться достовiрне вiдмiннiсть ршшв АЛТ i АСТ мпж мшмальним ступенем i високими ступенями (+ +, + + +) обаменшня. При використанш 13С -МДТ серед пащенив H. pylori (+) з ЦП HCV, цироз печшки класу А за шкалою Child-Pugh дiагностовано у 9-и, класу В - у 9-и, класу С - у 5-ти хворих. При п^внянш кшькосп позитивних результапв дослiджень в скрiнiруемой популяци пащентш з ЦП HCV на H. pylori методами 1ФА та 13С МДТ, було ввдсутне достовiрно вщмшшсть мiж частотою позитивних результатiв 13С МДТ та 1ФА при ЦП класах А i В за шкалою Child-Pugh. При класi С частота позитивних результапв за даними 1ФА була достовiрно вище (1ФА - 21,74, 13С - МДТ - 34,48, р < 0,05,).
Висновки. Аналiз даних отриманих нами при дослщженш поширеностi хелшзбактерно! ифекции у пацiентiв з ХГС i ЦП у Кримськш популяци показав значимо бшьш високу поширенiсть H. pylori при шфжуванш HCV. Виявлена тенденцiя до бшьш високих ступешв обсiменiння H. pylori у пащенпв з ХГС поеднуеться з тдвищенням бiохiмiчних маркер1в (АСТ, АЛТ), може вказувати на поеднане вплив двох iнфекцiйних агентiв при захворюваннях печшки. Отримаш данi показують необхiднiсть подальшого бшьш детального вивчення значення поеднаного впливу чинникв агреси HCV i
H. pylori-iнфекцil на гепатоцити, впливу ступеня фiброзу, значущостi ерадикацшно! терапй, розробки комплексного пiдходу для зниження ризикв несприятливих результата у дано! групи пацiентiв.
Ключовi слова: хрошчний вiрусний гепатит; цироз; H. pylori; HCV.
The role of Helicobacter pylori in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis associate with HCV
I.L. Kljaritskaya, V.V. Krivy, Matrau Sifallah
The urgency of HCV infection caused by the prevalence of chronic hepatitis C (CHC) and the risk of adverse outcomes of this disease represents a huge medical, social and economic problem.
According to the World Health Organization, there are about 180 million people (3% of the world population) have chronic hepatitis C and 350 thousand die each year from complications provoked by the disease. Furthermore CHC is the most common cause of liver cirrhosis (LC), liver failure, hepatocellular carcinoma (HCC) and, as a consequence, the main indication for orthotopic liver transplantation (OTP) in developed countries. It should also be remembered that 65-85% of cases of acute HCV- infection becomes chronic. And 57% of cases of liver cirrhosis (LC) and 78% of cases of hepatocellular carcinoma (HCC) are associated with hepatitis B and C. Annually has been recorded over 3-4 million new cases of hepatitis C. It should also be remembered that in 65-85% of cases of acute HCV- infection becomes chronic. In Ukraine, in 2009-2011 the incidence of
hepatitis C averaged 7.03 cases per 100 thousand population, or 183 million in absolute terms. As a rule, the actual incidence is 6-10 times higher than official statistics. Therefore, we can reasonably assume that in Ukraine there are now no less than 1 million patients with hepatitis C.
New indications for eradication of infection Helicobacter pylori (H. pylori) displayed in the Maastricht Consensus 4 takes place in parallel with the continuation of the study of the role of bacteria in the pathogenesis of the other diseases. Consensus refers to the need for further research value of H. pylori in the development of pathological conditions of liver diseases, gallbladder and biliary tract, pancreas, intestine, and systemic lesions of the cardiovascular system, skin and other organs. The predominance of H. pylori in patients with HCV- associated chronic hepatitis, cirrhosis and HCC. DNA detection of different Helicobacter species in liver biopsies from patients with hepatobiliary pathology lead to hypotheses about the role of H. pylori infection in the transformation of CVH in liver cirrhosis and HCC. Some strains of H. pylori due to greater virulence may be associated with the degree of severity of liver disease. However, the determinants of this progression taking place in HCV- positive patients not yet not fully understood. Objective: To determine the features of the occurrence of chronic HCV-infection in patients infected with H. pylori in the Crimean population.
Material and methods: according to the data from our preliminary studies of prevalence H. pylori among patients with Crimean population with liver disease viral origin, from 04.2013 to 11.2013, on the base of gastroenterology department KRU KTMO "University Hospital" was examined 243 patients with chronic HCV- infection. Combination of HCV- infection and H. pylori was detected in 91 (37.45%) patients (45 male, 44 female, mean age 36, 61 ± 3,56 years). In 68 of them (mean age 31,71 ± 4,82 years) diagnosed with chronic hepatitis C (CHC), 23 patients (mean age 39,04 ± 2,77 years) - liver cirrhosis in the outcome of chronic hepatitis C (LC HCV). Primary examination prevalence H. pylori according 13C -MDT in patients with chronic viral hepatitis C was 36.19% (16 patients) LC HCV was 76.64% (23 patients). On the basis of clinical diagnoses, patients were divided into two study aims. The comparison was done with two control groups comprised 27 patients (mean age 32,69 ± 3,11 years) with chronic hepatitis C and 18 patients with liver cirrhosis HCV (mean age 39,09 ± 5,31 years), not infected with H. pylori. All participants were underwent routine biochemical tests (bilirubin, AST, ALT, alkaline phosphatase, GGT, albumin). In 21 H. pylori-positive and 19 H. pylori- negative patients with chronic hepatitis C and in all patients with liver cirrhosis to HCV with diagnosis of upper gastrointestinal pathology was performed esophagogastroduodenoscopy (EGD). H. pylori status was assessed 13C - urea breath test (13C - UBT) on the infrared spectrometer IRIS Doc (Wagner, Germany), rapid urease test during endoscopy, ELISA detection of antibodies to H. pylori in serum.
Results and discussion. According endoscopy noted significantly higher prevalence of non-atrophic (CNG), atrophic (CAG) gastritis and peptic ulcers (PU) in the presence of H. pylori as in CHC (CNG: 25.00% vs 23.50%, P > 0.05, CAG: 16.18 vs. 0.00, p <0.001, PU: 8.82% vs. 3.7%, p <0.05), and in LC: 30.43% vs. 11.11%, p <0.05, CAG: 39.13 vs. 22.22, p <0.05, PU: 39.13% compared to 11.11%, p < 0.05). In patients with liver cirrhosis HCV (H. pylori +) observed not only significantly higher distribution of CAG and PU compared with CP HCV (H. pylori-), but in comparison with CHC (H. pylori +): CAG - 39.13% against 16.18%, PU - 39.13% vs. 8.82%. In assessing biochemical markers was not determined significant differences in the levels of albumin (CHC 48,93 ± 0,61 vs 47,89 ± 1,07, p> 0.05; LC 43,30 ± 0,47 vs 39,86 ± 0,52, p> 0.05), bilirubin (CHC 18,72 ± 2,08 vs 19,87 ± 2,30, p> 0.05; LC 30,24 ± 3,30 vs 29,04 ± 2,79, p > 0.05), alkaline phosphatase (CHC 54,69 ± 11,79 vs 57,36 ± 12,63, p> 0.05; LC 88,13 ± 19,89 vs 89,77 ± 20,34, p > 0.05), GGT (1,09 ± 0,12 vs 1,12 ± 0,09, p > 0,05; 1,26 ± 0,13 vs 1,27 ± 0,18, p> 0, 05) between the study groups and the comparison groups. At the same time there was a significant difference between the levels of ALT (96,81 ± 71,06 vs 88,69 ± 49,53, p <0.05) and AST (83,21 ± 60,84 vs 80,2 ± 43,99, p <0.05) of H. pylori (+) and H. pylori (-) patients with CHC. In LC aim the performance data had no significant difference (ALT 122,85 ± 68,87 vs. 121,26 ± 59,13, p> 0.05; AST 85,13 ± 57,63 vs 84,65 ± 50,24, p> 0.05). In the distribution of patients with chronic hepatitis C, depending on the degree of contamination of H. pylori in gastric mucosal biopsy specimens was a significant difference in levels of ALT and AST between the minimum degree and high (+ + + + +) contamination. When using 13C -MDT among patients H. pylori (+) with HCV LC, cirrhosis class A on a scale of Child-Pugh was diagnosed in 9, class B in 9, C in 5 patients. When comparing the number of positive research results in screenable population of patients with HCV CPU on H. pylori by ELISA and 13C MDT, absent significant differences between the frequency of positive results MDT 13C and CPU at IFA classes A and B on a scale of Child-Pugh. In class C frequency of positive results according to ELISA data were significantly higher (ELISA - 21.74 13C -MDT - 34.48, p < 0.05).
Conclusions. Analysis of the data obtained by us in the study of the prevalence of H. pylori in patients with CHC and LC in the Crimean population showed a significantly higher prevalence of H. pylori infection in patients with HCV. A trend toward higher degrees of contamination H. pylori in patients with chronic hepatitis C combined with an increase in biochemical markers (AST, ALT) may indicate the combined effect of the two infectious agents in diseases of the liver. These data the need for further, more detailed study of value of the combined impact of factors of aggression HCV and H. pylori- infection on he-patocytes, influence the degree of fibrosis, the importance of eradication therapy, develop a comprehensive approach to reduce the risks of adverse outcomes in these patients. Keywords: chronic viral hepatitis, cirrhosis; H. pylori; HCV.
