CC BY
7
УДК 612.648.1:
Е.М. МИХЕЕВА, Н.И. ПЕНКИНА
Ижевская государственная медицинская академия, г. Ижевск
Иммунологический статус детей первого года жизни, родившихся с применением вспомогательных репродуктивных технологий
Контактная информация:
Михеева Елена Михайловна — аспирант кафедры педиатрии и неонатологии
Адрес: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281, тел.: +7-906-819-92-56, e-mail: alena-sher@yandex.ru
Изучение потенциальных рисков для здоровья детей, рожденных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), является важным для общественного здравоохранения.
Цель исследования — изучение иммунологического статуса детей, родившихся с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.
Материал и методы. Проведено клинико-иммунологическое обследование 82 детей первого года жизни, родившихся с применением вспомогательных репродуктивных технологий, включая 35 доношенных и 47 недоношенных детей. Группу сравнения составили дети первого года жизни от спонтанной беременности, из них 45 доношенных и 46 недоношенных детей.
Результаты. Для детей первого года жизни, родившихся с применением вспомогательных репродуктивных технологий, характерна сниженная резистентность организма (p < 0,001). У большинства доношенных детей, зачатых с использованием вспомогательных репродуктивных технологий, на первом году жизни были установлены лабораторные признаки вторичных иммунодефицитов: патология клеточного звена иммунитета представлена Т-клеточной лимфопенией (р < 0,001), патология гуморального звена —дисиммуноглобулинемиями (гипоиммуноглобулинемиями А и G, гиперимму-ноглобулинемией Е), изменения интерферонового статуса в виде недостаточной продукции IFN-a (р = 0,023) и IFN-y (р < 0,001). У недоношенных детей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, характерными иммунологическими изменениями на первом году жизни явились: дисбаланс основных популяций лимфоцитов при анализе клеточного иммунитета, напряженность гуморального иммунитета выражалась в снижении концентрации IgA (р = 0,011) и IgG (р = 0,048), повышении содержания IgM (р = 0,026); выявлена сниженная способность к продукции иммунного IFN-a (р = 0,001) и IFN-y (р = 0,021).
Выводы. Полученные данные свидетельствуют о высокой заболеваемости острыми респираторными инфекциями детей, родившихся с применением вспомогательных репродуктивных технологий, на первом году жизни, нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, недостаточностью системы интерферона.
Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, часто болеющие дети, иммунитет.
(Для цитирования: Михеева Е.М., Пенкина Н.И. Иммунологический статус детей первого года жизни, родившихся с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 7, С. 41-45)
DOI: 10.32000/2072-1757-2022-7-41-45
E.M. MIKHEEVA, N.I. PENKINA
Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk
Immunological status in children of the first year of life born as a result of assisted reproductive technologies
Contact details:
Mikheeva E.M. — postgraduate student of the Department of Pediatrics and Neonatology, neonatologist
Address: 281 Kommunarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426034, tel.: +7-906-819-92-56, e-mail: alena-sher@yandex.ru
Studying the potential health risks for babies born using assisted reproductive technologies (ART) is important for public health. The purpose — to study the immunological status of children born using ART.
Material and methods. A clinical and immunological examination of 82 children of the first year of life born with the use of ART was carried out, including 35 full-term and 47 premature babies. The comparison group consisted of children of the first year of life from spontaneous pregnancy, including 45 full-term and 46 premature babies.
Results. Children of the first year of life born with the use of ART are characterized by a reduced resistance of the organism (p < 0.001). In most full-term infants conceived using ART, laboratory signs of secondary immunodeficiencies were established in the first year of life: pathology of the cellular immunity is represented by T- cell lymphopenia (p < 0.001), pathology of the humoral immunity — by dysimmunoglobulinemia (hypoimmunoglobulinemia A and G, hyperimmunoglobulinemia E), changes in the interferon status in the form of insufficient production of IFN-a (p = 0.023) and ifn-y (p < 0.001). In premature infants conceived with ART, the characteristic immunological changes in the first year of life were: imbalance of the main populations of lymphocytes in the analysis of cellular immunity; the intensity of humoral immunity was expressed in a decrease in the concentration of IgA (p = 0.011) and IgG (p = 0.048), an increase in the content of IgM (p = 0.026); a reduced ability to produce immune IFN-a (p = 0.001) and ifn-y (p = 0.021) was revealed.
Conclusion. The data obtained indicate a high incidence of respiratory infections in the first year of life in children born with the use of ART, as well as violations of the cellular and humoral links of immunity, insufficiency of the interferon system.
Key words: assisted reproductive technologies, frequently ill children, immunity.
(For citation: Mikheeva E.M., Penkina N.I. Immunological status in children of the first year of life born as a result of assisted reproductive technologies. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 7, P. 41-45)
Во всем мире после лечения бесплодия с применением методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) родилось более 8 млн детей [1]. Большинство исследований, посвященных изучению потенциальных рисков для здоровья детей, зачатых с помощью ВРТ, указывают на неблагоприятные перинатальные исходы [2-5], метаболические [6, 7] и онкологические риски [8]. Однако, по наблюдениям специалистов, у детей, родившихся с помощью ВРТ, также существует повышенный риск различных иммунологических нарушений [9, 10]. В немногочисленных работах выявлена высокая распространенность заболеваний, связанных с иммунитетом, включая патологию обмена веществ, аллергические нарушения (астма, атопический дерматит, аллергический ринит), частые инфекционные процессы [11-13]. Приводятся данные, что дети, рожденные с применением ВРТ, требуют более частых и длительных госпитализаций в отделения соматического и инфекционного профиля. [14]. Состояние иммунной системы у детей, зачатых с помощью ВРТ, изучено мало, данные носят противоречивый характер, и исследования проводятся чаще у детей в возрасте старше трех лет. Основные механизмы в изменениях иммунного статуса у детей данной группы остаются неясными.
Целью исследования явилось изучение иммунологического статуса детей, родившихся с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.
Материал и методы
Проведено обследование 82 детей первого года жизни, родившихся от одноплодной и многоплодной беременности с применением ВРТ, проживающих в Удмуртской Республике, включая 35 доношенных и 47 недоношенных детей. Группу сравнения составили дети первого года жизни от одноплодной и многоплодной спонтанной беременности, из них 45 доношенных и 46 недоношенных детей.
Определение показателей клеточного иммунитета проводилось с помощью иммунофенотипирова-ния лимфоцитов крови методом проточной цитоф-люориметрии. Оценка показателей гуморального иммунитета проводилась путем исследования титров иммуноглобулинов 1дА, 1д М, 1д Gс помощью метода ИФА (тест-система «Иммуноскрин^, М, А-ИФА-БЕСТ» фирмы «Вектор-Бест», Россия). Для оценки интерферонового статуса проводили количественный анализ циркулирующих интерферонов а (альфа) и Y (гамма) в сыворотках крови пациентов
методом ИФА (тест-система «гамма-Интерферон-ИФА-БЕСТ», «альфа-Интерферон-ИФА-БЕСТ» фирмы «Вектор-Бест», Россия).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи программ Microsoft Excel 2010 и SPSS Statistics-17. Оценка значимости различий качественных данных выборки проводилась с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Различия сравниваемых величин признавали статистически значимыми при вероятности 95% (p < 0,05) и выше. Обследование и лечение пациентов проводилось с соблюдением принципов биомедицинской этики.
Результаты
Исследование показало, что у подавляющего большинства детей первого года жизни, родившихся с применением ВРТ, выявлены отклонения в состоянии здоровья, а также различные иммунологические нарушения.
Анализ резистентности организма у детей, рожденных с применением ВРТ, показал, что они статистически значимо чаще болели на первом году жизни. Установлено, что высокие показатели резистентности отмечались лишь у 8,6% доношенных (в группе сравнения — 60,0%, х2 = 22,217, p < 0,001) и 19,1% недоношенных детей (в группе сравнения — 52,2%, х2 = 11,075, p = 0,001), что иллюстрируют табл. 1, 2.
Средний уровень резистентности регистрировался у 45,7% доношенных (p > 0,05) и у 42,5% недоношенных (p > 0,05) детей. Статистически значимо чаще сниженная резистентность выявлена как у доношенных (p < 0,001), так и у недоношенных детей группы наблюдения (p < 0,001), что представлено в табл. 1, 2.
Установлено, что 45,7% доношенных детей группы наблюдения к концу первого года жизни относились к категории часто болеющих (ЧБД), что было статистически значимо чаще, чем в группе сравнения (p < 0,001). В структуре болезней органов дыхания у доношенных детей, рожденных с применением ВРТ, преобладали респираторные инфекции: острый назофарингит (51,4 и 26,6%, х2 = 5,150, p = 0,023), острый фарингит (28,5 и 11,1%, х2 = 3,940, p = 0,047) и острый бронхит (8,6 и 0%, х2 = 4,007, p = 0,045).
К концу первого года жизни 31,9% недоношенных детей, рожденных с применением вРт, относились к группе часто болеющих (в группе сравнения — 2,2%, х2 = 14,436, p < 0,001). В течение
Таблица 1. Распределение доношенных детей в зависимости от резистентности организма Table 1. Distribution of full-term babies depending on the body resistance
Резистентность организма Основная группа (n = 35) Группа сравнения (n = 45) Уровень значимости
X2 P
Высокая 8,6% 60,0% 22,217 0,000*
Средняя 45,7% 33,3% 1,272 0,259
Сниженная 45,7% 6,7% 16,576 0,000*
Резко сниженная 0% 0% 0 0
Примечание: * — статистическая значимость различий показателей группы наблюдения и сравнения (* — p < 0,001).
Note: * — statistical significance of differences between observation and comparison groups (* — p < 0.001).
Таблица 2. Распределение недоношенных детей в зависимости от резистентности организма Table 2. Distribution of premature babies depending on the body resistance
Резистентность организма Основная группа (n = 47) Группа сравнения (n = 46) Уровень значимости
X2 P
Высокая 19,1% 52,2% 11,075 0,001*
Средняя 42,5% 45,6% 0,261 0,609
Сниженная 31,9% 2,2% 14,436 0,000*
Резко сниженная 6,4% 0% 3,034 0,082
Примечание: * — статистическая значимость различий показателей группы наблюдения и сравнения (* — p < 0,001).
Note: * — statistical significance of differences between observation and comparison groups (* — p < 0.001).
первого полугодия жизни респираторные инфекции отмечались у 48,9% недоношенных детей, зачатых с применением ВРТ (в группе сравнения — 39,1%, х2 = 0,907, р > 0,05). Следует отметить, что во втором полугодии жизни частота респираторных инфекций у недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, составила 97,8% и была статистически значимо выше показателей группы сравнения (х2 = 12,416, р < 0,001). У 65,9% недоношенных детей группы наблюдения респираторные вирусные инфекции протекали с осложнениями (в группе сравнения — 23,9%, х2 = 16,593, р < 0,001). В структуре осложнений ОРВИ преобладали бронхиты, пневмонии, гнойные отиты. Отражением степени тяжести течения острых респираторных заболеваний является необходимость в госпитализации и ее длительность. По результатам проведенного исследования, госпитализировано в условия стационара 36,1% недоношенных детей группы наблюдения на первом году жизни (в
группе сравнения — 17,3%, х2 = 4,171, р = 0,041). Статистически значимых различий в длительности госпитализации недоношенных детей обеих групп не выявлено.
Рецидивирующие респираторные инфекции способствуют нарушениям функционального состояния организма, развитию хронической патологии. Одним из важных факторов в росте инфекционно-воспалительных заболеваний у детей первого года жизни является снижение эффективности иммунного ответа.
Патология клеточного звена иммунитета у доношенных детей, рожденных с применением ВРТ, представлена дисбалансом основных популяций лимфоцитов. Установлено, что в возрасте 6 месяцев жизни у доношенных детей основной группы определяется Т-клеточная лимфопения: относительное и абсолютное снижение CD3+ (р < 0,001) и CD4+лимфоцитов (р < 0,001), снижение относительного содержания CD8+ (р = 0,001), абсолютного
содержания CD16+/56+ лимфоцитов (р = 0,002). На первом году жизни изменения в иммунном статусе у доношенных детей группы наблюдения были представлены Т-лимфоцитопенией: снижением относительного и абсолютного содержания CD3+ (р < 0,001) и CD8+ (р < 0,001) лимфоцитов, относительного содержания CD4+ лимфоцитов (при нормальном значении абсолютного содержания, р < 0,001), повышением абсолютного и относительного содержания CD19+ лимфоцитов (р < 0,001).
Нарушения клеточного иммунитета выявлены у большинства недоношенных детей, рожденных с применением вспомогательных репродуктивных технологий. В возрасте 6 месяцев жизни выявлены следующие изменения: снижение относительного содержания CD4+ лимфоцитов (р = 0,030), повышение относительного и абсолютного содержания CD19+ лимфоцитов (р < 0,001), абсолютного содержания CD16+/56+ лимфоцитов (р < 0,001). На первом году жизни изменения в иммунном статусе проявлялись Т-лимфоцитопенией: снижением относительного содержания CD3+ (р < 0,001) и CD8+ (р = 0,012) лимфоцитов, относительного (р < 0,001) и абсолютного содержания CD4+ лимфоцитов (р = 0,026); повышением относительного содержания CD19+ лимфоцитов (р < 0,001), абсолютного и относительного содержания CD16+/56+ лимфоцитов (р < 0,001).
Патология гуморального звена иммунитета у доношенных детей, рожденных с применением вРт, на первом году жизни была представлена дисим-муноглобулинемией. Статистически значимо чаще регистрировалась гипоиммуноглобулинемия А как в возрасте 6 месяцев (40,6 и 12,5%, х2 = 6,488, р = 0,011), так и при достижении одного года жизни (34,3 и 12,5%, х2 = 4,267, р = 0,039). Гипоим-муноглобулинемия G выявлена у 37,5% доношенных детей группы наблюдения в возрасте 6 месяцев жизни (в группе сравнения — 9,4%, х2 = 7,053, р = 0,008) и у 31,2% детей в возрасте 12 месяцев (в группе сравнения — 9,4%, х2 = 4,730, р = 0,030). Необходимо отметить, что дефицит IgG, который участвует во вторичном иммунном ответе, снижает эффективность вакцинации. Установлено, что гипериммуноглобулинемия Е, характерная для ато-пии, диагностировалась у 34,3% доношенных детей группы наблюдения при достижении одного года жизни, что было статистически значимо чаще, чем в группе сравнения (12,5%, х2 = 4,267, р = 0,039).
Напряженность гуморального иммунитета у недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, на первом году жизни выражалась в снижении концентрации 1дА и IgG, повышении содержания 1дМ. Как свидетельствуют полученные результаты, ги-поиммуноглобулинемия А выявлена у 40,6% недоношенных детей основной группы в возрасте 6 месяцев (х2 = 6,488, р = 0,011), и у 37,5% — в возрасте 12 месяцев (х2 = 3,925, р = 0,048), что было статистически значимо чаще, чем в группе сравнения. У 40,6% недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, в возрасте 6 месяцев выявлен повышенный уровень 1дМ в сыворотке крови, который появляется при первичном иммунном ответе и является стимулятором классического пути активации системы комплимента (в группе сравнения — 15,6%, х2 = 4,947, р = 0,026). К концу первого года жизни гипериммуноглобулинемия М сохранялась у 37,5% недоношенных детей группы наблюдения, что было статистически значимо чаще, чем
в группе сравнения (12,5%, х2 = 5,333, р = 0,021). Установлено, что гипоиммуноглобулинемия G диагностировалась чаще у недоношенных детей группы наблюдения в возрасте 6 месяцев жизни (37,5 и 15,6% соответственно, х2 = 3,925, р = 0,048). Ги-периммуноглобулинемия Е выявлялась чаще у обследованных детей группы наблюдения в возрасте одного года жизни (37,5 и 15,6% соответственно, х2 = 3,925, р = 0,048).
Иммунная система находится в неразрывной связи с системой интерферонов. Исследование параметров интерферонового статуса у детей, рожденных с применением ВРТ, проводилось в возрасте 6 и 12 месяцев жизни. Оценка результатов проводилась по степеням недостаточности а- и y-ИФН (Burtis C.A., 2006).
Проведенный анализ интерферонового статуса показал, что у доношенных детей, рожденных с применением ВРТ, наблюдается недостаточность системы интерферонов, как в возрасте 6 месяцев жизни, так и при достижении 12 месяцев жизни. Уровень IFN-а был в пределах нормальных значений у 28,0% доношенных детей группы наблюдения в возрасте 6 месяцев жизни, что было статистически значимо ниже показателей группы сравнения (60,0%, х2 = 5,195, р = 0,023). Недостаточность IFN-a сохранялась у доношенных детей, рожденных с применением ВРТ, и в возрасте 12 месяцев жизни, преимущественно I степени (60,0 и 28,0% соответственно, х2 = 5,195, р = 0,023). Необходимо отметить, что нормальные показатели IFN-y выявлялись редко в обеих группах. Недостаточность IFN-y II степени определялась чаще у детей группы наблюдения в возрасте 6 (р < 0,001) и 12 месяцев жизни (р = 0,001), чем в группе сравнения.
Показатели системы интерферонов у недоношенных новорожденных отличаются сниженной способностью к продукции иммунного IFN-a и IFN-y. Недостаточность IFN-a I степени в возрасте 6 месяцев жизни выявлялась у недоношенных детей обеих групп с одинаковой частотой (р > 0,05). Установлено, что недостаточность IFN-a II степени в возрасте 6 месяцев жизни чаще диагностировалась у недоношенных детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (40,0 и 8,0% соответственно, х2 = 7,018, р = 0,008). К 12 месяцам жизни нормальные показатели IFN-a отмечались лишь у 16,0% недоношенных детей группы наблюдения, что было статистически значимо ниже показателей группы сравнения (44,0%, Х2 = 4,667, р = 0,037). Недостаточность IFN-a II степени у недоношенных детей группы наблюдения диагностировалась чаще (36,0 и 0% соответственно, х2 = 10,976, р = 0,001).
Недостаточность IFN-y у недоношенных детей в возрасте 6 месяцев жизни выявлена с одинаковой частотой, без существенных межгрупповых различий. Нарушения интерферонового статуса в виде недостаточности IFN-y II степени определялись у 56,0% недоношенных детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий в возрасте одного года жизни, что было статистически значимо чаще, чем в группе сравнения (24,0%, х2 = 5,333, р = 0,021).
Выводы
У детей первого года жизни, зачатых с помощью ВРТ, выявлены нарушения резистентности организма, иммунологические изменения. Патология кле-
точного звена иммунитета представлена дисбалансом основных популяций лимфоцитов. Нарушения гуморального звена иммунитета на первом году жизни были представлены дисиммуноглобулинемиями. Недостаточность системы интерферонов, как в возрасте 6 месяцев, так и при достижении 12 месяцев жизни выявлена как у доношенных, так и у недоношенных детей, родившихся с помощью ВРТ. Необходимо формирование комплексной программы оздоровления для каждого ребенка с учетом его индивидуальных особенностей.
Михеева Е.М.
https://orcid.org/0000-0001-8440-8692
Пенкина Н.И.
https://orcid.org/0000-0003-4427-3900
Литература
1. David Adamson G., de Mouzon J., Chamberset G.M. et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology: world report on assisted reproductive technology, 2011 // Fertil Steril. - 2018. - Vol. 110. - P. 1067-1080.
2. D'Angelo D.V., Whitehead Ph.D., HelmsK. Et al. Birth outcomes of intended pregnancies among women who used assisted reproductive technology, ovulation stimulation, or no treatment // Fertil Steril. — 2011. — Vol. 96. — P. 314-320.e312.
3. Kallen B., Finnstrom O., Lindam A., Nilsson E. et al. Cancer risk in children and young adults conceived by in vitro fertilization // Pediatrics. — 2010. — Vol. 126. — P. 270-276.
4. Hayashi M., Nakai A., Satoh S. Adverse obstetric and perinatal outcomes of singleton pregnancies may be related to maternal factors associated with infertility rather than the type of assisted reproductive
technology procedure used // Fertil Steril. — 2012. — Vol. 98. — P. 922-928.
5. Messerlian C., Maclagan L., Basso O. Infertility and the risk of adversepregnancy outcomes: a systematicreview and meta-analysis // Human Reproduction. — 2013. — Vol. 28 (1). — P. 125-137.
6. Chen M., Wu L., Zhao J. et al. Altered glucose metabolism in mouse and humans conceived by IVF // Diabetes. — 2014. — Vol. 63. — P. 3189-3198.
7. Ceelen M., van Weissenbruch M., Roos J., Vermeiden J. et al. Body composition in children and adolescents born after in vitro fertilization or spontaneous conception // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 3417-3423.
8. Bruinsma F., Venn A., Lancaster P. et al. Incidence of cancer in children born after in-vitro fertilization // Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 15. — P. 604-607.
9. Argyraki M., Damdimopoulou P., Chatzimeletiou K. et al. In-utero stress and mode of conception: impact on regulation of imprinted genes, fetal development and future health // Human Reproduction Update. — 2019. — Vol. 25 (6). — P. 777-801.
10. Xu X., Wu H., Bian Y. et al. The altered immunological status of children conceived by assisted reproductive technology // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2021. — Vol. 19. — P. 171.
11. Carson C., Sacker A., Kelly Y. Asthma in children born after infertility treatment: findings from the UK Millennium Cohort Study // Human Reproduction. — 2013. — Vol. 28 (2). — P. 471-479.
12. Calhaz-Jorge C., De Geyter C., Kupka M.S. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. — 2017. — Vol. 32. — P. 1957-1973.
13. Yeung E.H., Sundaram R., Bell E.M. et al. Infertility treatment and children's longitudinal growth between birth and 3 years of age // Hum Reprod. — 2016. — Vol. 31. — P. 1621-1628.
14. Bonduelle M., Wennerholm U.B., Loft A. et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception // Hum Reprod. — 2005. — Vol. 20. — P. 413-419.
