CC BY
37
12. Ho. D. Nanodiamond-based chemotherapy and imaging. Cancer Treatment and Research, 2015, vol. 166, pp. 85-102.
13. Paget V., Sergent J. A., Grall R., Altmeyer-Morel S., Girard H. A., Petit T., Gesset C., Mermoux M., Ber-gonzo P., Arnault J. C., Chevillard S. Carboxylated nanodiamonds are neither cytotoxic nor genotoxic on liver, kidney, intestine and lung human cell lines. Nanotoxicology, 2014, no. 8, pp. 46-56.
УДК 616.126-005.4:616.153.6 14.01.00 - Клиническая медицина
© Е.И. Мясоедова, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина, Л.В. Заклякова, 2016
МАРКЕРЫ МИОКАРДИАЛЬНОГО ФИБРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ: ВЗАИМОСВЯЗЬ С ВЫРАЖЕННОСТЬЮ СИМПТОМОВ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Мясоедова Екатерина Игоревна, кандидат медицинских наук, врач ультразвуковой диагностики, ГБУЗ АО «Приволжская РБ», Россия, 414018, г. Астрахань, ул. Александрова, д. 9а, тел.: 8-917-179-09-76, e-mail: [email protected].
Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Севостьянова Ирина Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Воронина Людмила Петровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Заклякова Людмила Владимировна, кандидат медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет», Минздрава России, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Обследовано 130 пациентов с ишемической кардиомиопатией (средний возраст составил 56,5 ± 2,1 года) и 110 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Выявлено, что при обоих заболеваниях происходит перестройка компонентов межклеточного матрикса. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и сохраненной систолической функцией левого желудочка изменения характеризуются смещением баланса коллагена в сторону фиброза. У больных с ишемической кардиомиопатией фиброзирование миокарда сочетается с еще большей активацией процессов деградации коллагена. Проведенное исследование показало, что выраженность симптомов хронической сердечной недостаточности и степень ограничения физической активности у пациентов обеих групп напрямую связаны с содержанием интерстициального коллагена в миокарде.
Ключевые слова: ишемическая кардиомиопатия, биохимические маркеры коллагенообразования, объемная фракция коллагена, шкала оценки клинического состояния при хронической сердечной недостаточности.
MARKERS OF MYOCARDIAL FIBROSIS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC
CARDIOMYOPATHY: RELATIONSHIP WITH THE SEVERITY OF SYMPTOMS
OF CHRONIC HEART FAILURE
Myasoedova Ekaterina I., Cand. Sci. (Med.,), ultrasonic medical investigation specialist, Volga District Hospital, 9a Alexandrov St., Astrakhan, 414018, Russia, tel.: 8-917-179-09-76, e-mail: [email protected].
Polunina Ol'ga S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Sevostyanova Irina V., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Voronina Lyudmila P., Dr. Sci. (Med.), Professor of Department, Astrakhan State Medical Universi-ty,121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Zaklyakova Lyudmila V., Cand. Sci. (Med.), Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
We have examined 130 patients with ischemic cardiomyopathy (mean age of 56.5 ± 2.1 years) and 110 patients with post-infarction cardiosclerosis in anamnesis and preserved systolic function of the left ventricle. It is revealed that there is a rearrangement of the components of the intercellular matrix in both diseases. In patients with post-infarction cardiosclerosis and preserved systolic function of the left ventricle changes are characterized by the shift of collagen balance towards fibrosis. In patients with ischemic cardiomyopathy myocardial fibrosis is combined with a greater activation of the degradation of collagen. The study showed that the severity of symptoms of chronic heart failure and the degree of restriction of physical activity of the patients in both groups is directly correlated with the content of interstitial collagen in the myocardium.
Key words: ischemic cardiomyopathy, biochemical markers of collagenopathy, volume fraction of collagen, the scale of assessment of clinical status in chronic heart failure.
Введение. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), несмотря на последние достижения в ее диагностике и лечении, является одной из самых актуальных проблем современной медицины [12, 14]. Особое место среди различных форм ИБС занимает ишемическая кардиомиопатия (ИКМП), которая является финальной стадией заболевания с высоким риском внезапной сердечной смерти [13, 17, 18].
Основным аспектом, интересующим клиницистов в настоящее время, является поиск новых методов оценки характера течения и выявление возможных предикторов тяжести ИКМП [2]. В этой связи к разряду приоритетных направлений относится изучение различных биологических маркеров, особенно молекул внеклеточного матрикса [1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 15, 16, 19, 20, 21].
Цель: выявить взаимосвязь сывороточных и функциональных маркеров коллагена с выраженностью симптомов хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической кардиомиопатией.
Материалы и методы исследования. Обследовано 130 пациентов с ИКМП (средний возраст -56,5 ± 2,1 года). Диагноз ИКМП выставляли на основании жалоб, анамнеза заболевания, физикально-го обследования, инструментальных (электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографии (ЭХО-КГ), хол-теровского мониторирования ЭКГ, коронарографии и др.) и лабораторных данных, согласно Клинических рекомендациям по диагностике и лечению хронической ишемической болезни сердца МЗ РФ (2013 г.) [8], и формулировали по Международной классификации болезней (X пересмотра).
Группу сравнения составили 110 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и сохраненной систолической функцией левого желудочка (ПИКС-СФВ) (средний возраст - 56,3 ± 1,7 года). Группу контроля составили 50 соматически здоровых и сопоставимых по возрасту мужчин (средний возраст - 54,6 ± 1,7 лет). Для оценки тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН) использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association) и классификацию Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко [10]. С целью оценки тяжести клинических проявлений ХСН использовали шкалу оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) (модификация В.Ю. Маре-ева, 2000) [10]. Функциональный класс (ФК) ХСН выставляли по результатам теста с 6-минутной ходьбой. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинические характеристики пациентов, включенных в исследование_
Признак/группа ИКМП ПИКС-СФВ
Пол (м/ж), п (%) 130 (100 %) /0 (0 %) 110 (100 %)/0 (0 %)
Возраст, годы 56,5 [45;64] 55,6 [45;65]
Длительность ИБС, годы 4,9 [2; 13] 5,1 [2,13]
Длительность артериальной гипертензии, годы 14,1 [2,25] 13,7 [3,30]
Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, п (%) 86 (72 %) 54 (68 %)
Индекс массы тела, кг/м2 31,5 [22,9;47,9] 32,8 [24,2;52,1]
Курение, п (%) 50 (42 %) 38 (47 %)
Определение содержания активности матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и ее тканевого ингибитора (ТИММП-1), уровня трансформирующего фактора роста-ßl (ТФР-ßl) в образцах сыворотки крови осуществляли с помощью коммерческой тест-системы Bender MedSystems (Австрия), основанной на «сэндвич»-иммуноферментном анализе. Путем сопоставления результатов ЭКГ и ЭХО-КГ производили расчет объемной фракции интерстициального коллагена (ОФИК) (%) по методике J. Shirani и соавторов [22] на основании общего вольтажа комплекса QRS (мм) в 12 стандартных отведениях, роста (м), массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (г): ОФИК = (1-1,3 х [общий QRS х рост] / ММЛЖ) х 100 [20].
Данное клиническое исследование, осуществленное с информированного согласия пациентов, одобрено Региональным независимым этическим комитетом (заседание от 06.11.2014 г., протокол № 11). Поправок к исходному протоколу не было.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 11.0 («StatSoft, Inc.», США). Проверку нормальности распределения осуществляли с помощью статистического критерия (теста Колмогорова-Смирнова). Поскольку в исследуемых группах признаки имели отличное от нормального распределение, то для каждого показателя вычисляли: медиану, 5 и 95 про-центили, а для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных двух независимых групп использовали U-критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Проведенный анализ показал, что у пациентов с ИКМП и ПИКС-СФВ выявлено статистически значимое повышение всех уровней сывороточных маркеров обмена коллагена по сравнению с группой контроля (р < 0,001), при этом показатели значительно варьировали.
Таблица 2
Показатели ОФИК и сывороточных маркеров обмена коллагена
практически здоровых лиц, больных ИКМП и ПИКС-СФВ_
Показатель/группа Контроль (n = 50) ПИКС-СФВ (n = 110) ИКМП (n = 130)
ТФР-ßb нг/мл 5,8 [3,5; 8,5] 32,5 [12,2; 55,7] р1 < 0,001 24,2 [6,0; 45,5] р1 < 0,001, р2 = 0,003
ММП-1, нг/мл 63,9 [49,0; 79,0] 471,8 [440,4; 579,9] р1 < 0,001 564,4 [543,9; 598,3] р1 < 0,001, р2 < 0,001
ТИМП-1, нг/мл 807,0 [475,4; 1334] 1791,1 [1013,3; 2800,0] р1 < 0,001 1462,1 [649,7; 2300,0] р1 = 0,02, р2 = 0,004
ММП/ ТИМП-1 0,08 [0,05; 0,13] 0,29 [0,16; 0,45] р1 < 0,001 0,43 [0,24; 0,86] р1 < 0,001, р2 < 0,001
ОФИК, % 2,9 [0,9; 4,9] 11,6 [7,1; 15,6] р1 < 0,001 8,2 [1,4; 12,3] р1 < 0,001, р2 < 0,001
Примечание: р} - уровень статистической значимости различий с группой контроля, Mann-Whitney test; р2 - уровень статистической значимости различий с группой больных с постинфарктным кардиосклерозом и сохраненной фракцией выброса, Mann-Whitney test
Медиана уровня ТФР-Р1, отражающего пролиферативную активность фибробластов при трансформации их в миофибробласты, у больных с ИКМП была статистически значимо ниже (р = 0,003), чем у пациентов с ПИКС-СФВ и составила 24,2 против 32,5 нг/мл. Также отмечались более низкие значения 5 и 95 процентилей уровня ТФР-Р1 у больных с ИКМП по сравнению с группой больных с ПИКС-СФВ, составившие [6,0; 45,5] и [12,2; 55,7] нг/мл, соответственно.
При оценке уровня ММР-1, которая учувствует в деградации коллагеновых нитей, у больных сравниваемых групп выявлены статистически значимые различия: наиболее высокий уровень -564,4 нг/мл регистрировали у пациентов с ИКМП, что было статистически значимо выше (р < 0,001) уровня ММР-1 у больных с ПИКС-СФВ - 471,8 нг/мл. Значения 5 и 95 процентилей уровня ММР-1 составили у пациентов с ИКМП - [543,9; 598,3] нг/мл, у больных с ПИКС-СФВ - [440,4; 579,9] нг/мл.
Естественным антагонистом ММР-1 является Т1МР-1. В данном исследовании у пациентов сравниваемых групп выявлен высокий уровень ТИМП-1, превышающий референтные значения. При этом показатели уровня ТИМП-1 в группе пациентов с ПИКС-СФВ были статистически значимо выше (р = 0,004), чем у пациентов с ИКМП и составили 1791,1 [1013,3; 2800,0] нг/мл против 1462,1 [649,7; 2300,0] нг/мл, соответственно.
Обращают на себя внимание статистически значимые различия в показателях баланса коллагена (ММП-1/ТИМП-1) у больных сравниваемых групп. Так, у пациентов с ИКМП медиана
и интерпроцентильные размахи соотношения ММП-1 (распад коллагена)/ТИМП-1 (синтез коллагена) составили 0,43 [0,24; 0,86], что было статистически значимо выше (р < 0,001) по сравнению с группой пациентов с ПИКС-СФВ - 0,29 [0,16; 0,45]. Это говорит о том, что у пациентов с ПИКС-СФВ интенсивность утилизации внеклеточного коллагена снижена и недостаточно уравновешивает повышенный синтез коллагена, что приводит к избыточному фиброзу сердца. В то время как у пациентов с ИКМП наблюдается обратная закономерность.
Как видно из таблицы 1, показатели ОФИК как у пациентов с ИКМП, так и у больных с ПИКС-СФВ статистически значимо (р < 0,001) превышали показатель ОФИК у соматически здоровых лиц. В группе больных с сочетанием с ПИКС-СФВ медиана и интерпроцентильные размахи уровня показателя ОФИК составили 11,6 [7,1; 15,6] %, что было статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов с ИКМП - 8,2 [1,4; 12,3] %, (р < 0,001).
Таким образом, перестройка компонентов межклеточного матрикса и нарушение равновесия в системе ММП-1/ТИПМ-1 происходит как при ИКМП, так и при ПИКС-СФВ. Однако у пациентов с ПИКС-СФВ изменения характеризуются смещением баланса коллагена в сторону фиброза (повышение уровня ТФР-Р1, Т1МР-1, снижение соотношения ММП-1/ТИМП-1 и увеличение ОФИК). Фибро-зирование миокарда, сочетающееся с еще большей активацией процессов деградации коллагена, характерно для больных с ИКМП и обусловлено повышением уровня ММП-1, смещением показателей соотношения ММП (распад коллагена)/ТИМП-1 (синтез коллагена) в сторону деградации белков межклеточного матрикса. Значительное увеличение показателя ОФИК в группе больных с ПИКС-СФВ относительно группы контроля и группы пациентов с ИКМП также косвенно свидетельствует о высокой интенсивности интерстициального коллагеногенеза в миокарде этих пациентов.
При проведении объективной оценки тяжести ХСН пациенты сравниваемых групп статистически значимо различались по количеству баллов по ШОКС (ИКМП - 9,19 [4; 15] балла, ПИКС-СФВ -4,84 [1; 13] балла, р = 0,000). Закономерно большие баллы были выявлены у пациентов с ИКМП, что объясняется более тяжелыми проявлениями ХСН при данном заболевании. Следует отметить, что суммарный балл по ШОКС коррелирует с классами классификации КУНА: I ФК - 3 балла и меньше; II ФК - 4-6 баллов; III ФК - 7-9 баллов; IV ФК - более 9 баллов. В данном исследовании ФК, верифицированные у пациентов с помощью классификации КУНА и рассчитанные с использованием бальной оценки ШОКС, совпали.
Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между уровнем маркеров коллагена и суммарным баллом по ШОКС у пациентов с ПИКС-СФВ выявили прямую статистически значимую связь баллов по ШОКС с уровнем ТФР-рь соотношением ММП/ТИМП-1 и ОФИК (рис. 1).
В группе больных с ИКМП выявлены прямые корреляционные связи суммарного балла по ШОКС с уровнем ТФР-Р1 и ОФИК, обратная корреляционная связь соотношения ММП/ТИМП-1 и суммарного балла по ШОКС, при этом соотношение ММП/ТИМП-1 по мере прогрессирования ХСН у данных больных смещалось в сторону преобладания процессов коллагенообразования над процессами распада (рис. 2).
0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
0,538
0,471
0,346
^ШШШ
^ШШШ
^ШШШ
^¡¡¡¡¡¡¡1
□ ТФР-Р1 *ШОКС, р=0,039
0 ММП/ТИМП-1 *ШОКС, р=0,041
0ОФИК*ШОКС, р=0,043
Рис. 1. Коэффициенты корреляций уровней ТФР-0^ соотношения ММП/ТИМП-1 и ОФИК с суммарным баллом по ШОКС у пациентов с ПИКС-СФВ
0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 -0,2 -0,3 -0,4 -0,5
□ ТФР-р1*ШОКС, р=0,039
0 ММП/ТИМП-1 *ШОКС, р=0,041
ЕОФИК*ШОКС, р=0,043
Рис. 2. Коэффициенты корреляций уровней ТФР-0ь соотношения ММП/ТИМП-1 и ОФИК с суммарным баллом по ШОКС у пациентов с ИКМП
Вывод. Проведенное исследование показало, что выраженность симптомов хронической сердечной недостаточности и степень ограничения физической активности как у пациентов с ишемиче-ской кардиомиопатией, так и с постинфарктным кардиосклерозом и сохраненной систолической функцией левого желудочка напрямую связаны с содержанием интерстициального коллагена в миокарде.
Список литературы
1. Бершова, Т. В. Роль внеклеточного матрикса миокарда в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы / Т. В. Бершова. - М. : Медицина, 2012. - 202 с.
2. Волкова, И. И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемической болезни сердца / И. И. Волкова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - № 4. - С. 96-98.
3. Гасанов, А. Г. Роль изменений внеклеточного матрикса в сердечно-сосудистых заболеваниях /
A. Г. Гасанов, Т. В. Бершова // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 2. - С. 155-168.
4. Драпкина, О. М. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности / О. М. Драпкина, Ю. В. Дуболазова // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 6. -С. 364-372.
5. Драпкина, О. М. Фиброз и активность ренин-ангиотензиновой-альдостероной системы / О. М. Драп-кина, Ю. С. Драпкина // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т. 18, № 5. - С. 449-455.
6. Закирова, А. Н. Маркеры фиброза миокарда и ремоделирование левого желудочка у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / А. Н. Закирова, Е. З. Фаткуллина, Н. Э. Закирова // Проблемы женского здоровья. - 2013. - Т. 8, № 4. - С. 43-49.
7. Калинкин, М. Н. Матриксные металлопротеиназы и их роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / М. Н. Калинкин, В. А. Соловьев, Т. В. Шинкаренко, Е. Н. Егорова, Е. С. Мазур // Вестник Тверского государственного университета. Серия : Биология и экология. - 2011. - № 22. - С. 64-76.
8. Карпов, Ю. А. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца / Ю. А. Карпов,
B. В. Кухарчук, А. А. Лякишев, В. П. Лупанов, Е. П. Панченко, А. Л. Комаров, М. В. Ежов, А. А. Ширяев, А. Н. Самко, Г. Н. Соболева, Е. В. Сорокин // Кардиологический вестник. - 2015. - Т. 10, № 3. - С. 3-33.
9. Копица, Н. П. Методы диагностики миокардиального фиброза у больных артериальной гипертонией / Н. П. Копица, Н. И. Белая, Н. В. Титаренко // Артериальная гипертензия. - 2008. - № 2 (2). - С. 12-15.
10. Ларина, В. Н. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности (по рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 г.) / В. Н. Ларина, И. И. Чукаева // Лечебное дело. - 2016. - № 3. - С. 37-48.
11. Медведев, Н. В. Апоптоз и интерстициальный фиброз в развитии ремоделирования миокарда у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией / Н. В. Медведев, Н. К. Горшунова // Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26, № 2. - С. 326-330.
12. Митрохина, Д. С. Ремоделирование размеров левых отделов сердца при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения и при их сочетании / Д. С. Митрохина, Е. А. Полунина, О. С. Полунина, Г. Ю. Масляева, И. С. Белякова // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9, № 3. - С. 31-38.
13. Оганов, Р. Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. -Т. 11, № 1. - С. 5-10.
14. Полунина, Е. А. Анализ структурно-функциональных показателей левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е. А. Полунина, Л. П. Воронина, И. В. Севостьянова, Д. С. Тара-сочкина, О. С. Полунина // Естественные науки. - 2015. - № 1 (50). - С. 67-72.
15. Сафарова, А. Ф. Роль миокардиального фиброза в развитии ремоделирования левого желудочка и современные методы его оценки / А. Ф. Сафарова, Р. Е. Ахметов, А. С. Клименко, С. В. Виллевальде, Ю. В. Котовская // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20, № 3 - С. 71-74.
16. Турна, А. А. Матриксные металлопротеиназы и сердечно-сосудистые заболевания / А. А. Турна, Р. Т. Тогузов // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 5. - С. 532-538.
17. Шальнова, С. А. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6. -С. 5-10.
18. Шальнова, С. А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно--сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова, А. О. Конради, Ю. А. Карпов, А. В. Концевая, А. Д. Деев, А. В. Капустина, М. Б. Худяков, Е. В. Шляхто, С. А. Бойцов // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 5 (97). - С. 6-11.
19. Jarvelainen, H. Extracellular matrix molecules : potential targets in pharmacotherapy / H. Jarvelainen, A. Sainio, M. Koulu, T. N. Wight, R. Penttinen // Pharmacol. Rev. - 2009. - Vol. 61, № 2. - Р. 198-223.
20. Kwong, R. Y. Infarct haemorrhage detected by cardiac magnetic resonance imaging: are we seeing the latest culprit in adverse left ventricular remodeling / R. Y. Kwong, M. A. Pfeffer // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30, № 12. -P. 1431-1433.
21. Lehmann, S. Mechanical strain and the aortic valve : influence on fibroblasts, extracellular matrix, and potential stenosis / S. Lehmann, T. Walther, J. Kempfert, A. Rastan, J. Garbade, S. Dhein, F. W. Mohr // Ann. Thorac. Surg. - 2009. - Vol. 88, № 5. - P. 1476-1483.
22. Shirani, J. Usefulness of the Electrocardiogram and Echocardiogram in predicting the amount of patients with chronic heart failure / J. Shirani, R. Pick, Y. Quo // Am. J. Cardiol. - 1992. - Vol. 69. - P. 1502.
References
1. Bershova T. V. Rol' vnekletochnogo matriksa miokarda v razvitii zabolevaniy serdechno-sosudistoy sistemy [Role of the extracellular matrix of the myocardium in the development of diseases of the cardiovascular system]. Moscow, Meditsina [Medicine], 2012, 202 р.
2. Volkova I. I. Remodelirovanie serdtsa i sosudov pri ishemicheskoy bolezni serdtsa [Remodeling of heart and vessels in ischemic heart disease]. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya [Circulation Pathology and Cardiac Surgery], 2010, no. 4. pp. 96-98.
3. Gasanov A. G., Bershova T. V. Rol' izmeneniy vnekletochnogo matriksa v serdechno-sosudistykh zabolevaniyakh [The role of changes matrix metalloproteinase in cardiovascular diseases]. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2009, vol. 55, no. 2. pp. 155-168.
4. Drapkina O. M., Dubolazova Yu. V. Primenenie biologicheskikh markerov v diagnostike diastolicheskoy serdechnoy nedostatochnosti [The use of biological markers in the diagnosis of diastolic heart failure]. Zhurnal Ser-dechnaya nedostatochnost' [Russian Heart Failure Journal], 2011, vol. 12, no. 6, pp. 364-372.
5. Drapkina O. M., Drapkina Yu. S. Fibroz i aktivnost' renin-angiotenzinovoy-al'dosteronoy sistemy [Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system activity. Reality and future prospects] Arterial'naya Gipertenziya [Arterial Hypertension], 2012, vol. 18, no. 5, pp. 449-455.
6. Zakirova A. N., Fatkullina E. Z., Zakirova N. E. Markery fibroza miokarda i remodelirovanie levogo zhelu-dochka u zhenshchin s arterial'noy gipertoniey i metabolicheskim sindromom [Markers of myocardial fibrosis and left ventricular remodeling in women with arterial hypertension and metabolic syndrome]. Problemy Zhenskogo Zdorov'ya [Women's Health Issues], 2013, vol. 8, no. 4, pp. 43-49.
7. Kalinkin M. N., Solov'ev V. A., Shinkarenko T. V., Egorova E. N., Mazur E. S. Matriksnye metalloprotein-azy i ikh rol' v patogeneze serdechno-sosudistykh zabolevaniy [Matrix metalloproteinases and their role in pathogenesis of cardiovascular diseases]. Vestnik Tverskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya i ekologiya [Herald of Tver State University. Series: Biology and Ecology], 2011, no. 22, pp. 64-76.
8. Karpov Yu. A., Kukharchuk V. V., Lyakishev A. A., Lupanov V. P., Panchenko E. P., Komarov A. L., Ezhov M. V., Shiryaev A. A, Samko A. N., Soboleva G. N., Sorokin E. V. Diagnostika i lechenie khronicheskoy ishemicheskoy bolezni serdtsa [Diagnosis and treatment of chronic ischemic heart disease]. Kardiologicheskiy vestnik [Cardiology Herald], 2015, vol. 10, no. 3, pp. 3-33.
9. Kopitsa N. P., Belaya N. I, Titarenko N. V. Metody diagnostiki miokardial'nogo fibroza u bol'nykh arteri-al'noy gipertoniey [Methods of diagnostics of myocardial fibrosis in hypertensive patients]. Arterial'naya Gipertenziya [Arterial Hypertension], 2008, no. 2 (2), pp. 12-15.
10. Larina V. N., Chukaeva I. I. Diagnostika i lechenie khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti (po rek-omendatsiyam Evropeyskogo obshchestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu ostroy i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti 2016 g.) [Diagnosis and treatment of chronic heart failure (as recommended by the European society of cardiology for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016)]. Lechebnoe delo [Medical business], 2016, no. 3, pp. 37-48.
11. Medvedev N. V., Gorshunova N. K. Apoptoz i interstitsial'nyy fibroz v razvitii remodelirovaniya miokarda u bol'nykh pozhilogo vozrasta s arterial'noy gipertoniey [Apoptosis and interstitial fibrosis in development of myocardial remodeling in elderly patients with arterial hypertension]. Uspekhi gerontologii [Advances in Gerontology], 2013, vol. 26, no. 2, pp. 326-330.
12. Mitrokhina D. S., Polunina E. A., Polunina O. S., Maslyaeva G. Yu., Belyakova I. S. Remodelirovanie razmerov levykh otdelov serdtsa pri arterial'noy gipertenzii, stenokardii napryazheniya i pri ikh sochetanii [Size remodeling of the left heart sections in arterial hypertension, angina pectoris tension and their combination]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2014, vol. 9, no. 3, pp. 31-38.
13. Oganov R. G., Maslennikova G. Ya. Demograficheskie tendentsii v Rossiyskoy Federatsii: vklad bolezney sistemy krovoobrashcheniya [Demographic trends in the Russian Federation: the impact of cardiovascular disease]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention], 2012, vol. 11, no. 1. pp. 5-10.
14. Polunina E. A., Voronina L. P., Sevost'yanova I. V., Tarasochkina D. S., Polunina O. S. Analiz strukturno-funktsional'nykh pokazateley levogo zheludochka u patsientov s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu [The analysis of structurally functional indicators of the left ventricle at the patients with the chronic heart insufficiency]. Estestvennye nauki [Natural Science], 2015, no. 1 (50), pp. 67-72.
15. Safarova A. F., Akhmetov R. E., Klimenko A. S., Villeval'de S. V., Kotovskaya Yu. V. Rol' miokardial'nogo fibroza v razvitii remodelirovaniya levogo zheludochka i sovremennye metody ego otsenki [The role and noninvasive diagnosis of myocardial fibrosis]. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy], 2011, vol. 20, no. 3, pp. 71-74.
16. Turna A. A., Toguzov R. T. Matriksnye metalloproteinazy i serdechno-sosudistye zabolevaniya [Matrix metalloproteinases and cardiovascular diseases]. Arterial'naya Gipertenziya [Arterial Hypertension], 2009, vol. 15, no. 5, pp. 532-538.
17. Shal'nova S. A., Deev A. D. Tendentsii smertnosti v Rossii v nachale XXI veka (po dannym ofitsial'noy statistiki) [Russian mortality trends in the early XXI century: official statistics data]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention], 2011, vol. 10, no. 6, pp. 5-10.
18. Shal'nova S. A., Konradi A. O., Karpov Yu. A., Kontsevaya A. V., Deev A. D., Kapustina A. V., Khudyakov M. B., Shlyakhto E. V., Boytsov S. A. Analiz smertnosti ot serdechno-sosudistykh zabolevaniy v 12 re-gionakh Rossiyskoy Federatsii, uchastvuyushchikh v issledovanii «Epidemiologiya serdechno-sosudistykh zabolevaniy v razlichnykh regionakh Rossii» [Cardiovascular mortality in 12 Russian Federation regions - participants of the "Cardiovascular Disease Epidemiology in Russian Regions" study]. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology], 2012, no. 5 (97), pp. 6-11.
19. Jarvelainen H., Sainio A., Koulu M., Wight T. N., Penttinen R. Extracellular matrix molecules: potential targets in pharmacotherapy. Pharmacol. Rev., 2009, vol. 61, no. 2, pp. 198-223.
20. Kwong R.Y., Pfeffer M. A. Infarct haemorrhage detected by cardiac magnetic resonance imaging: are we seeing the latest culprit in adverse left ventricular remodeling. Eur. Heart J., 2009, vol. 30, no. 12. pp. 1431-1433.
21. Lehmann S., Walther T., Kempfert J., Rastan A., Garbade J., Dhein S., Mohr F. W. Mechanical strain and the aortic valve: influence on fibroblasts, extracellular matrix, and potential stenosis. Ann. Thorac. Surg., 2009, vol. 88, no. 5, pp. 1476-1483.
22. Shirani J., Pick R., Quo Y. Usefulness of the Electrocardiogram and Echocardiogram in predicting the amount of patients with chronic heart failure. Am. J. Cardiol., 1992, vol. 69, pp. 1502.
