CC BY
351
Лекция
П.Ф. Литвицкий
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Иммунопатологические синдромы: болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность, реакции «трансплантат против хозяина»
НАСТОЯЩАЯ ПУБЛИКАЦИЯ — ЧЕТВЕРТАЯ И ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНАЯ В СЕРИИ КРАТКИХ ЛЕКЦИЙ О РОЛИ СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ИНДИВИДУАЛЬНЫМ И ПОСТОЯННЫМ АНТИГЕННЫМ СОСТАВОМ ОРГАНИЗМА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ. В НЕЙ ОБСУЖДАЮТСЯ ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ, ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ, А ТАКЖЕ РЕАКЦИЙ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА».
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИММУННАЯ АУТОАГРЕССИЯ, ИДИОТИП, АНТИГЕННАЯ МИМИКРИЯ, ТОЛЕРАНТНОСТЬ, РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА».
БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ
В последние годы достигнут существенный прогресс в расшифровке тонких механизмов возникновения и развития иммунопатологических процессов, реакций и состояний. Это послужило основанием для выделения среди них болезней иммунной аутоагрессии (БИА).
Болезни и состояния иммунной аутоагрессии характеризуются нарушениями жизнедеятельности организма, вызванными развитием патогенных иммунных реакций, направленных против антигенов (Аг) собственных клеток и неклеточных структур организма.
БИА отличаются по ряду существенных признаков от «чисто» иммунных и «чисто» аллергических реакций. Вместе с тем, БИА имеют и отдельные сходные с ними признаки. Важно, что общим для всех трех типов реакций: иммунных, иммуноаутоагрессивных и аллергических является единый материальный субстрат — система иммунобиологического надзора (ИБН) организма.
Сходство и отличие реакций иммунитета, иммунной аутоагрессии и аллергии
Реакции иммунитета, БИА и аллергии имеют как общие черты, так и существенные отличия по ряду критериев. Основные из них представлены в таблице 1. Повреждаемые структуры организма. В ходе реализации и иммунитета и аллергии обычно обеспечивается обнаружение, разрушение и, как правило, элиминация из организма генетически и/или антигенно чужеродных структур. При аллергии, кроме того, всегда повреждаются и собственные структуры организма. При развитии реакций иммунной аутоагрессии, в отличие от этого, повреждаются только структуры самого организма.
Контактная информация:
Литвицкий Петр Францевич,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии
Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8,
тел. (495) 248-53-41
Статья поступила 18.09.2007 г.,
принята к печати 03.12.2007 г.
P.F. Litvitsky
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Immunopathologic syndromes: immune autoaggression diseases, pathologic tolerance, «transplant against host» reactions
THIS PUBLICATION IS THE FOURTH AND LAST IN THE SERIES OF THE BRIEF LECTURES DEVOTED TO THE ROLE OF THE SYSTEM, EXERCISING THE IMMUNOBIOLOGICAL SUPERVISION OVER THE INDIVIDUAL AND CONTINUOUS ANTIGENIC CONTENTS OF THE BODY BOTH IN NORMAL CONDITIONS AND IN THE EVENT OF THE PATHOLOGY. IT REVIEWS THE AETIOLOGY, PATHOGENESIS AND MAIN MANIFESTATIONS OF THE IMMUNE AUTOAGGRESSION DISEASES, PATHOLOGIC TOLERANCE AND «TRANSPLANT AGAINST HOST» REACTIONS.
KEY WORDS: IMMUNE AUTOAGGRESSION, IDIOTYPE, ANTIGENIC MIMICRY, TOLERANCE, «TRANSPLANT AGAINST HOST» REACTIONS.
Критерии Реакции
иммунитет иммунная аутоагрессия аллергия
I. Поврежденные структуры: 1) генетически чужие + +
2) генетически свои - + +
3) антигенно чужие + - +
4) антигенно свои - + +
II. Генерализация ответа за счет активации +
неспецифических факторов и механизмов системы ИБН
III. Изменение адаптивных свойств организма Повышение Снижение Снижение
Генерализация иммунного ответа (активация неспецифических факторов системы иммунобиологического надзора, а также образования цитокинов). Для аллергических реакций характерно повреждение и разрушение генетически или антигенно чужеродных, а также и собственных структур с участием не только специфических — иммунных механизмов (антител и Т лимфоцитов киллеров), но и целого ряда неиммунных факторов — медиаторов аллергии: мембраноатакующих комплексов комплемента; избытка гидролитических ферментов, выделяемых во внеклеточную жидкость; лимфокинов; лизоцима; фибро-нектина; свободных радикалов органических и неорганических веществ; продуктов липопероксидации и др. При реакциях иммунной аутоагрессии (также как и при иммунных) наносится «прицельный» удар по носителю чужеродной антигенной информации. Антигенно неизмененные структуры организма при этом не повреждаются. Изменение адаптивных свойств организма. Реализация иммунных реакций по освобождению организма от чужеродных (обычно — патогенных) агентов: микробов, вируссодержащих или опухолевых клеток, одно- и многоклеточных паразитов, грибов, сопровождается повышением его резистентности к этим факторам. При реакциях и болезнях иммунной аутоагрессии повреждение структур собственного организма, обусловливает снижение его резистентности и адаптивных свойств в целом. Подобное, в значительно большей мере, наблюдается и при аллергических реакциях, поскольку они сопровождаются генерализацией повреждения за счет включения неспецифических механизмов альтерации, вызванных ее медиаторами.
Этиология и патогенез БИА
Конкретные причины и механизмы отдельных болезней иммунной аутоагрессии сложны и еще недостаточно изучены. К наиболее вероятным и аргументированным меха-
низмам происхождения болезней иммунной аутоагрессии относят заболевания, обусловленные: 1) изменениями в системе иммунобиологического надзора (их обозначают также как «ИБН-зависимые» или «антигеннезависимые») и 2) вызванные изменениями вне системы ИБН (их называют «антигензависимыми»).
Болезни иммунной аутоагрессии, обусловленные изменениями в системе ИБН
В основе возникновения и развития болезней иммунной аутоагрессии, обусловленных изменениями в системе ИБН лежит единый механизм — образование клонов Т и В лимфоцитов, а также иммуноглобулинов (^), действующих против собственных интактных структур (рис. 1). При них, как правило, выявляются признаки наследственной предрасположенности. Это доказано для таких болезней как системная красная волчанка (СКВ), иммуноаутоагрес-сивные формы гемолитической анемии, тиреоидита, ревматоидного артрита. У многих пациентов с этими и другими болезнями иммунной аутоагрессии выявлены их маркеры — антигены HLA. К ним относят, в частности, аллели HLA DR3 и DR1. Ниже анализируются наиболее клинически значимые разновидности патогенеза БИА, вызываемые изменениями в самой системе иммунобиологического надзора.
Варианты патогенеза. Мутации в пролиферирующих им-муноцитах. Причинами этого чаще всего являются:
• физические агенты (например, радиоактивное излучение, термические воздействия, избыток свободных радикалов);
• химические вещества, обладающие мутагенными свойствами (например, алкилирующие агенты, гидроперекиси липидов, цитостатики):
• биологические факторы (например, фрагменты ДНК вирусов и бактерий, разрушившихся нормальных и
Рис. 1. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями в системе иммунобиологического надзора организма
БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 6
Лекция
опухолевых клеток, способные внедряться в геном пролиферирующих иммуноцитов; ДНК рестриктазы, фрагментирующие нуклеиновые кислоты и др.).
В результате воздействий указанных выше и других факторов в организме появляются иммунокомпетентные клетки с измененным геномом, в том числе клоны Т и В лимфоцитов, а также антигенпредставляющие клетки (воспринимающие антигенные структуры собственного организма как чужеродные). Клоны Т киллеров повреждают и разрушают несущие антигены структуры в результате реакций цитолиза, а В лимфоциты-мутанты (после их трансформации в плазматические клетки) — с помощью иммуноглобулинов и/или антителозависимого клеточного цитолиза. Примерами форм патологии, развивающимися по описанному механизму могут служить цитопенические реакции (гемолитические анемии, тромбоцитопении, лейкопении) или панцитопении иммунного аутоагрессивного генеза. Нарушение оптимального соотношения количества и/или активности T супрессоров и Tхелперов. В норме имеется оптимальное динамическое соотношение числа и функциональной активности Т супрессоров и Т хелперов. Это обеспечивает поддержание необходимой численности Т киллеров, осуществляющих контроль за однородным и индивидуальным антигенным составом организма. При воздействии патогенных факторов это соотношение нарушается: уменьшается число и/или активность Т супрессоров либо увеличивается количество и/или активность Т хелперов. Это приводит к единому конечному результату — интенсивной пролиферации эффекторных лимфоцитов: Т киллеров, а также В лимфоцитов (созревающих в плазматические клетки). И то, и другое приводит к цитолизу и разрушению антигеннесущих нормальных структур организма. Примерами болезней, развивающихся по подобному механизму, являются СКВ, ревматоидный артрит, рассеянный склероз.
Нарушение оптимального соотношения в системе «идио-тип — антиидиотип». Идиотип представляет собой генетически детерминированную, специфическую, антигенсвя-зывающую часть иммуноглобулина. В норме иммунная система («глобальная иммунная сеть») контролирует оптимальную численность и биохимическую специфику идио-типов организма. Этот контроль реализуется, в частности, посредством образования иммуноглобулинов — «надсмотрщиков», специфичных (комплементарных) идиоти-пам. Указанные «аутоантитела к аутоантителам» получили название антиидиотипических (или антиидиотипов).
При патологических состояниях уменьшение или увеличение содержания антиидиотипических АТ обеспечивает соответственно иммуностимулирующий или иммуноде-прессивный эффект. При различных экзо- и эндогенных воздействиях могут сложиться условия, благоприятствующие синтезу «запрещенных» классов иммуноглобулинов к
собственным структурам. При значительном увеличении их содержания инициируется иммунная аутоагрессия. Причинами этого наиболее часто являются:
• дефицит Т супрессоров (например, при наследственных или приобретенных Т-клеточных и В-клеточных иммунодефицитах);
• избыточная пролиферация Т хелперов;
• неспецифическая полигенная стимуляция В лимфоцитов (например, вирусом Эпстайна-Барр, микоплазмами или липополисахаридами грамнегативных бактерий). Такой или подобный механизм иммунной аутоагрессии участвует в развитии отдельных разновидностей гемолитических анемий, тромбоцитопений, лейкопений, СКВ, склеродермии, миопатий.
Отмена анергии Т лимфоцитов к аутоантигенам. Этот феномен нередко наблюдается при воздействии на Т лимфоциты избытка костимулирующих факторов (например, интерлейкина 12 или молекулы В7.1). Синтез костимулирующих факторов индуцируется антигенпредставляющи-ми клетками (моноцитами/макрофагами). Поликлональная антигеннеспецифическая активация Т и В лимфоцитов. Продукты обмена веществ микроорганизмов или липополисахариды не имеют строгой антигенной специфичности. В связи с этим они, также как и другие подобные вещества, способны стимулировать несколько клонов лимфоцитов. Последние оказывают деструктивное действие на клетки собственного организма.
В целом, охарактеризованные выше (и вполне вероятно другие) изменения в иммунной системе обусловливают появление отдельных пулов иммуноцитов, приобретающих способность либо синтезировать аутоагрессивные иммуноглобулины, либо оказывать деструктивный эффект на неизмененные (нормальные) клетки и неклеточные структуры собственного организма. При достижении определенной степени и масштаба повреждения у пациента развивается клиническая картина той или иной разновидности иммуноаутоагрессивного состояния.
Болезни иммунной аутоагрессии, вызванные изменениями вне системы ИБН
Патогенез болезней иммунной аутоагрессии, первично обусловленных нарушениями вне системы иммунобиологического надзора не отличается от естественного хода нормальных реакций иммунитета, но, в отличие от этого, иммуноагрессивной атаке подвергаются генетически и антигеннонеизмененные аутологичные структуры собственного организма. Инициальные звенья патогенеза болезней, развивающихся по такому механизму приведены на рисунке 2.
Отмена естественной толерантности к антигенам организма.
Клетки и ткани, изолированные гистогематическими барьерами и не имевшие контакта с иммунокомпетентными
Рис. 2. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями вне системы иммунобилогического надзора организма
лимфоцитами в пренатальном онтогенезе, в постнаталь-ном периоде воспринимаются иммунной системой как «чужие» для нее, несмотря на то, что по генетической программе они являются «своими» для организма. К таким «забарьерным», антигенно чужеродным для ИБН структурам, относятся отдельные белковые молекулы нейронов, сперматозоидов, кристаллина хрусталика, миелина, коллоида клеток щитовидной железы. Нарушение барьеров, отделяющих эти образования от контакта с клетками иммунной системы, устраняет (отменяет) состояние толерантности и обусловливает иммунную аутоагрессию с повреждением и деструкцией указанных структур.
Наиболее частыми причинами отмены естественной толерантности к «забарьерным» тканям являются их травмы; развитие в них воспалительных процессов, особенно хронических, дистрофические и некротические изменения. Примерами таких процессов могут служить воспаление или повреждение щитовидной железы различного генеза, что может сопровождаться повышением проницаемости ее защитного физиологического барьера для иммуноцитов и ан-титиреоидных иммуноглобулинов. К аналогичному результату приводят воспаление или травма яичка, головного мозга, глаза. В последнем случае иммунной аутоагрессии подвергается не только ткань поврежденного глаза, но и другого — неповрежденного. Этот феномен получил название симпатической (т.е. содружественной) офтальмии. Внедрение в организм антигенов, сходных с белковыми молекулярными структурами его тканей (антигенная мимикрия). Причинами этого могут стать антигенные детерминанты микроорганизмов, антигены одно- и многоклеточных паразитов. Эти антигены имеют структуру, подобную структуре отдельных Аг нормальных тканей. При этом иммуноглобулины, образующиеся в организме в ответ на внедрение носителя чужеродной антигенной информации, действуют не только против носителя чужеродного антигена, но и против собственных структур. Этот ответ получил название перекрестной иммунной аутоагрессии. Именно по такому механизму развиваются:
• гемолитическая анемия при лейшманиозе;
• диффузный гломерулонефрит при инфицировании организма р-гемолитическим стрептококком;
• энтероколит у пациентов с патогенными штаммами кишечной палочки;
• миокардит после перенесенной стрептококковой инфекции (ангины, пневмонии, гайморита), как результат сходства антигенной детерминанты М-протеина стрептококка с антигеном М-протеина клеточной мембраны кардиомиоцитов;
• синдром Гийена-Барре у пациентов, перенесших кампи-лобактериозный энтероколит (антигены Campylobacter jejuni подобны Аг мотонейронов).
Модификация антигенов тканей организма. Это может быть результатом изменения либо самих антигенных структур, либо генов, которые их «программируют». Причинами изменения антигенов могут стать компоненты разрушенных микроорганизмов, грибов, одно и многоклеточных паразитов и/или их метаболитов. Эти агенты изменяют структуру белковых молекул организма, либо присоединяются к ним в качестве гаптена, либо образуют новый — комплексный антиген. Фиксация такого антигена в какой либо ткани вызывает реакцию иммунной аутоагрессии к ней. Подобный механизм обусловливает развитие иммуноаутоагрессивных вариантов постинфек-ционного эндо-, мио- и перикардита, нефрита, гепатита или альвеолита. Например, миокардит инфекционного происхождения нередко сопровождается появлением в
крови антикардиальных иммуноглобулинов, которые усугубляют его течение. К такому же результату может привести воздействие химических веществ, в том числе — лекарственных (известна разновидность гемолитической анемии иммуноагрессивного генеза, развивающейся при использовании гипотензивного средства а-метиндола, повреждающего белки цитолеммы эритроцита), а также агентов, разрушающих антигенные структуры: (например, ферментная или неферментная деструкция антигенных детерминант может привести к образованию их новых — высоко иммуногенных вариантов).
Примером патологических состояний, являющихся результатом реализации подобного механизма являются воспалительная деструкция или повреждение белков спе-ктрина, коллагена, тиреоглобулина, иммуноглобулинов. В последнем случае, денатурация иммуноглобулинов (в основном, ^), например, у пациентов с ревматоидным артритом, сопровождается образованием аутоантиидио-типических антител, обозначаемых как ревматоидный фактор. Деструкция белковых и белоксодержащих молекул может наблюдаться, например, у пациентов с ожоговой болезнью под влиянием высокой температуры, гидролитических ферментов, высвобождающихся из поврежденных и разрушенных клеток (реактивных химических соединений: окислителей, восстановителей, активных форм кислорода, свободных радикалов). В связи с этим у пациентов с ожоговой болезнью нередко выявляются сопутствующие патологические состояния, вызванные реакциями иммунной аутоагрессии: гемолитическая анемия, тромбоцито- и лейкопении, нефриты, миокардиты, полиневриты и др.
Причиной модификации генома клеток тканей или органов наиболее часто становится также инфицирование организма вирусами или бактериями. При этом возможно образование гибридного генома клетки в результате внедрения в него чужеродной ДНК (или ее фрагмента). Синтезирующиеся в связи с этим новые белки вызывают реакцию иммунной системы против клеток организма с таким интегрированным, измененным геномом. Примером развития болезней на базе такого механизма может быть инкорпорация ДНК вируса гепатита В в геном печеночных клеток, вируса Эпстайна-Барр в лимфоциты, других гер-песвирусов в различные соматические клетки.
Виды болезней иммунной аутоагрессии
Многочисленные варианты болезней иммунной аутоагрессии человека объединяются в несколько групп с учетом существенных отличительных признаков.
• В зависимости от инициального (стартового) звена патогенеза:
• болезни иммунной аутоагрессии, обусловленные нарушениями в системе ИБН;
• болезни иммунной аутоагрессии, вызванные изменениями антигенов вне системы ИБН (см. выше).
• В зависимости от доминирующего механизма развития:
• болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием иммуноглобулинов. Их обозначают как гуморальные, иммуноглобулиновые или В-кле-точные (например, тиреоидит Хасимото, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, системная красная волчанка);
• болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием Т киллеров и других цитотоксиче-ских клеток. Их называют Т-киллерными или Т-клеточ-ными (например, отдельные разновидности полимиозита или синдрома Шегрена);
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 6
Лекция
• болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся с участием обоих звеньев иммунного ответа: и гуморального и клеточного (например, синдром Шегрена, проявляющийся поражением глаз с развитием сухого кератоконъюнктивита и слизистой оболочки рта с развитием ксеростомии; склеродермия; дермато- и полимиозит).
• В зависимости от числа пораженных органов:
• моноорганные болезни иммунной аутоагрессии (органоспецифические). При этих болезнях аутоагрессивные Т киллеры или специфические иммуноглобулины взаимодействуют с антигенными структурами только одного органа (например, тиреоидит Хасимото, при котором иммуноглобулины строго специфичны по отношению к тиреоглобулину и белкам микросом клеток щитовидной железы; анемия Аддисона-Бирмера, характеризующаяся образованием аутоагрессивных антител к измененному эндогенному фактору Касла — гастромукопротеину);
• полиорганные болезни иммунной аутоагрессии (системные, генерализованные). В этих случаях действие аутоагрессивных Т киллеров и антител направлено одновременно против антигенных структур многих органов и тканей организма. Причинами этого являются сходные (или идентичные) с антигенами организма чужеродные антигены или относительно низкая специфичность аутоагрессивных Т лимфоцитов и антител.
Примерами болезней с таким механизмом развития могут быть СКВ, при которой аутоантитела взаимодействуют с определенными антигенами ядер и цитоплазмы клеток многих тканей и органов; склеродермия — системный прогрессирующий склероз, развивающийся в связи с патогенным действием на структуры кожи, почек, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта и других тканей аутоагрессивных Т лимфоцитов и антител.
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
Иммунологическая толерантность (лат. ШвгапИа — переносимость, терпимость) — состояние, характеризующееся «терпимостью» (переносимостью) иммунной системой чужеродных для нее антигенов. Иммунологическая толерантность может быть физиологической, патологической и искусственной (медицинской).
Физиологическая толерантность. Это состояние означает «терпимость» со стороны системы ИБН по отношению к антигенам собственных тканей и органов. Основные механизмы развития физиологической толерантности, описанные в настоящее время, приведены на рисунке 3. Эти механизмы включают:
• элиминацию в антенатальном периоде (когда иммунная система еще недостаточно созрела) тех клонов
лимфоцитов, которые подверглись антигенной перегрузке в результате массированного воздействия собственных антигенов. Это положение выдвинули еще М. Бернет и Ф. Феннер в сформулированной ими клонально-селекционной гипотезе иммунитета;
• изоляцию антигенов ряда органов структурно-физиологическими барьерами от контакта с иммуноцитами. К таким «забарьерным» органам относят мозг, глазное яблоко, семенники, щитовидную железу, а также некоторые другие ткани. Все они отделены от внутренней среды организма гематотканевыми барьерами (гема-тоэнцефалическим, гематоофтальмическим, гематоти-реоидным и т.п.). В связи с этим такую разновидность толерантности называют еще изоляционной;
• подавление пролиферации и дифференцировки аутоагрессивных (т.е. действующих против антигенов собственных клеток) Т лимфоцитов в центральном органе иммунной системы — тимусе. Этот феномен называют центральной селекцией и ликвидацией ауто-цитотоксических лимфоцитов;
• элиминацию (путем апоптоза) тех клонов лимфоцитов, которые активируются аутоантигенами. В такой ситуации Т лимфоциты, реагирующие на антиген собственного организма, экспрессируют Гаэ-рецепторы, которые взаимодействуют с Гаэ-лигандами, что и активирует программу апоптоза;
• подавление активности цитотоксических лимфоцитов Т супрессорами;
• анергию Т лимфоцитов, не активированных по каким-либо причинам костимулирующими факторами.
Патологическая толерантность. В этом случае речь идет о «терпимости» системой ИБН наличия в организме чужеродных антигенов, чаще всего — бактерий, вирусов, паразитов или клеток опухолей. Основные механизмы патологической толерантности приведены на рисунке 4. Патологическая толерантность может быть результатом:
• иммунодефицитных состояний;
• чрезмерного повышения активности Т супрессоров, которое сопровождается торможением созревания эффекторных клеток иммунной системы: Т киллеров, естественных киллеров, плазматических клеток;
• ингибирования или блокады цитотоксических реакций клеточного иммунитета на соответствующий антиген (чаще всего клеток опухоли, трансплантата или вируссодержащих клеток) в результате экранирования антигенов антителами;
• перегрузки иммуноцитов избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных антигенов. Это наблюдается при синтезе аномальных белков в печени, при амилоидозе, денатурации белковых молекул в условиях массированных ожогов, вве-
Рис. 3. Механизмы формирования физиологической толерантности
Примечание:
ИДС* — иммунодефицитные состояния.
дении большого количества белоксодержащих растворов (цельной крови, плазмы);
• гибели цитотоксических T лимфоцитов по механизму массированного апоптоза с развитием T-клеточного иммунодефицита. Такая картина наблюдается при экспрессии клетками (например, опухолевыми) Fas-лигандов. Взаимодействуя с Fas-рецепторами цитотоксических T лимфоцитов, эти Fas-лиганды активируют программу апоптоза лимфоцитов.
Искусственная толерантность. Индуцированную (искусственную, медицинскую) толерантность воспроизводят путем целенаправленного подавления активности иммунной системы. Обычно с этой целью применяют высокие дозы ионизирующеего излучения, цитостатиков и/или им-мунодепресантов.
Для создания состояния искусственной толерантности применяют также (чаще в экспериментальных исследованиях) специальные — непроницаемые для иммуноци-тов — миллипоровые диффузионные камеры, имплантируемые под кожу, слизистую оболочку, в мышцы или полости тела. В камеру помещают культуру клеток или фрагменты ткани (например, эндокринной железы для устранения недостатка эндогенного гормона). Такую разновидность толерантности называют изоляционной. Состояние индуцированной толерантности применяют для повышения успеха трансплантации органов и тканей, лечения аллергических состояний, болезней иммунной аутоагрессии, эндокринной недостаточности и некоторых других.
РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»
Реакция «трансплантат против хозяина» (англ. graft — versus — host) развивается в условиях трансплантации реципиенту («хозяину») только таких тканей донора, которые содержат клетки иммунной системы (например, костного мозга, селезенки, лейкоцитарной массы, цельной крови). Условия развития реакций «трансплантат против хозяина»:
• генетическая чужеродность донора и реципиента;
• наличие в трансплантате достаточно большого числа лимфоцитов;
• неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть этот трансплантат.
Проявления реакции «трансплантат против хозяина».
Реакция «трансплантат против хозяина» характеризуется поражением тканей и органов иммунной системы реципиента и развитием в связи с этим иммунодефицита. Помимо тканей организма, содержащих иммуноциты, всегда повреждаются также другие ткани и органы реципиента: кожа, мышцы, желудочно-кишечный тракт, печень, почки. Эти повреждения проявляются некротическими и дистрофическими изменениями в тканях и органах, развитием
недостаточности их функций, лимфопенией, анемией, тромбоцитопенией, диспептическими расстройствами (тошнотой, рвотой, диареей). У взрослых реакция «трансплантат против хозяина» проявляется трансплантационной болезнью (син.: гомологичной болезнью; термин происходит от слова «гомотрансплантат»). У детей развивается рант — болезнь (от англ. runt, наименьшая особь или болезнь малого роста). Последнее связано с нарушением физического развития ребенка, сочетающегося с полиорганной недостаточностью, склонностью к развитию инфекционных болезней и новообразований.
В целом, развитие иммунных (в норме) и описанных выше иммунопатологических реакций контролируется генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) клеток (англ. major histocompatibility complex, MHC). Эти гены расположены у человека в 6-й паре хромосом. Они реализуют свою программу, по меньшей мере, тремя путями:
• через регуляцию эффективности гуморального и клеточного компонентов иммунного ответа на антигенный стимул. Обеспечивают это особая группа генов. Они обозначаются как гены иммунного ответа: Ir-гены (от англ. immune response). Ir-гены кодируют синтез и инкрецию лимфоцитами различных групп цитокинов (стимулирующих, тормозящих, модулирующих функцию лейкоцитов и других клеток организма);
• через контроль за индивидуальным антигенным составом организма. Это достигается благодаря кодированию генами ГКГ информации о специфических антигенах гистосовместимости клеток организма. Эти антигены воспринимаются иммуноцитами как «свои» и не подвергаются иммунной атаке;
• через регуляцию синтеза факторов системы неспецифической резистентности организма, участвующих в интегративном ответе системы иммунобиологического надзора организма. Следовательно, гены ГКГ контролируют специфические и неспецифические реакции организма при действии чужеродных антигенов. В норме это предотвращает развитие подобных реакций по отношению к собственным структурам.
Расстройство механизмов иммунобиологического надзора за индивидуальным и однородным составом организма проявляется разнообразными иммунопатологическими состояниями и реакциями: иммунодефицитными состояниями, болезнями иммунной аутоагрессии, аллергией, патологической толерантностью.
Важно понимать, что проведение эффективного диагностического поиска, лечения и профилактики иммунопатологических состояний возможно лишь при учете закономерностей и особенностей их этиологии и патогенеза («лечи болезнь»!), а также — индивидуальных свойств организма пациента («лечи больного»!).
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 6
