CC BY
1CZU: [616.34-022.7:579.852.13]:[616.98:578.834.1]
INFECTIA CU CLOSTRIDIOIDES DIFFICILE ÍN CONTEXTUL BOLII DE COVID-19
Camelia GLAVAN2, Lilia COJUHARI1, Valentin CEBOTARESCU1, Victor PANTEAPetru PAVELIUC2, Gheorghe PLÁCINTÁ1
1 Catedra de boli infectioase, IP Universitatea de Stat de Mediciné si Farmacie Nicolae Testemitanu
2 IMSP SCBI Toma Ciorbá
Rezumat
Acest studiu se concentreaza pe analiza unui esantion de 110 pacienti internati in cadrul IMSP SCBI „Toma Ciorba", cu diagnosticul de enterocolita prin Clostridium difficile in perioada martie 2020 - iunie 2023. Scopul cercetarii a fost de a evalua aspectele clinice, de laborator si epidemiologice ale cazurilor de CDI aparute in timpul pandemiei de Co-vid-19. Au fost aplicate urmatoarele metode de cercetare: documentara; matematica si statistica. S-a constat o crestere semnificativa in Republica Moldova a incidenttei de ICD in perioda pandemica de Covid-19, comparativ cu perioada anterioara pandemiei. Dezechilibrul microbiotei intestinale, aparut in urma terapiei indelungate cu antibiotice, favori-zeaza colonizarea cu C. difficile, precum si cu alte tipuri de flora patogena.
Cuvinte-cheie: Clostridium difficile, pandemia COVID-19, flora patogena, antibiotic
Summary
Infection with Clostridioides difficile in the context of COVID-19
This study refers to a group of 110 patients, hospitalized in the IMSP SCBI "Toma Ciorba", with the diagnosis of Enterocolitis due to Clostridium difficile in the period March 2020 - June 2023. The purpose of the research: Clinical, laboratory and epi-demiological evaluation of cases of CDIs that appeared during the Covid-19 pandemic. The following research methods were applied: documentary; mathematic and statistics. A significant increase in the incidence of ICD was found in the Republic of Moldova during the Covid-19 pandemic period, compared to the pre-pandemic period. The imbalance of the intestinal microbiota, resulting from long-term antibiotic therapy, favors colonization with C. difficile, as well as other pathogenic flora.
Keywords: Clostridium difficile, COVID-19 pandemic, pathogenic flora antibiotics
Резюме
Инфекция с Clostridioides difficile в контексте COVID-19.
Данное исследование относится к группе из 110 пациентов, госпитализированных в ИМСП ГКБ «Тома Чорбэ» с диагнозом «Энтероколит, вызванный Clostridium difficile» в период с марта 2020 г. по июнь 2023 г. Цель исследования: Клинико-лабораторная и эпидемиологическая оценка. случаев ИКД появилось во время пандемии Covid-19. Были применены следующие методы исследова-
ния: документальный: математический; статистика. Значительныйрост заболеваемости МКБ был обнаружен в Республике Молдова в период пандемии Covid-l9 по сравнению с допандемическим периодом. Дисбаланс кишечной микробиоты, возникающий в результате длительной антибактериальной терапии, способствует колонизации C. difficile, а также другой патогенной флорой.
Ключевые слова: Clostridium difficile, пандемия covid-19, патогенная флора, антибиотик
Introducere
Infectia cu Ciostridioides difficiie (CDI) continuä a fi o probiemä majorä de sänätate pubiicä În spita-ieie din Întreaga iume, precum si de ambuiatoriu În uneie täri. Impactui acestei infectii poate fi mäsurat prin rata anuaiä de mortaiitate a CDI, care este aiar-mant de ridicatä În Europa (8.382 de decese pe an) si În Stateie Unite (29.000 de decese pe an) [4].
Infectia cu CDI a reprezentat una din probie-meie medicaie si epidemioiogice grave, cu care s-a confruntat sistemui medicai si În perioada pandemiei de Covid-19.
Bacteria C. difficile produce douä exotoxine importante: toxina A (TcdA) si toxina B (TcdB), ambeie fiind toxine giucoziiante responsabiie pentru simp-tomeie CDI, cum ar fi ieziuniie intestinaie, infiamatia mucoasei si recrutarea marcatä de neutrofiie [9].
S-a constatat cä citokineie eiiberate de sistemui imun În timpui CDI sunt asemänätoare cu ceie produse În cazui pacientiior cu forme severe de COVID-19. Su-praregiarea muitor citokine, În principai IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17A si IL-16, a fost observatä ia pacientii cu CDI. Mai muit, axa IL-1ß/Th17 joacä un roi cheie În producerea de räspunsuri infiamatorii În CDI. În speciai, räspunsu-riie crescute aie Th17 afecteazä mortaiitatea asociatä CDI prin cresterea productiei de IL-17 [12].
Un raport anterior a reievat o asociere Între citokineie Th17 IL-6 si IL-23 si severitatea CDI. Aceste descoperiri demonstreazä efecteie cheie aie ceiuie-ior Th17 asupra severitätii CDI. De asemenea, a fost demonstrat roiui ceiuieior Th17 ia pacientii cu forma severä de COVID-19 [11].
Factorii de risc impiicati În infectarea cu C. difficiie inciud utiiizarea excesivä a antibioticeior
în lipsa indicatiilor medícale strigente, precum si terapia antimicrobianä multiplä (fie secventialä, fie simultané) si pe termen lung [1].
Prevalenta Clostridioides difficile, depinde si de echilibrul microbiotei intestinale. Recent, s-a demonstrat cä perturbarea echilibrului microbio-mului intestinal, numit „disbiozä intestinalä", este direct asociatä cu un risc crescut de infectie cu C. difficile (CDI), care, la rândul säu, duce la dezvoltarea bolilor legate de intestin [2, 3].
Se atestä o crestere semnificativä a incidentei si severitätii Infectiei cu C. difficile, iar prevenirea, dia-gnosticul corect si tratamentul eficient sunt necesare pentru a reduce riscul pentru pacienti, a minimaliza räspändirea infectiei si a diminua probabilitatea de recurentä a acesteia [6].
Managementul eficient al infectiei cu C. difficile necesitä cunostinte comprehensive privind agentul patogen, gazda ce prezintä risc de infectare, modul în care are loc transmiterea, precum si implementarea unor metode performante de diagnostic [6].
Scopul cercetärii a constat în evaluarea clinicä, de laborator si epidemiologicä a cazurilor de CDI aparute în timpul pandemiei de Covid-19, în scopul determinärii factorilor de risc predispozanti ente-rocolitei prin Clostridioides difficile, prognosticul severitätii afectiunii, investigarea complicatiilor si urmärirea evolutiei cazurilor clinice.
Materiale si metode
Studiul a inclus un esantion de 110 pacienti, spitalizati în cadrul IMSP SCBI„Toma Ciorbä", în perioada martie 2020 - iunie 2023. Vârsta acestor pacienti a variat între 8 si 83 de ani, cu o medie de 62 ± 1 ani.
Numärul pacientilor de sex feminin a predominat (73,6 %) asupra celor de sex masculin (26,4%).
Dintre pacientii inclusi în studiu, 72 de persoane (65,4%) au suportat anterior clostridiozei o infectare cu Covid-19, în timp ce 21 (19,0%) au suferit diverse interventii chirurgicale. La ceilalti 17 pacienti (15,6%) nu a fost specificatä boala anterior suportatä.
Din cei 72 de pacienti cu istoric de COVID-19, 60 au fost spitalizate, iar 12 s-au tratat ambulatoriu, având forme usoare ale bolii.
Dintre cei 60 de pacienti spitalizati, 26 au su-portat forme severe si 34 au avut forme medii de COVID-19, cu durata de spitalizare de 18.01± 0,98 zile. Dintre cei 26 de pacienti cu forme grave, 14 au fost internati în sectiile de terapie intensivä, cu o duratä medie de spitalizare de 15.01± 0,98 zile.
Atât pacientii tratati de Covid-19, cât si cei care au suportat interventii chirurgicale, au primit trata-ment cu antibiotice.
De asemenea, au fost aplicate urmätoarele metode de cercetare: documentarä pentru studierea
si analiza literaturii stiintifice de specialitate; mate-maticä pentru calculele matematice efectuate în studiu; statisticä - a inclus regresia si analiza datelor în formä de pachet.
Rezultate obtinute
Toti cei 110 pacienti inclusi în studiu au prezen-tat rezultate pozitive la testul de coproculturä pentru Clostridium difficile (toxinä A/B).
La debutul bolii, toti pacientii au prezentat diaree. Se observä o variatie în frecventa scaunelor, ast-fel: mai putin de 3 scaune au fost înregistrate la 5,4% dintre pacienti, 3-6 scaune la 30% dintre pacienti, 7-10 scaune la 40,9%, 11-15 scaune la 15,5%, 16-20 scaune la 7,3% si mai mult de 20de scaune la 0,9% dintre pacienti.
Alte manifestäri clinice au fost: subfebrilitatea la 5 pacienti (4,5%), febrä la 27 (24,5%), vome la 12 bolnavi (10,9%), crampe abdominale în partea infe-rioarä au acuzat 70 de pacienti (63,6%). Diareea la 7 bolnavi (6,3%) a continut mucus, iar la 3 pacienti (2,7 %) s-a observat striuri sanguine în scaun.
Dintre pacientii spitalizati a fost si un copil în vârstä de 8 ani, care a prezentat subfebrilitate (T 37,1°C), scaune lichide cu mucus de 3-4 ori pe zi. Acest pacient anterior ümbolnävirii a suportat gas-troenterocolitä provocatä de Proteus mirabilis.
Boala recurentä a fost mregistratä la un singur pacient, care initial a fost diagnosticat cu entero-colitä provocatä de Cl. difficile, spitalizat, externat cu ameliorarea simptomelor în urma tratamentului corespunzätor, dar ulterior, în decurs de 4 säptämâni, simptomele au reapärut.
Din cei 110 pacienti inclusi în studiu, 83 (75,4%) au mentionat tratamentul anterior cu antibiotice, în timp ce la 22 (20%) nu a fost specificatä medicatia antimicrobianä prescrisä, iar 5 pacienti (4,6%) nu au urmat terapie cu antimicrobiene în ultimele 4 säptämâni înainte de debutul CDI.
Conform datelor anamnestice, 26 de pacienti (31,3%) au primit terapie antimicrobianä dublä asociatä, iar 12 (14,4%) au primit terapie cu triplä asociere de antibiotice.
Cea mai frecvent utilizatä grupa de antibiotice a fost cefalosporinele, care au fost prescrise la 43 de pacienti (51,8%), cu precädere generatia a III-a (pulb. Sol. inj Ceftriaxon; pulb. Sol. Inj Cefatoxim; pulb.sol. inj. Cefoperazon+Sulbactam).
Fluorchinolonele au fost indicate la 25 pacienti (30,1%), în toate cazurile ciprofloxacina. Macrolide-le, cum ar fi azitromicina sau claritromicina, au fost utilizate la 11 bolnavi (13,2%).
Un numär de 10 pacienti (12%) au utilizat amoxacilinä în comprimate, iar metronidazolul a fost inclus la 7 bolnavi (8,4%). Aminoglicozidele
au fost prescrise la 5 pacienti (6,0%), iar din grupul glicopeptidelor (vancomicynä) a fost utilizatä la 4 persoane (8,4%). Carbopenemele (Meropenemul) au fost utilizate la 2 pacienti (2,4%). Amfenicolii, in specialLevomicitina, au fost utilizate doar la un pacient (1,2%).
Perioada de timp dintre utilizarea antimicro-bienilor si aparitia manifestärilor clinice din cadrul clostridiozei a variat intre 2 si 6 säptämani. insä, in majoritatea cazurilor (peste 75%), simptomele au apärut in decurs de trei säptämani de la initierea antibioterapiei.
Toti pacientii au fost supusi investigatiilor para-clinice. Examenul hematologic a relevat leucocitozä la 40 de pacienti (36,3%). La 51 (46,3%) s-a inregistrat o deviere spre stanga a formulei leucocitare, iar la 2 (1,8%) pacienti s-a observat limfocitoza. La 40% dintre acesti pacienti, viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) a fost acceleratä.
Totodatä, la 46 de pacienti (41,8%) a fost sta-bilitä anemia, iar la 8 bolnavi (7,3 %) s-a inregistrat trombocitoza, in timp ce trombocitopenia a fost prezentä la 2,7% dintre pacienti.
Modificärile biochimice cele mai frecvente au fost in cadrul transaminazelor, si anume ALT majorat la 3 pacienti (2,7%), AST la 1 (0,8%) si GGTP la 2 pacienti (1,8%). Proteina C reactivä a fost majoratä la 2 pacienti (1,8%), iar procalcitonina la un singur pacient.
Rezultatele investigatiei bacteriologice a mate-riilor fecale la enterobacterii patogene, au evidentiat cresterea bacterianä la 73 (66,3%) dintre pacienti, iar la 37 (33,7%) nu a fost depistatä florä bacterianä patogenä.
Dintre bacteriile patogene identificate, cele mai frecvente au fost: Candida albicans la 16 pacienti (21,9%), Candida glabrata 11 bolnavi (15,0%), Proteus Mirabilis la 9 (12,3%), Esherichia Coli si Morganella morganii la cate 6 pacienti (8,2%), Klebsiella pneumoniae la 7 (9,6%), Proteus vulgaris, Pseudomona aeruginosa si Citobacter freundii la cate 5 pacienti (6,8%).
Tratamentul administrat pacientilor cu Clos-tridiozä a presupus Vancomicynum in dozä de 250 mg x 4 ori/zi, per os, timp de 10 zile la 52 de pacienti (47,2%). La 30 de bolnavi (27,3%) tab Metronidazo-lum 500 mg peroral, de trei ori pe zi, timp de 10 zile. Alti 22 de pacienti (20%) au primit o asociere dintre tab Vancomycinum si tab Metronidazolum, iar patru au primit ca tratament Cefalosporine, generatia a-IlI-a (tab.Cepim 1,0 x 2 ori/zi) si la doi pacienti li s-a administrat un antibiotic din grupa Fluorchinolone (tab. Ciprinol 500 mg x2 ori/zi), timp de 5-7 zile.
La pacientul care a suportat recidivä, intrucat primul episod a fost tratat cu o dozä standard de
Vancomycinum, in reusitä de asemenea s-a administrat Vancomycinum prelungit cu doze reduse treptat: 125 mg de patru ori pe zi timp de 10-14 zile, apoi de douä ori pe zi timp de o säptämanä, ulterior o datä pe zi timp de o säptämanä, in final, la fiecare douä-trei zile timp de douä panä la opt säptämani.
De rand cu terapia antimicrobianä toti cei aflati in studiu au urmat tratament simptomatic, patogenic inclusiv la necesitate perfuzii intravenoase, preparate proteice.
Evolutia bolii a fost favorabilä la 108 pacienti, cu ameliorarea simptomelor si externare la domiciliu in stare satisfäcätoare. Doar 2 pacienti au fost transferati in cadrul IMSP IMU si IMSP „Timofei Mosneaga" ca urmare a agravärii maladiilor concomitente.
Discutii
Datele prezentate in acest studiu indicä o crestere considerabilä a cazurilor de CDI in timpul pandemiei de COVID-19 in Republica Moldova, in-registrandu-se 110 cazuri spitalizate in IMSP „Toma Ciorbä". Acest lucru este in contrast puternic cu perioada anterioarä a anilor 2010-2020, cand s-au inregistrat doar 8 cazuri.
Studii similare efectuate in Statele Unite ale Americii si Europa au evidentiat o tendintä opusä, cu o scädere a numärului de cazuri de CDI in timpul pandemiei de COVID-19.
Despre aceasta relevä un studiu de cohortä retrospectiv efectuat in SUA, folosind baza de date Premier Healthcare, unde au fost comparate perioa-dele din aprilie 2019 panä in martie 2020 (perioada pre-COVID-19) si aprilie 2020 panä in martie 2021 (perioada COVID-19), utilizand analize bivariabile sau analize de serie de timp intrerupte. Acest studiu a inclus un numär de 25 992 de pacienti cu CDI si maladii concomitente, precum si 22 130 de pacienti cu diagnosticul unic de CDI. Concluziile au indicat o reducere a prevalentei CDI la pacienti internati (57,8 la 10 000 pre-COVID-19 vs 49,4 la 10 000 perioada COVID-19, P < 0,0001) [8].
íntr-un studiu spaniol de centru tertiar, Ponce-Alonso si colab. au observat o reducere cu 70% a densitätii incidentei CDI in perioada cu incidenta maximä a COVID-19, comparativ cu aceeasi perioa-dä din anul precedent, pe care au atribuit-o intäririi mäsurilor de control al infectiilor [7].
Un alt studiu de analizä retrospectivä a unui singur centru in Nottingham University Hospitals NHS Trust (NUHT), Marea Britanie, din ianuarie 2019 panä in iunie 2021, rata CDI la 10.000 OBD (zile pat ocupate) a fost semnificativ mai micä in primul si al doilea trimestru din 2021, comparativ cu aceeasi perioadä din 2020 (p < 0,0001) [10].
ín contrast, Lewandowski si colab. au raportat o crestere semnificativá a incidentei CDI in timpul pandemiei de COVID-19 in comparatie cu perioada pre-pandemicá in studiul lor cu un singur centru din Varsovia, Polonia (10,9% fatá de 2,6%; P <0,001) [5].
Concluzii
1. S-a constatat o crestere semnificativá a incidentei de CDI in Republica Moldova in timpul pandemiei de COVID-19, comparativ cu perioada prepandemicá. Aceastá crestere necesitá investigatii suplimentare si studii pentru a intelege mai bine fac-torii implicati si modul in care pandemia a influentat cazurile de CDI. Acest lucru nu poate fi explicat doar prin aplicarea abuzivá de antibiotice sau exclusiv numai ca urmare a suportárii infectiei cu SARS-CoV-2, sau aflarea in conditii de stationar etc.
2. Persoanele care au suportat infectia cu SARS-CoV-2, in special grupurile de varstá inaintatá, sunt mai sensibile la contractarea unor infectii noi, cu riscuri suplimentare de a fi expuse la tratament antibacterian si de a dobandi CDI.
3. Dezechilibrul microbiotei intestinale, cauzat de utilizarea indelungatá a antibioticelor, favorizea-zá colonizarea cu C. difficile, precum si cu altá florá patogená.
4. Principalele clase de antibiotice respon-sabile de cresterea riscului de enterocolitá cu C. difficile sunt cefalosporinele de generatia a III-a, fluorochinolonele, carbapenemele.
5. Perioada de timp dintre administrarea antibioticelor si manifestarea simptomelor CDI variazá, dar in majoritatea cazurilor simptomele apar in pri-mele douá sáptámani de la incetarea tratamentului cu antibiotic. Se observá si cazuri rare in care simptomele pot apárea mai tarziu, paná la 10 sáptámani dupá sistarea tratamentului cu antibiotice.
Declaratie de conflict de interese: Autorii declará lipsa conflictului de interese
Bibliografie
1. Akerlund T., Persson I., Unemo M. et al. Increased sporulation rate of epidemic Clostridium difficile type 027/ NAP1. In: J. Clin. Microbiol. 46(4), 1530-1533 (2008).
2. Brown K. A., Khanafer N., Daneman N. et al. Antibiotics and the risk of community associated Clostridium difficile infection (CDI): a meta-analysis. In: Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57:2326-2332.
3. Collins J., Auchtung J. M. Control of Clostridium difficile infection by defined microbial communities. Microbiol Spectr. (2017) 5:10. 10.1128/microbiolspec. BAD-0009-2016.
4. Lessa F. C., Mu Y., Bamberg W. M., Beldavs Z. G., Dumyati G. K., Dunn J. R. si colab. Povara infectiei cu Clostridium difficile in Statele Unite . N Eng J Med. (2015) 372 :825-34. 10.1056/NEJMoa1408913
5. Lewandowski K., Rosolowski M., Kaniewska M., Kucha P., Meler A., Wierzba W., Rydzewska G. Clostridioides difficile infection in coronavirus disease 2019 (COV-ID-19): an underestimated problem. Pol. Arch. Intern. Med. 2021;131(2):121-127.
6. Ministerul Sänätätii, Muncii si Protectiei Sociale al Republicii Moldova, GHID Managementul infectiei cu Clostridioides difficile, Chisinäu 2021
7. Ponce-Alonso M., Saez De La Fuente J., Rincon-Carlavilla A., Moreno-Nunez P., Martinez-Garcia L., Escudero-Sanchaez R. et al. Impactul pandemiei bolii coronavirus 2019 (COVID-19) asupra infectiei nosoco-miale cu Clostridioides difficile. Infecta. Control Hosp. Epidemiol. 2020:1-5. doi: 10.1017/ice.2020.454.
8. Prevalence and Health Outcomes of Clostridioides difficile Infection During the Coronavirus Disease 2019 Pandemic in a National Sample of United States Hospital Systems.
9. Shen A. Clostridium difficile toxins: mediators of inflammation. J Innate Immun. (2012) 4:149-58. 10.1159/000332946
10. Voona S., Abdic H., Montgomery R., Clarkson A., Twitchell H., Hills T., Briggs S., Crooks C., Monaghan T. M. Impact of COVID-19 pandemic on prevalence of Clostridioides difficile infection in a UK tertiary centre. Anaerobe. 2022 Feb;73:102479. doi: 10.1016/j. anaerobe.2021.102479. Epub 2021 Nov 18. PMID: 34801705; PMCID: PMC8607812.
11. Wu D., Yang X. O. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: an emerging target of JAK2 inhibitor Fed-ratinib. J Microbiol Immunol Infect. (2020) 53:368-70. 10.1016/j.jmii.2020.03.005
12. Yu H., Chen K., Sun Y., Carter M., Garey K.W., Savidge T. C. et al. Cytokines are markers of the clostridium difficile-induced inflammatory response and predict disease severity. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24:e00037-17. 10.1128/CVI.00037-17
Autor corespondent: Camelia Glavan,
Spitalul Clinic de Boli Infectioase„Toma Ciorba", Chisinäu, Republica Moldova, tel.:+37369790743, e-mail: [email protected]
