CC BY
27
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.12-008.46:616.12.008.331.1]-053.9
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭТАПНОГО РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ СТАРЕНИИ
Н.К. Горшунова1, Н.В. Медведев
1 Горшунова Нина Корниловна, д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики, Курского гос. мед. ун-та. 305041 Курск, ул. К. Маркса, 3. Тел.: 8(4712)-26-36-90. E-mail: gorsh@kursknet.ru.
ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Установлены патогенетические особенности различных стадий прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) при старении у 198 пациентов пожилого возраста с артериальной гипертонией (АГ) II—III стадии разными методами (эхо- и допплеркардиография, оценка массы и силы мышц, иммуноферментный анализ мозгового натрийуретического пептида, маркеров обмена коллагена, апоп-тотической активности). Оказалось, что ранней стадии ХСН соответствует незначительная и умеренная степень интерстициального фиброза миокарда, инволюционной саркопении, клеточного апоптоза, определяющие формирование диасто-лической дисфункции миокарда; в стадии клинически выраженной ХСН при относительном уменьшении активности апоптоза повышается интенсивность сарко-пении и фиброзообразования в миокарде, обусловливая формирование систолоди-астолической дисфункции.
Ключевые слова: старение, артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, апоптоз, саркопения, интерстициальный фиброз, дисфункция миокарда
PATHOGENETIC PECULIARITIES OF THE PHASED DEVELOPMENT OF CHRONIC HEART FAILURE IN ELDERLY PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION N.K. Gorshunova1, N.V. Medvedev
1 Gorshunova Nina Kornilovna, MD, Professor Head of the Department of outpatient therapy and general practice of Kursk State Medical University. 305041 K. Marx str., 3. Tel. 8(4712)-26-36-90. E-mail: gorsh@kursknet.ru.
GBOU VPO «Kursk State Medical University» Ministry of Health of Russia
To determine the pathogenetic peculiarities of chronic heart failure (CHF) progression during aging were examined 198 elderly patients with arterial hypertension (AH) II—III stage by methods echo and dopplercardiography, estimated of the mass and muscle strength, enzyme immunoassay of serum brain natriuretic peptide, markers of collagen, apoptotic activity. Found that the early stages of heart failure in patients with hypertension elderly corresponds mild to moderate severity of interstitial myocardial fibrosis, involutive sarcopenia, cell apoptosis, determining the formation of diastolic myocardial dysfunction; at the stage of severe CHF, with a relative decrease in the degree of the apoptotic process and increases the intensity of sarcopenia fibrosis, causing systolodiastolic myocardial dysfunction. Keywords: ageing, arterial hypertension, chronic heart failure, apoptosis, sarcopenia, interstitial fibrosis, myocardial dysfunction
Современные демографические тенденции в РФ аналогичны общемировым — численность людей старшего возраста в популяции прогрессивно увеличивается, достигая 20%. Решение стратегической задачи государства — увеличения продолжительности жизни населения при сохранении её качества требует знания основных причин и механизмов преждевременного старения и возможность их эффективной коррекции.
Одним из наиболее частых клинических синдромов у пациентов старших возрастных групп и определяющих неблагоприятный прогноз при сочетании инволюционных изменений организма и возрастассоциированных кардиоваскулярных заболеваний признается хроническая сердечная недостаточность (ХСН), распространенность которой в возрастной группе 65—74 лет составляет 4—5%, у людей старше 75 лет — около 10%. Развитие ХСН на фоне артериальной гипертонии (АГ), выявляемой более чем у 50% лиц пожилого и старческого возраста, в начальной стадии протекает латентно и проявляется лишь в условиях повышенной функциональной нагрузки, последующая ее динамика характеризуется сокращением компенсаторного резерва системы кровообращения. Научные исследования этапного патогенеза и прогрессирования ХСН при старении важны для разработки эффективных программ вторичной профилактики и рациональной коррекции.
Инволюционные изменения в сердечной мышце затрагивают как клеточные элементы, так и межклеточный матрикс в форме локального кардиосклероза, очаговой атрофии мышечных волокон, разрастаний интерстициальной соединительной ткани, снижения эффективности механизма Франка—Старлинга, энергетического и минерального обмена. Совокупность отмеченных факторов определяет феномен «сердечной уязвимости» — сокращения адаптационных возможностей сердца, его неспособности обеспечивать адекватный гемодинамический ответ при стрессовом воздействии.
Структурно-функциональная модификация сердца на фоне старения организма предопределяет дисфункцию миокарда и ХСН. Согласно современной модели патогенеза ХСН, важное значение в прогрессировании систолической и/или диастолической дисфункции придается сокращению числа функционирующих миокар-
диальных клеток вследствие их индуцированной гибели по механизму некроза либо путем апоптоза [3]. В результате физиологического апоптоза ежегодно погибает 45 s 106 кардиоми-оцитов левого желудочка, при патологическом — в 200 раз больше, определяя прогрессирование ХСН [8,13].
Одним из недавно подтвержденных патогенетических факторов, определяющих неблагоприятный прогноз больных ХСН, выступает саркопения — возрастное атрофическое дегенеративное изменение мускулатуры, приводя к постепенной потере мышечной массы и снижению силы мышц [7,16], — один из 5 основных факторов риска серьезных заболеваний и высокой смертности людей старше 65 лет [10,11]. Средняя ежегодная потеря мышечной массы значительно ускоряется после 60 лет [12].
Интенсивность и площадь распространения фиброзных изменений в пределах органа или системы определяет степень их функциональной недостаточности и дальнейший прогноз. Процесс развития интерстициального фиброза в миокарде подвержен влиянию многочисленных гуморальных факторов, среди которых ведущие роли играют тканевой фактор роста, система матрикс-ных металлопротеиназ, их ингибиторов и др. [2]. Комплексное определение выраженности и соотношения основных патогенетических процессов, определяющих этапное развитие и прогрессиро-вание миокардиальной дисфункции и ХСН при старении, ранее не проводилось.
Цель работы — установить патогенетические особенности прогрессирования ХСН различной стадии у больных артериальной гипертонией пожилого возраста.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено комплексное клинико-эхокардиогра-фическое и лабораторное обследование 198 пациентов пожилого возраста с артериальной гипертонией II—III стадии, средний возраст 68,3 ± 1,8 года, длительность АГ — 8,6 ± 1,4 года. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения пациентов из исследования — вторичные формы АГ, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, внутренних органов в стадии обострения, системные болезни соединительной ткани, анемии, злокачественные новообразования.
Все пациенты выполняли нагрузку в виде теста 6-минутной ходьбы [1], по его результатам был установлен функциональный класс (ФК) ХСН. Преодоленная дистанция от 425 до 550 м соответствовала I ФК ХСН, 64 человека; 92 пациента с II ФК ХСН прошли от 301 до 425 м, III ФК ХСН выявлен у 42 больных АГ, преодолевших расстояние от 150 до 300 м. Для определения мышечной массы (ММ, кг) в организме использовалась биоимпедансметрия с помощью японского анализатора Tanita. Мышечную силу кистей (кг) определяли методом динамометрии (ДМ).
Миокардиальную дисфункцию и её типы верифицировали эхо- и допплеркардиографическим методами с применением УЗ сканера MyLab15 (Esoate/ PieMedical, Италия) в М- и В-режимах по методике Американского общества по эхокардиографии (ASE). Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), его конечный систолический (КСР) и диастоличес-кий (КДР) размеры, рассчитывали конечный диасто-лический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы ЛЖ, массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и ее индекс (ИММЛЖ).
Систолическая дисфункция ЛЖ (СДЛЖ) устанавливалась по негативным изменениям показателей КСО ЛЖ, ударного объема сердца (УО), фракции выброса (ФВ) ЛЖ, рассчитываемой по методу Teicholtz, по фракции укорочения (ФУ) переднезад-него размера ЛЖ в систолу. Проанализированы допплерографические показатели, характеризующие трансмитральный диастолический поток (ТМДП): скорости раннего (Ve,) и позднего (Va) диастоличес-кого наполнения ЛЖ, их отношение (Ve/Va), время изоволюмического расслабления (ИВР), позволяющие диагностировать диастолическую дисфункцию ЛЖ (ДДЛЖ).
Исследовали сывороточный уровень биомаркера левожелудочковой дисфункции — мозгового натрий-уретического пептида (МНУП), секретируемого кар-диомиоцитами желудочков, высокочувствительного и специфичного маркера ХСН [6]. Концентрацию ключевого фермента апоптотического каскада — сывороточной каспазы-3 оценивали с помощью фер-ментно-связанного иммуносорбентного анализатора Human Caspase-3 компании Bender MedSystems GmbH (Австрия).
Оценка выраженности интерстициального мио-кардиального фиброза проведена путем сопоставления результатов различных методов исследования: расчета объёмной фракции интерстициального коллагена (ОФИК) в миокарде по методике J. Shirani и соавт. [14] и определения концентрации сыворо-
точных маркеров обмена коллагена [5]. Активность проматриксной металлопротеиназы-1 и её тканевого ингибитора — ТИММП-1 в сыворотке крови исследовалось с помощью твердофазного иммуноферментно-го анализа (ИФА).
Статистический анализ полученных результатов, представленных как M ± m (среднее арифметическое и его стандартная ошибка), проведен с помощью параметрических методов описательной статистики в программе Statistica 8.0. Достоверность различий между сравниваемыми группами оценена по критерию Стьюдента при p < 0,05. Сопряженность связи между исследуемыми показателями оценивали по критерию х2. Для оценки силы связей между исследуемыми показателями выполнен корреляционный анализ по Пирсону.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Эхокардиографическое исследование пациентов позволило установить структурно-функциональные различия в зависимости от функционального класса ХСН, его результаты представлены в табл. 1.
При анализе эхо- и допплеркардиографичес-ких характеристик больных с различным ФК ХСН выявлена тенденция их прогрессирующего отклонения по мере его нарастания от условной нормы — показателей лиц с латентной ХСН. Наиболее выраженные негативные изменения установлены по показателям КДОЛЖ (p < 0,01), ТМЖП (p < 0,001), ТЗСЛЖ (p < 0,001), ФВ ЛЖ и скорости раннего диастолического наполнения. У 94% больных была диагностирована ДДЛЖ на фоне гипертрофии и ремоделирования миокарда, снижения его эластичности, лишь у 6% с ХСН III ФК отмечен сочетанный вариант миокардиальной дисфункции за счет присоединения к диастолической дисфункции систолического компонента в виде снижения ФВ менее 40%.
Высокие значения показателей КСР (3,25 ± ±0,1 см) и КДР (4,7 ± 0,2 см) левого желудочка больных с высоким ФК ХСН свидетельствовали о выраженных морфофункциональных изменениях сердца. Гипертрофическая перестройка миокарда у больных с ХСН II ФК вследствие гемодинамической перегрузки на фоне длительной артериальной гипертензии подтверждена значительным утолщением межжелудочковой перегородки (1,2 ± 0,03 см), задней стенки ЛЖ
(1,25 ± 0,05 см), повышенным ИММЛЖ (p < 0,05), что можно расценить как компенсаторную реакцию на сокращение числа функционально активных волокон и клеток миокарда.
Концентрация маркеров основных патогенетических процессов прогрессирования ХСН: показателей мышечной массы и силы мышц, уровня МНУП, сывороточной каспазы-3, маркеров обмена коллагена, ОФИК отражены в табл. 2.
Уровень сывороточной концентрации гуморального предиктора дисфункции сердца — МНУП у пожилых пациентов с артериальной гипертонией отражал ухудшение толерантности к физической нагрузке по мере утяжеления ФК ХСН в широком диапазоне — от 18,7 ± 3,1 фмоль/мл при I ФК ХСН до 37,2 ± 3,8 фмоль/мл (p < 0,001) при III ФК, что подтверждают результаты других исследователей [9,17].
Максимальная интенсивность апоптоза отмечена в группе пациентов со II ФК ХСН, далее ведущую роль в её прогрессировании начинает определять степень фиброзной перестройки межклеточного матрикса сердечной мышцы.
Достоверные отличия концентрации сывороточных маркеров фиброза в подгруппах больных с различным ФК ХСН оказались наиболее выраженными по уровню TIMP1 (p < 0,001), который регулирует процесс деградации коллагена внеклеточного матрикса. Высокое значение показателя ОФИК в подгруппе больных с III ФК ХСН свидетельствовало о повышенном интерс-тициальном коллагеногенезе в миокарде, а сопутствующее ему низкое содержание неактивной ММП-1 подтверждало гипотезу о том, что накопление коллагена в экстрацеллюлярном матриксе индуцируется снижением сывороточного уровня ММП-1 [10], которое в свою очередь способствует упрочению коллагеновой интерстициальной сети при повышении артериального давления, т.е. в условиях повышенного функционального напряжения миокарда [2].
Установлена прямая связь между выраженностью саркопении и интенсивностью фиброза — значением ОФИК (г = —0,36; p < 0,05) и концентрацией TIMP1 (г = -0,43; p < 0,05).
Изолированная ДДЛЖ выявлена у 58 человек с I ФК ХСН, у 73 больных со II ФК, что подтверждает её прогностически относительно благоприятное значение в ранней стадии сердечной недостаточности. Сочетание систолической и
Таблица 1
Эхо- и допплеркардиографические показатели больных
I ФК ХСН, II ФК ХСН, III ФК ХСН,
Показатели n = 64 n = 92 n = 42
1 2 3
КСР, см 2,7 ± 0,14 2,85 ± 0,12 3,25 ± 0,1
р12 < 0,05 р1-3 < 0,01
КДР, см 4,3 ± 0,1 4,55 ± 0,2 4,7 ± 0,2
КСО ЛЖ, мл 33 ± 4,1 37 ± 3,5 46 ± 4,2
р1-3 < 0,05
КДО ЛЖ, мл 85,4 3,4 93,6 ± 4,2 108 ± 5,2
р1-3 < 0,01
Толщина 0,95 ± 0,05 1,1 ± 0,04 1,2 ± 0,03
МЖП, см р1-3 < 0,001
Толщина 0,9 ± 0,03 1,1 ± 0,03 1,25 ± 0,05
ЗС ЛЖ, см р1-3 < 0,01
УО, мл 51,5 2,2 42,2 ± 4,1 40,1 ± 3,4
р1-3 < 0,05
ФВ, % 54,4 ± 3,2 48,5 ± 1,8 42,3 ± 2,1
p1-3 < 0,001
ФУ, % 33,2 ± 3,4 31 ± 2,2 36 ± 3,5
ИММЛЖ, г/м2 83,6 t 5,1 114,5 ± 7,3 110,2 ± 6,5
Р1-3 < 0,01
м/с 0,95 ± 0,06 0,72 ± 0,04 0,68 ± 0,07
Р1-3 < 0,01
VA м/с 0,6 ± 0,02 0,54 ± 0,05 0,45 ± 0,04
Ve/VA 1,52 ± 0,06 1,4 ± 0,08 1,6 ± 0,06
ИВР, мс 97,5 ± 4,5 101,8 ± 2,6 110,6 ± 2,4
Таблица 2
Маркеры интенсивности апоптоза, саркопении и интерстициального фиброза у больных
Показатели I ФК ХСН, n = 58 II ФК ХСН, n = 94 III ФК ХСН, n = 46
1 2 3
МНУП, фмоль/мл 18,7 3,1 25,2 ± 3,0 37,2 ± 3,8 p1-3 = 0,000
Caspase-3, нг/мл 10,3 1,1 18,4 ± 1,2 p1-2 = 0,001 16,5 ± 1,3
ММ, кг 47,8 ± t 1,5 41,5 ± 1,1 37,4 ± 1,8 p1-3 = 0,001
ДМ, кг 16,2 t 1,2 12,3 ± 1,4 8,5 ± 1,1
ОФИК, % 2,7 ± 0,6 6,8 ± 1,0 p1-2 = 0,041 7,4 ± 0,8 p1-3 = 0,000
PRO- MMP1, нг/мл 12,5 t 1,3 9,6 ± 1,2 7,2 ± 1,1 p1-3 = 0,003
TIMP1, пг/мл 492,4 ± 23,9 563 ± 21,4 p1-2 = 0,003 722 ± 22,6 p2-3 = 0,006
диастолической дисфункции у 44 больных определяло низкую толерантность к физической нагрузке - III ФК ХСН.
Сведения в табл. 3 отражают основное направление прогрессирования миокардиальной дисфункции по мере повышения ФК ХСН: при незначительном и умеренном снижении толерантности к физической нагрузке доминируют диастолические расстройства сердечной деятельности; выраженной ХСН соответствует сис-толодиастолическая дисфункция (достоверность различий подтверждена критерием хи-квадрат = = 146,6 при р < 0,001).
Важное практическое значение имеет установление выраженности основных процессов, определяющих прогрессирование ХСН у больных в зависимости от типа миокардиальной дисфункции (табл. 4)
Уровень ОФИК пациентов с изолированной формой ДДЛЖ оказался ниже, чем у больных,
Таблица 4 Маркеры интенсивности саркопении и интерстициального фиброза у больных с различной дисфункцией миокарда
имеющих сочетанный вариант дисфункции миокарда, уровни сывороточных маркеров обмена коллагена отличались разнонаправленно: PRO-MMP1 оказался ниже, а TIMP1 достоверно повышен по мере усугубления МД (p < 0,01), указывая на её прогрессирование вследствие увеличения объема экстрацеллюлярного матрикса в миокарде за счет фиброзной ткани. Подобное ре-ципрокное изменение в регуляторной системе матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных ХСН установлено F. Spinale [15].
ВЫВОДЫ
1. Прогрессирование инволюционных структурно-функциональных изменений сердечной мышцы у больных артериальной гипертонией пожилого возраста обусловлено активацией апоп-тоза и фиброза в экстрацеллюлярном матриксе, миокардиальной дисфункцией, клинически проявляется снижением толерантности к физической нагрузке.
2. ХСН I и II ФК у больных АГ пожилого возраста сопровождается незначительно и умеренно выраженным интерстициальным миокардиаль-ным фиброзом, инволюционной саркопенией, клеточным апоптозом, определяющими диасто-лическую миокардиальную дисфункцию; на стадии выраженной ХСН при относительном уменьшении активности апоптотического процесса повышается интенсивность саркопении и фиброзообразования в экстрацеллюлярном матриксе, обусловливая систолодиастолическую дисфункцию миокарда;
3. Для оценки клинического прогноза ХСН у больных рекомендуется проводить динамический контроль показателей объёма и силы мышц, уровня мозгового натрийуретического пептида, сывороточных маркеров апоптоза и обмена коллагена, объёмной фракции интерстициального коллагена в миокарде.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Гэотар-Медиа, 2006. 432 с.
2. Визир В.А., Волошина И.Н. Взаимосвязь плазменных маркеров деградации экстрацеллюлярного матрикса и поражения органов-мишеней при гипертонической болезни // Укр. кардиол. журн. 2011. № 11. С. 24-30.
Дис" функция Показатели
ММ, кг ОФИК, % PRO- MMP1, нг/мл TIMP1, пг/мл
ДДЛЖ, n = 131 45,2 ± 3,5 4,9 ± 0,8 11,6 ± 1,2 577 ± 21,4
СДЛЖ, n = 11 34,8 ± 2,6 7,4 ± 0,7 8,2 ± 0,9 683 ± 19,2
СДЛЖ + ДДЛЖ, n = 56 32,5 ± 2,4 8,2 ± 0,9 5,9 ± 0,7 738 ± 22,6
Р < — Р1-3 = = 0,016 Р1-3 = = 0,003 Р1-3 = = 0,0006
Таблица 3 Виды дисфункции левого желудочка у больных с различным ФК ХСН
Дисфункция ЛЖ ФК ХСН
I, n = 58 II, n = 94 III, n = 46
СДЛЖ — 9 2
ДДЛЖ 58 73 —
СДЛЖ + ДДЛЖ — 12 44
3. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Вечерский Ю.Ю. и др. Патогенез хронической сердечной недостаточности: изменение действующей парадигмы // Бюлл. Сиб. мед. 2007. № 4. С. 71-79.
4. Ковалева О.Н., Колосов Е.В. Плазменные маркеры фиброза миокарда при ремоделировании левого желудочка у больных с гипертонической болезнью // Укр. кардюл. журн. 2005. № 3. С. 96-100.
5. Копица Н.П., Белая Н.В., Титаренко Н.В. Методы диагностики миокардиального фиброза у больных артериальной гипертензией // Арт. гипертензия. 2008. № 2 (2). С. 32-37.
6. Костоева А.У., Мазур Н.А., Масенко В.П. и др. N-кон-цевой промозговой натрийуретический пептид и поражение сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2009. № 12. С. 33-38.
7. Ундрицов В.М., Ундрицов И.М., Серова Л.Д. Саркопе-ния — новая медицинская нозология // Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации. 2009. Т. 4. №31. С. 7-16.
8. Харченко Е.П. Сердечная недостаточность: патогенетический континуум и биомаркеры // Кардиология. 2012. № 3. С. 53-64
9. Cheng V., Kazanagra R., Garcia A. et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study // J. Amer.Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37. P. 386-391.
10. Tamura N., Ogawa Y., Chusho H. et al. Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide // Proc. Nat. Acad. Sci. 2000. Vol. 97. P. 4239-4244.
11. Kamimoto L.A., Easton A. N., Maurice E. et al. Surveillance for five health risks among older adults — United States, 1993—1997. CDC MMWR Surveillance Summaries, December 17, 1999/48(SS08). P. 89-130.
12. Lin J., Lopez E.F., Yufang J. et al. Age-related cardiac muscle sarcopenia: Combining experimental and mathematical modeling to identify mechanisms // Exp. Geront.
2008. Vol. 43. № 4. P. 296-306.
13. Morley J.E., Baumgartner R.N., Roubenoff R. et al. Sarcopenia // J. Lab. clin. Med. 2001. Vol. 137. № 4. P. 231-243.
14. Nadal-Ginard B., Kajstura J., Leri A., Anversa P. Myo-cyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure // Circ. Res. 2003. Feb 7. Vol. 92. № 2. P. 139-150.
15. Shirani J., Pick R., Quo Y. Usefulness of the Electrocardiogram and Echocardiogram in predicting the amount of interstitial myocardial collagen in endomyocardial biopsy specimens of patients with chronic heart failure // Am. J. Cardiol. 1992. Vol. 69. P. 1502-1503.
16. Spinale F. Matrix metalloproteinases: regulation and dys-regulation in the failing heart // Circ Res. 2002. Vol. 90. № 5. P. 520-530.
17. Stephen W.C., Janssen I. Sarcopenic-obesity and cardiovascular disease risk in the elderly // J. Nutr. Hlth Aging.
2009. Vol. 13. № 5. P. 460-466.
Поступила 10.12. 2014
