CC BY
22
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.12-008.331.1 Б01: 10.26347/1607-2499201803-04003-007
ИНДЕКС ФИБРОЗИРОВАНИЯ МИОКАРДА В ОЦЕНКЕ АДАПТАЦИОННЫХ РЕЗЕРВОВ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
Цель исследования. Оценка выраженности фиброзирования миокарда при сочетании инволюционных изменений и хронической гипертензии в совокупности с определением адаптационных резервов системы кровообращения.
Материал и методы. Обследованы 172 больных артериальной гипертонией (АГ) II стадии пожилого возраста и 52 практически здоровых лица аналогичного возраста методами электро-, эхо- и допплеркардиографии с расчетом объемной фракции интерстициального коллагена в миокарде, индекса фиброзирования миокарда, определением в сыворотке крови маркеров фиброгенеза методом иммуноферментного (ИФМ) анализа, оценкой толерантности к физической нагрузке по результатам теста шестиминутной ходьбы.
Результаты. Установлено, что значения маркеров системного фиброзирования в группе больных АГ пожилого возраста достоверно превышали аналогичные показатели лиц группы сравнения, величина ИФМ значимо коррелировала с уровнем толерантности к физической нагрузке, функциональным классом хронической сердечной недостаточности.
Заключение. Показатель ИФМ предлагается для практического использования в процессе диспансерного наблюдения за больными АГ старших возрастных групп.
Ключевые слова: пожилой возраст, фиброзирование миокарда, артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Н.В. Медведев, Н.К. Горшунова, В.В. Савич
ФГБОУ ВО Курский
государственный
медицинский
университет,
Министерства
здравоохранения РФ
MYOCARDIAL FIBROSIS INDEX IN THE EVALUATION OF ADAPTATION RESERVES OF THE CIRCULATION IN ELDERLY PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
Objective. To assess the severity of myocardial fibrosis with the combination of involutive changes and chronic hypertension, together with an assessment the adaptive reserves of circulation. Material and methods. 172 elderly patients with arterial hypertension of the second stage and 52 generally healthy persons of similar age were examined using electro-, echo-, and Doppler-car-diography with the calculation of the volume fraction of interstitial myocardial collagen and my-ocardial fibrosis index, with the identification of the markers of fibrogenesis in the blood serum using immunoenzyme analysis, as well as with the assessment of exercise tolerance on the results of the six-minute walk test.
Results. It was determined that the values of systemic fibrosis markers in the group of elderly patients with arterial hypertension significantly exceeded the values of similar parameters in the group of generally healthy persons; immunoenzyme analysis value significantly correlated with the exercise tolerance, the functional class of chronic heart failure.
Conclusion. Immunoenzyme analysis value is proposed for practical use in the process of dispensary observation of elderly patients with arterial hypertension.
Key words: elderly age, myocardial fibrosis, arterial hypertension, chronic heart failure
N.V Medvedev, N.K. Gorshunova, Savich
Kursk State Medical University, Russia
Authors declare lack of the possible conflicts of interests
Высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ) в популяции пациентов старших возрастных групп, значительное число поражения органов-мишеней на ее фоне определяют прогрессирование нарушений кровообращения вследствие инволюционных и гипертензивных структурно-функциональных изменений сердца. Формирование дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) признано одним из прогностически значимых факторов сердечно-сосудистого континуума [1].
Прогрессирование АГ сопровождается поражением органов-мишеней, среди которых наиболее прогностически значимым признана гипертрофия миокарда левого желудочка, ведущая к увеличению его жесткости и миокардиальной дисфункции. В ее патогенезе сопряжены процессы гипертрофии сердечной мышцы и фибро-зирования ее интерстиция. Интерстициальный фиброз миокарда индуцируется активацией ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы, а повышение сывороточной концентрации ангиотен-зина II стимулирует на клеточном уровне продукцию трансформирующего фактора роста [1].
Оценка соотношения маркеров фиброзной трансформации интерстициальной ткани миокарда с выраженностью его гипертрофии, сформировавшейся на фоне артериальной гипертонии, в совокупности с определением функциональных резервов системы кровообращения может служить доступным критерием для определения прогноза заболевания [2,3].
Верификация выраженности фиброзной перестройки экстрацеллюлярного матрикса в мышце сердца на фоне АГ, ее сопоставление с объемом функционально активной миокардиальной ткани имеет высокую значимость для клинической практики.
Цель исследования - определить выраженность фиброзирования миокарда при сочетании инволюционных изменений и хронической ги-пертензии в совокупности с оценкой адаптационных резервов системы кровообращения у практически здоровых людей и больных артериальной гипертонией пожилого возраста.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В группу обследования были включены 172 больных артериальной гипертонией II стадии пожилого
возраста (средний возраст — 68,3 ± 1,8 года) и 52 человека аналогичного возраста без инструментально верифицированных сердечно-сосудистых заболеваний, составивших группу сравнения.
Критериями исключения из исследования служили вторичные гипертензии, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, системные болезни соединительной ткани, анемии, злокачественные новообразования, тяжелые нарушения сердечного ритма.
С целью верификации структурных изменений левого желудочка проведено эхокардиографичес-кое исследование (ЭхоКГ) в М и В-режимах по методике Американского общества по эхокардиогра-фии (ASE). Измерены толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), рассчитаны масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) и ее индекс (ИММЛЖ, г/м ).
Систолическая функция ЛЖ оценена по показателям конечного систолическог (КСО) и диастолическо-го (КДО) объема ЛЖ, ударного объема (УО) и минутного объема кровообращения (МОК), фракции выброса (ФВ) ЛЖ. С помощью допплеровского анализа определены показатели диастолической функции ЛЖ: скорости раннего (VE,) и позднего (VA) диасто-лического наполнения ЛЖ и их отношение (VE/VA) -диастолический индекс, время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР ЛЖ) [4].
В клинической практике во избежание опасных осложнений при выполнении инвазивного исследования - биопсии миокарда для наиболее точной оценки величины объемной фракции интерстициального коллагена (ОФИК) предложена методика его косвенной оценки по формуле J. Shirani и соавт. (1992) на основе амплитудного анализа зубцов R при регистрации ЭКГ покоя в 12 отведениях и показателя массы миокарда левого желудочка, рассчитанного по формуле Penn Convention по результатам эхокардио-графии.
ОФИК в миокарде рассчитывали по формуле, предложенной J. Shirani и соавт. (1992) [5]. В качестве системных маркеров фиброзирования методом им-муноферментного анализа определен сывороточный уровень трансформирующего фактора роста фибро-бластов в1 (TGF-P1), коллагена I и III типа, промат-риксной металлопротеиназы - I типа (PRO-MMP1) и ее тканевого ингибитора (TIMP1), галектина-3. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП), рекомендованного для верификации дисфункции миокарда левого желудочка, определен по концентрации его N-концевого предшественника - Nt-proBNP методом иммуноферментного анализа [6].
Для суждения об адаптационном резерве системы кровообращения по уровню толерантности к фи-
зической нагрузке пациентов, принявших участие в исследовании, выполнен тест 6-минутной ходьбы, по результатам которого был установлен функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН). Пациентам, преодолевшим дистанцию в интервале 425-550 м, установлен I ФК, 301-425 м -II ФК, 150-300 м - III ФК ХСН.
Статистический анализ полученных результатов проведен методами описательной статистики с помощью пакетов Microsoft Excel (2010), Statistica 7.0. Полученные результаты пациентов исследуемых групп проверены на нормальность распределения по критерию Колмогорова-Смирнова. Для оценки межгрупповых различий независимых выборок использовали t-критерий Стьюдента с поправкой Бонфер-рони. Достоверным считали уровень значимости p < 0,05. Сопряженность полученных данных оценивали по критерию хи-квадрат Пирсона. Для оценки силы связей между исследуемыми показателями выполнен корреляционный анализ по Пирсону.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Для оценки и возрастассоциированных особенностей структурной трансформации, интерс-тициального фиброзирования и дисфункции миокарда определены их диагностические маркеры у пожилых людей без подтвержденной сердечнососудистой патологии в сопоставлении с аналогичными показателями больных АГ пожилого возраста (табл. 1).
В результате оценки эхо- и допплеркардиогра-фических параметров у пожилых больных АГ выявлены достоверные различия по большинству исследованных показателей в сравнении с пациентами аналогичного возраста без сердечнососудистых заболеваний. Среди наиболее значимых следует отметить различия по величинам КСО ЛЖ и КДО ЛЖ (p < 0,05), толщины МЖП (p < 0,01) и ЗСЛЖ (p < 0,01), ФВ ЛЖ и соотношения скоростей диастолического наполнения, свидетельствующие о более выраженных структурно-функциональных миокардиальных изменениях у больных АГ пожилого возраста. Гемо-динамическая перегрузка миокарда на фоне АГ приводит к его гипертрофической трансформации как компенсаторной реакции на постнагрузку. В проведенном исследовании ее выраженность подтверждена значительным утолщением межжелудочковой перегородки, задней стенки ЛЖ, повышенным ИММЛЖ (p < 0,01).
Таблица 1
Эхокардиографические показатели нормотензивных лиц и больных АГ пожилого возраста
Группы пациентов
Показатель нормо-тензивные лица (n = 52) больные АГ (n = 172) p
1 2 3
КСР ЛЖ, см 2,5 ± 0,1 3,3 ± 0,2 0,03
КДР ЛЖ, см 3,8 ± 0,2 4,55 ± 0,2 0,05
КСО ЛЖ, мл 32 ± 3,0 49,7 ± 4,2 0,025
КДО ЛЖ, мл 82,6 ± 4,2 108 ± 6,4 0,034
Толщина МЖП, см 0,8 ± 0,05 1,05 ± 0,05 0,009
Толщина ЗС ЛЖ, см 0,75 ± 0,05 1,1 ± 0,07 0,008
ММЛЖ, г 158,2 ± 11,9 217,5 ± 14 0,025
ИММЛЖ, г/м2 64,2 ± 4,1 109,6 ± 9,2 0,008
УО, мл 46,1 ± 3,2 42,7 ± 2,9 0,5
ФВ, % 53,4 ± 2,8 41,2 ± 2,4 0,009
VE, м/с 0,68 ± 0,07 0,82 ± 0,04 0,09
VA, м/с 0,45 ± 0,04 0,64 ± 0,05 0,044
VE/VA, у.е. 1,52 ± 0,06 1,3 ± 0,05 0,024
ВИР ЛЖ, мсек 110,6 ± 2,4 98 ± 2,6 0,011
Примечание. Обозначения: КСР и КДР - конечный систолический и диастолический размер. КСО и КДО - конечный систолический и диастолический объем. МЖП - межжелудочковая перегородка. ЗС - задняя стенка. ММЛЖ и ИММЛЖ - масса и индекс массы миокарда левого желудочка. УО - ударный объем. ФВ -фракция выброса. ВИР - время изоволюмического расслабления.
Таблица 2
Маркеры фиброзирования и показатели ОФИК у пожилых больных АГ и лиц группы сравнения
Группы пациентов
Показатель нормотензивные лица (n = 30) больные АГ (n = 60) p
TGF-Pj, пг/мл 892,7 ± 38,9 2103,4 ± 57,6 0,001
Коллаген I типа, пг/мл 164,1 ± 5,4 202,3 ± 11,8 0,029
Коллаген III типа, нг/мл 4,9 ± 0,08 4,6 ± 0,1 0,037
PRO- MMP1, нг/мл 142,6 ± 12,4 409,5 ± 30,5 0,001
TIMP1, пг/мл 138,5 ± 2,3 155,1 ± 3,8 0,004
Галектин-3, нг/мл 2,8 ± 0,6 6,0 ± 0,8 0,01
ОФИК, % 4,7 ± 0,4 9,1 ± 1,2 0,012
Nt-proBNP, фмоль/мл 10,3 ± 2,1 27,4 ± 4,8 0,016
Примечание. ОФИК - объемная фракция интерстициального коллагена.
С целью уточнения выявленных структурно-функциональных нарушений миокарда проведена оценка сывороточных маркеров системных фиброзных изменений у пожилых больных АГ и лиц группы сравнения (табл.2).
Уровень ОФИК у пожилых пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний оказался достоверно ниже, чем в группе больных АГ (p < 0,01), что свидетельствовало лишь о незначительной инволютивной трансформации в их миокарди-альном интерстиции.
Высокие значения TGF-ßj у больных АГ пожилого возраста, более чем в 2 раза превышавшие аналогичный показатель пациентов группы сравнения, указывали на активацию процесса коллагеногенеза, подтвержденную достоверным повышением концентрации более прочного коллагена I типа на фоне хронической гипертензии (p < 0,001) при одновременном снижении уровня более растяжимого коллагена III типа.
Различия в степени антагонистической активности универсальных регуляторов процесса фиброзирования: предшественника ММР-1, активирующей деградацию коллагена в процессе фиброзообразования, и ее ингибитора - ТИМР-1, подтверждены их разнонаправленными изменениями, которые оказались более выраженными у больных АГ.
Повышенный уровень галектина-3 (p < 0,001) в сыворотке крови у больных АГ при сохранении нормальной величины ФВ свидетельствует о большей выраженности интерстициального фиброза миокарда, обусловливающего прогрессиро-вание диастолической дисфункции.
Высокая интенсивность процессов фибрози-рования сердечной мышцы, подтвержденная в анализируемой выборке пожилых больных АГ, -результат достоверного возрастания содержания ОФИК в миокарде ЛЖ по сравнению с нормо-тензивными пациентами. Отмеченный факт ясно свидетельствовал о доминировании процесса интерстициального коллагеногенеза над колла-генолизисом, а более высокое содержание проак-тивной формы ММР-1 на фоне АГ, по-видимому, имело компенсаторный характер. Интегральным выражением прогрессирования фиброгенеза в мышце сердца служило формирование дисфункции миокарда, подтвержденное как эхокардиогра-
фически, так и повышением уровня №-ргоВ№ (р < 0,05).
Несомненную научную и высокую практическую значимость представляет определение соотношения мышечной и интерстициальной фиброзной ткани в миокарде левого желудочка у лиц пожилого возраста с длительной артериальной гипертонией.
В результате математических вычислений рассчитаны индивидуальные соотношения абсолютных значений показателей массы ОФИК и ММЛЖ, которое предлагается обозначить как индекс фиброзирования миокарда (ИФМ). Установлено, что величина ИФМ нормотензивных лиц пожилого возраста составила 0,01 ± 0,007 у.е. Она оказалась достоверно меньше среднего уровня аналогичного показателя больных АГ -0,09 ± 0,009 у.е. (р < 0,001), что служило прямым подтверждением более ранней и выраженной коллагенизации миокарда у пожилых пациентов на фоне хронической гипертензии.
На основе оценки толерантности к физической нагрузке определены резервы системы кровообращения у нормотензивных лиц и больных АГ пожилого возраста. В основной группе у 118 пациентов установлен II ФК, а у 54 -ХСН III ФК. ИФМ в этих подгруппах составил 0,075 ± 0,008 и 0,15 ± 0,01 у.е. (р < 0,001). Сопряженность величины ИФМ и ФК ХСН у пожилых больных АГ подтверждена критерием хи-квад-рат = 29,2, р < 0,001.
В подгруппе пожилых пациентов с ХСН II ФК показатель ИФМ обратно коррелировал с величиной дистанции, пройденной ими за 6 мин. (г = -0,36; р < 0,01), а в подгруппе больных АГ с ХСН III ФК отмеченная корреляция имела более высокое значение (г = -0,48; р < 0,01), что косвенно указывало на возрастание влияния колла-генизации миокарда на снижение адаптационных возможностей системы кровообращения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявленные достоверные различия индекса фиброзирования миокарда у пожилых больных АГ указывают на важность его динамической оценки в процессе диспансерного наблюдения в качестве предиктора дисфункции миокарда как органа-мишени на фоне гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Гэотар-Медиа. 2006: 432. Belenkov Yu.N., Mareyev V.Yu., Ageyev F.T. Khron-icheskaya serdechnaya nedostatochnost. M.: Geotar-Me-dia. 2006: 432 [Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Chronic heart failure. M.: Geotar-Media. 2006: 432 (InRuss.)].
2. Медведев Н.В., Горшунова Н.К. Патогенетическое значение интерстициального фиброза в развитии миокар-диальной дисфункции у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией. Успехи геронтологии. 2013; 26(1): 130-136. Medvedev N.V., Gorshunova N.K. Patogeneticheskoye znacheniye interstitsialnogo fibroza v razvitii miokardialnoy disfunktsii u bolnykh pozhilogo vozrasta s arterialnoy gipertenziyey. Uspekhi gerontologii. 2013; 26(1): 130-136. [Pathogenetic significance of interstitial fibrosis in the development of myocardial dysfunction in elderly patients with arterial hypertension. Advances of gerontology. 2013; 26(1): 130-136 (In Russ.)].
3. Медведев Н.В., Горшунова Н.К. Апоптоз и интерсти-циальный фиброз в развитии ремоделирования миокарда у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией. Успехи геронтологии. 2013; 26(2): 326-330. Medvedev N.V., Gorshunova N.K. Apoptoz i interstitsial-nyy fibroz v razvitii remodelirovaniya miokarda u bol-nykh pozhilogo vozrasta s arterialnoy gipertoniyey. Us-pekhi gerontologii. 2013; 26(2): 326-330 [Medvedev N.V., Gorshunova N.K. Apoptosis and interstitial fibrosis in the development of myocardial remodeling in elderly patients with arterial hypertension. Advances of gerontology. 2013; 26(2): 326-330 (In Russ.)].
4. Алексеева О.А., Алехин М.Н., Сидоренко Б.А. Возможности допплерографии в оценке функционального состояния сердца у больных артериальной гипертензией с нарушением диастолической функции сердца. Кардиология. 2009; 9: 39-43. Alekseyeva O.A., Alekhin M.N., Sidorenko B.A. Vozmozhnosti dopplerografii v otsenke funktsionalnogo sostoyaniya serdtsa u bolnykh arterialnoy gipertenziyey s narusheniyem diastolicheskoy funktsii serdtsa. Kardiologiya. 2009; 9: 39-43. [Alekseeva O.A., Alekhin M.N., Sidorenko B.A. Possibilities of Doppler-ultra-sonography in evaluating cardiac functional state in patients with arterial hypertension and cardiac diastolic function failure. Cardiology. 2009; 9: 39-43 (In Russ.)].
5. Shirani J., Pick R., Quo Y. Usefulness of the Electrocardiogram and Echocardiogram in predicting the amount of interstitial myocardial collagen in endomyocardial biopsy specimens of patients with chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 1992; 69 (17): 1502-1503.
6. Костоева А.У., Мазур Н.А., Масенко В.П. и др. N-кон-цевой промозговой натрийуретический пептид и поражение сердца у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 2009; 12: 33-38. Kostoyeva A.U., Mazur N.A., Masenko V.P. i dr. N-kontsevoy promozgovoy natriyuret-icheskiy peptid i porazheniye serdtsa u bolnykh giperton-icheskoy boleznyu. Kardiologiya. 2009; 12: 33-38. [Kosto-eva A.U., Mazur N.A., Masenko V.P. et al. N-terminal natriuretic peptide peptide and heart failure in patients with hypertensive disease. Cardiology. - 2009; 12: 33-38 (In Russ.)].
Поступила 03.02.2017 Принята к опубликованию 30.01.2018 Received 03.02.2017 Accepted 30.01.2018
Сведения об авторах
Медведев Николай Вячеславович - к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, Россия. Тел.: 8(910)213-35-34. E-mail: nickolmed@rambler.ru.
Горшунова Нина Корниловна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, Россия. Тел.: 8(960)685-36-45. E-mail: gorsh@kursknet.ru.
Савич Виктория Валерьевна - ассистент кафедры поликлинической терапии и общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, Россия. Тел.: 8(951)324-52-50. E-mail: viktoryasawitch@yandex.ru.
About the authors
Medvedev Nikolay V. - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of Polyclinic therapy and General Practice Department of the Kursk State Medical University, Russia. Tel.: 8(910)213-35-34. Email: nickolmed@rambler.ru.
Gorshunova Nina K. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chair of Polyclinic therapy and General Practice Department of the Kursk State Medical University, Russia. Tel.: 8(960)685-36-45. E-mail: gorsh@kursknet.ru.
Savich Victoria V. - Assistant of the Polyclinic therapy and General Practice Department of the Kursk State Medical University, Russia. Tel.: 8(951)324-52-50. E-mail: viktoryasawitch@yandex.ru.
