CC BY
32
УДК 612.64
Е.М. МИХЕЕВА1, 2, Н.И. ПЕНКИНА2
1Первая республиканская клиническая больница МЗ УР, г. Ижевск 2Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, г. Ижевск
Течение неонатального периода у детей, родившихся с использованием вспомогательных репродуктивных технологий
Контактная информация:
Михеева Елена Михайловна — врач-неонатолог, аспирант кафедры педиатрии и неонатологии Адрес: 426039, г. Ижевск, ул. Воткинское шоссе, д. 57, тел.: +7-906-819-92-56, e-mail: alena-sher@yandex.ru
В настоящее время значительный интерес представляет состояние здоровья у детей, рожденных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Целью исследования явилось изучение здоровья у новорожденных детей, родившихся с использованием ВРТ.
Материал и методы. Проведен анализ состояния здоровья 82 новорожденных детей, родившихся от одноплодной и многоплодной беременности с применением ВРТ, включая 35 доношенных и 47 недоношенных детей. Гоуппу сравнения составили дети от одноплодной и многоплодной спонтанной беременности, включая 45 доношенных и 46 преждевременно рожденных детей.
Результаты. Для доношенных детей, родившихся с применением ВРТ, в неонатальном периоде характерны высокая частота перинатального гипоксического поражения центральной нервной системы (p < 0,001), изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (p < 0,001), задержки внутриутробного развития (р < 0,001). Среди недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, отмечается высокий процент детей с очень низкой массой тела (8,5%), с симптомами поражения ЦНС (р = 0,012), болезнями органов дыхания, что требует проведения реанимационных мероприятий (p < 0,001) и искусственной вентиляции легких.
Выводы. Полученные данные свидетельствуют о высокой заболеваемости детей, родившихся с применением ВРТ, в периоде новорожденности.
Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, здоровье, новорожденные.
(Для цитирования: Михеева Е.М., Пенкина Н.И. Течение неонатального периода у детей, родившихся с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 5, С. 180-184) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-180-184
E. M. MIKHEEVA1, N. I. PENKINA2
1The First Republican Clinical Hospital of the MH of UR, Izhevsk 2Izhevsk State Medical Academy of the MH of UR, Izhevsk
Features of the neonatal period in babies born as a result of assisted reproductive technologies
Contact details:
Mikheeva E.M. — postgraduate student of the Department of Pediatrics and Neonatology, neonatologist
Address: 57 Votkinskoye Shosse, Izhevsk, Russian Federation, 426039, tel.: +7-906-819-92-56, e-mail: alena-sher@yandex.ru
Of great interest today is the state of health of babies born with assisted reproductive technologies. The purpose of our study was to investigate health of babies born as a result of assisted reproductive technologies (ART). Material and methods. We analyzed the health status of 35 full term and 47 preterm infants born from singleton and multiple pregnancies after application of assisted reproductive technologies (ART). The comparison group consisted of 45 full term and 46 preterm infants born from singleton and multiple spontaneous pregnancies.
Results. Features of health conditions of full term babies born as a result of assisted reproductive technologies are: high frequency of syndrome perinatal hypoxic pathology of CNS (p < 0,001), pathology of cardiovascular system (p < 0,001), and intrauterine growth retardation (р < 0,001). Preterm infants born with ART were characterized by extremely low body weight (8,5%), perinatal nervous system pathologies (р = 0,012), and pathology of the respiratory system. It requires resuscitation measures (p < 0,001) and artificial lung ventilation.
Conclusion. The obtained data testify to the high incidence of babies born with assisted reproductive technologies. Key words: assisted reproductive technologies, health, neonates.
(For citation: Mikheeva E.M., Penkina N.I. Features of the neonatal period in babies born as a result of assisted reproductive technologies. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 180-184)
На современном этапе развития медицины решением проблемы бесплодия является использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. В Российской Федерации ежегодно проводится более 111 000 циклов ВРТ, а эффективность процедуры достигает 33,9% [2]. Отчет Е1М ESHRE за 2014 г. показал, что по количеству выполненных циклов ВРТ Россия находится на втором месте среди всех европейских стран. Доля детей, зачатых с применением ВРТ, становится ежегодно выше. По данным регистра РАРЧ, в период с 1995 по 2015 гг. с помощью ВРТ родилось 160 83б детей. Потенциальные риски для здоровья у рождающихся детей при внедрении новых репродуктивных технологий обсуждаются в многочисленных исследованиях [3-6]. По данным литературы у детей, рожденных с применением ВРТ, имеется повышенный риск перинатальной заболеваемости из-за сниженного ге-стационного возраста и задержки внутриутробного развития, высокая частота врожденных аномалий развития, нарушений в физическом и психическом развитии, выше вероятность последующих госпитализаций [7-10].
Целью исследования явилось изучение здоровья у новорожденных детей, родившихся с использованием ВРТ.
Материал и методы
Проведено комплексное обследование 82 новорожденных детей, родившихся от одноплодной и многоплодной беременности с применением ВРТ, включая 35 доношенных и 47 недоношенных детей.
Группу сравнения составили дети от одноплодной и многоплодной спонтанной беременности, включая 45 доношенных и 46 преждевременно рожденных детей. Дети исследуемых групп были сопоставимы по полу и гестационному возрасту.
После экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) родилось 66 детей, ЭКО с использованием донорства ооцитов — 4 ребенка, инсеминации спермой мужа — 4 ребенка, ЭКО в сочетании с ИКСИ — 8 детей.
У всех новорожденных детей проанализировано течение интра- и неонатального периодов; были использованы клинические, лабораторно-инструмен-тальные методы исследования. Проводилась оценка данных ультразвукового исследования головного мозга и внутренних органов, электрокардиографии, эхокардиографии, по показаниям — рентгенографии органов грудной и брюшной полости. Детей консультировали невролог, окулист, кардиолог, по показаниям — другие специалисты.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи программ Microsoft Excel 2010 и SPSS Statistics-17. При нормальном распределении данных определяли показатели средней величины (М) и стандартного отклонения (SD), t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Оценка нормальности распределения исследуемых количественных показателей осуществлялась на основе значений асимметрии и критерия Шапиро-Уилка, графического и статистического методов. Оценка значимости различий качественных данных выборки проводилась с использованием критерия
Таблица 1. Сравнительная характеристика детей после использования методов ВРТ и зачатых в естественном цикле, рожденных в БУЗ УР «1 РКБ МЗ УР»
Table 1. Comparative characteristics of babies conceived with assisted reproductive technologies and naturally, and born at The First Republican Clinical Hospital
Характеристика новорожденных Новорожденные дети, зачатые с использованием методов ВРТ, 2010-2012 гг., n = 82 Новорожденные, зачатые в естественном цикле, 2010-2012 гг., n = 10 305
Доношенные дети 35 (42,7%) 9136 (88,7%)****
Недоношенные дети 47 (57,3%) 1169 (11,3%)****
Двойни 23 (56%) 233 (4,5%)****
Тройни 3 (10,9%) 10 (0,3%)
Вес > 4000,0 г 1 (1,2%) 995 (9,7%)
Вес < 1500,0 г 7 (8,5%) 253 (2,5%)
Примечание: * — статистическая значимость различий показателей группы наблюдения и сравнения (**** — p < 0,001).
Note: * — statistical significance of differences netween observation and comparison groups (**** — p < 0,001).
Таблица 2. Показатели гемограммы у доношенных детей в раннем неонатальном периоде Table 2. Hemogram of full term babies in the early neonatal period
Показатели Основная группа,n = 35 Группа сравнения, n = 45 Статистическая значимость
Т Р
Лейкоциты, 109/л 21,09 (5,69) 24,63 (6,5) -2,494 0,015
Эритроциты, 1012/л 5,36 (0,53) 5,55 (0,63) -1,484 0,142
Гемоглобин, г/л 199,14 (25,5) 200,86 (22,28) -0,322 0,748
Тромбоциты, 109/л 260,6 (64,8) 297,26 (55,8) -2,710 0,008
Молодые формы лейкоцитов, % 3,11 (2,04) 3,36 (2,03) -0,540 0,591
Сегментоядерные, % 60,22 (7,32) 65,0 (7,01) -2,897 0,005
Лимфоциты, % 27,28 (7,22) 20,72 (6,63) 4,177 0,000
Моноциты,% 8,4 (2,84) 9,5 (3,16) -1,628 0,108
Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые изменения показателей. Note: Statistically significant changes are shown in bold.
хи-квадрат Пирсона. Различия сравниваемых величин признавали статистически значимыми при вероятности 95% (р < 0,05) и выше. Обследование и лечение пациентов проводилось с соблюдением принципов биомедицинской этики.
Результаты
Проведенный анализ показал, что состояние здоровья новорожденных после ВРТ отличается от общепопуляционных показателей. От многоплодной беременности родились 67,0% детей основной группы, из них 46 — из двоен, 9 — из тройни. Установлено, что близнецы рождаются чаще в результате применения методов ВРТ (табл. 1), что соответствует данным литературы [11, 12]. Среди новорожденных группы наблюдения отмечался высокий процент недоношенных детей (57,3%). При беременности, наступившей в результате ВРТ, выше частота рождения ребенка с очень низкой массой тела (табл. 1).
При определении состояния здоровья новорожденных учитывали оценку их функционального состояния, основные параметры физического развития, степень зрелости, соматический и неврологический статусы, наличие пороков развития.
В реанимационных мероприятиях или интенсивной терапии нуждались 44,6% недоношенных детей, родившихся с использованием ВРТ (в группе сравнения — 8,7%, х2 = 15,316, р < 0,001). Тяжелое течение респираторных расстройств потребовало проведение масочной ИВЛ и последующей интубации трахеи у 19,2% недоношенных детей основной группы и 6,5% детей группы сравнения (х2 = 3,298, р > 0,05). Продолжительность респираторной поддержки у преждевременно родившихся детей основной группы составила 4,88 койко-дней (варьировала от 1 до 10 койко-дней).
Среди доношенных новорожденных группы наблюдения отмечался высокий процент детей с задержкой внутриутробного развития (45,7 и 8,8%, Х2 = 14,239, р < 0,001). Гипопластический вариант ЗВУР наблюдался только в основной группе доношенных детей.
Для недоношенных младенцев, рожденных после применения методов ВРТ от многоплодной беременности, характерна задержка внутриутробного развития (34,0%), в том числе с одновременным дефицитом массы тела и роста. Гестационный срок у недоношенных детей, родившихся с применением ВРТ, составил 34,0 (2,0) недели и был достоверно меньше, чем в группе сравнения — 35,2 (1,0) недели ^ = -3,479, р = 0,001).
Симптомы поражения центральной нервной системы (ЦНС) в позднем неонатальном периоде были отмечены у подавляющего большинства доношенных детей основной группы (68,6 и 11,1%, х2 = 28,128, р < 0,001). При ультразвуковом исследовании головного мозга у доношенных новорожденных основной группы эхографические изменения выявляли достоверно чаще (74,2 и 24,4%; Х2 = 19,673, р < 0,001): признаки незрелости (71,4 и 15,5%; х2 = 25,608, р < 0,001), кровоизлияния в сосудистые сплетения (51,4 и 13,3%; х2 = 13,605, р < 0,001), дилатацию задних и нижних рогов боковых желудочков (22,8 и 2,2%; х2 = 8,396, р = 0,004), признаки внутриутробного инфицирования (28,5 и 0%, х2 = 14,694, р < 0,001).
Поражения ЦНС у недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, встречались достоверно чаще (100,0 и 89,3%, х2 = 6,409, р = 0,012). Ультразвуковое обследование головного мозга у недоношенных новорожденных выявило патологию у 100% детей основной группы (х2 = 14,077, р < 0,001). Нарушения гемоликвородинамики — отечность мозговой ткани, усиление эхогенности-перивентрикулярных зон обнаружены у всех недоношенных детей основной группы. Асимметрия желудочковой системы выявлена у 8,5% больных, их расширение — у 51,0 %, незрелость мозговых структур — у 91,4% детей, рожденных с применением ВРТ. Геморрагические повреждения обнаружены у 85,1% пациентов основной группы (х2 = 13,111, р < 0,001): субэпендимальные кровоизлияния у 53,2%, перивентрикулярные кровоизлияния у 25,5% детей, внутрижелудочковые кровоизлияния у 6,4%. Только в группе недоношенных детей, рож-
Таблица 3. Показатели гемограммы у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде Table 3. Hemogram of preterm babies in the early neonatal period
Основная группа, n = 47 Группа сравнения, n = 46 Статистическая значимость
Т Р
Лейкоциты, 109/л 13,79 (5,11) 17,06 (4,17) -3,366 0,001
Эритроциты, 1012/л 5,12 (0,95) 4,98 (0,62) 0,849 0,398
Гемоглобин, г/л 189,40 (25,97) 191,28 (22,85) -0,370 0,712
Тромбоциты, 109/л 238,08 (56,19) 267,63 (56,5) -2,527 0,013
Молодые формы лейкоцитов, % 2,59 (1,9) 2,97 (1,42) -1,020 0,311
Сегментоядерные, % 54,19 (12,06) 56,95 (8,67) -1,267 0,209
Лимфоциты, % 33,87 (11,99) 28,21 (8,96) 2,571 0,012
Моноциты,% 8,53 (3,16) 10,41 (4,23) -2,429 0,017
денных с применением ВРТ, отмечено ишемическое повреждение ЦНС с исходом в перивентрикулярную лейкомаляцию (п = 4), наличие субарахноидальной кисты головного мозга (п = 1), прогрессирование постгеморрагической внутренней гидроцефалии (п = 1). Косвенные признаки внутриутробного инфицирования головного мозга выявлены реже у детей основной группы (15,0 и 34,7%,х2 = 4,940, р = 0,027).
Дезадаптационный синдром у недоношенных детей обеих групп проявлялся в виде отечного синдрома (34,0%; в группе сравнения — 26,0%; х2 = 0,814, р = 0,367). Только у недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, наблюдали геморрагический синдром (8,5%, х2 = 4,091, р = 0,044).
В структуре заболеваний дыхательной системы у недоношенных детей, родившихся с использованием ВРТ, преобладали врожденные пневмонии (12,7%, в группе сравнения — 0%, х2 = 6,277, р = 0,013) и респираторный дистресс синдром (14,8%, в группе сравнения — 6,5%, х2 = 1,698, р = 0,193). Осложненное течение пневмонии отмечалось у 2 детей группы наблюдения в виде ателектазов и пневмоторакса. У всех обследованных недоношенных новорожденных заболевание протекало по типу полисегментарной пневмонии. По данным рентгенограммы органов грудной клетки в прямой проекции регистрировались усиление легочного рисунка, прикорневые уплотнения, снижение пневматизации. Среди выделенных микроорганизмов при бактериологическом обследовании недоношенных новорожденных с пневмонией превалировали Staphylococcusepidermidis (66,6%) и Staphylococcushaemolyticus (33,4%). Исход пневмонии у всех детей был благоприятным. Только у детей, рожденных с использованием методов ВРТ, диагностировали аспирационный синдром (6,3%, Х2 = 5,714, р = 0,017).
В неонатальном периоде у детей основной группы значительно чаще выявляли врожденные пороки развития (24,3 и 0%, х2 = 25,096, р < 0,001). Среди новорожденных основной группы с Впр превалировали мальчики (70,0%). Большинство детей с аномалиями развития родились преждевременно — 80,0%, от многоплодной беременности — 80,0%, проживали в городах — 100,0%. Множественные пороки развития регистрировались только у недо-
ношенных детей (15,0%). В структуре заболеваемости ВПР доминировали пороки мочевой системы (гидронефроз, пиелоэктазия, гипоспадия), достигая 60,0%. Аномалии сердечно-сосудистой системы (ДМПП, ДМЖП, ОАП) отмечались в 35,0% случаев. Анализ частоты пороков развития в зависимости от времени года показал, что рождаемость детей достаточно стабильна в течение года, с некоторым повышением в осеннем-зимнем периоде.
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы были выявлены у 42,8% доношенных детей, родившихся с применением ВРТ и у 2,2% детей группы сравнения (х2 = 20,317, р < 0,001). Наиболее часто у детей основной группы регистрировались открытое овальное окно (28,6%) и аномалии хордального аппарата (14,3%). Нарушений кровообращения у детей обеих групп не выявлено.
Дезадаптационный синдром со стороны сердечно-сосудистой системы отмечали у 91,4% недоношенных детей основной группы и у 60,8% детей группы сравнения (х2 = 12,069, р < 0,001). Малые аномалии развития сердца у недоношенных детей, родившихся с использованием ВРТ (открытое овальное окно, аномалии хордального аппарата) составили в сумме 74,4% (х2 = 2,602, р > 0,05). Структура врожденных пороков сердца была представлена следующим образом: дефект межпредсердной перегородки — 50,0%, дефект межжелудочковой перегородки — 37,5%, открытый артериальный проток — 12,5%. У всех обследуемых недоношенных новорожденных аномалии сердца сопровождались развитием недостаточности кровообращения 1-11 степени. Хирургическая коррекция пороков сердца была необходима 2 детям с перимембранозным ДМЖП. По данным электрокардиографии в группе недоношенных детей, родившихся с использованием ВРТ, зарегистрированы диффузные обменно-дистрофические нарушения в миокарде, признаки перегрузки правого предсердия, перегрузки правого желудочка, ускорение синусового ритма, нарушения проведения в системе правой ножки пучка Гиса.
Врожденные пороки и аномалии развития мочевой системы выявлены у 17,0% детей, рожденных с использованием ВРТ (х2 = 16,905, р < 0,001). Среди пороков мочевой системы преобладали аномалии обструктивного характера: гидронефроз (3,6%),
пиелоэктазия (8,5%). Указанные заболевания в неонатальном периоде не приводили к развитию воспалительного процесса в органах мочевыделения, не сопровождались расстройствами диуреза (олигурией, анурией), изменениями качества мочи (патологической окраской, изменением рН, относительной плотности мочи, протеинурией, лейкоци-турией, бактериурией). Показатели концентрации белков сыворотки крови были в пределах нормы. Гипоспадия диагностирована у 4,8% детей, в виде венечной формы.
В структуре деформаций костно-мышечной системы у детей основной группы полидактилии составили 1,2%. Хромосомная патология представлена болезнью Дауна, и кистозная болезнь легкого выявлены с одинаковой частотой (1,2%).
Характер выявленных гематологических изменений у доношенных детей в раннем неонатальном периоде представлен в табл. 2.
У доношенных детей, рожденных с применением ВРТ, в раннем неонатальном периоде определяли статистически значимо более низкий уровень лейкоцитов, тромбоцитов и сегментоядерных нейтро-филов и высокий уровень лимфоцитов.
Особенности гемограммы недоношенных детей в раннем неонатальном периоде представлены в табл. 3.
Для недоношенных детей, рожденных с применением ВРТ, в раннем неонатальном периоде характерными гематологическими изменениями были статистически значимый более низкий уровень лейкоцитов, тромбоцитов, моноцитов и высокий уровень лимфоцитов.
Выводы
Среди детей, рожденных с применением ВРТ, отмечается высокий процент недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития. У детей, родившихся с применением ВРТ, статистически значимо чаще, по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем, диагностировались перинатальное гипоксическое поражение центральной нервной системы, болезни органов дыхания, врожденные пороки развития, что требовало для значительной части пациентов проведения реанимационных мероприятий, искусственной вентиляции легких, а в
последующем — реабилитации в условиях второго этапа выхаживания и детской поликлиники.
Михеева Е.М.
https://orcid.org/0000-0001-8440-8692 Пенкина Н.И.
https://orcid.org/0000-0003-4427-3900
ЛИТЕРАТУРА
1. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1088 с.
2. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр центров ВРТ в России: отчет за 2015 г. // Проблемы репродукции. — 2017. — № 5. — С. 8-22.
3. Kallen B., Finnstrom O., Lindam A., Nilsson E. et al. Cancer risk in children and young adults conceived by in vitro fertilization // Pediatrics. — 2010. — Vol. 126. — P. 270-276.
4. DeBaun M., Niemitz E., Feinberg A. Association of In Vitro Fertilization with Beckwith-Wiedemann Syndrome and Epigenetic Alterations of LIT1 and H19 // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 72. — P. 156-160.
5. Messerlian C., Maclagan L., Basso O. Infertility and the risk of adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis // Human Reproduction. — 2013. — Vol. 28 (1). — P. 125-137.
6. Pinborg A. IVF / ICSI twin pregnancies: risks and prevention // Human Reproduction Update. — 2005. — Vol. 11 (6). — P. 575-593.
7. Helmerhorst F.M., Perquin D.A., Donker D., Keirse M.J. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies // BMJ. — 2004. — Vol. 328. — P. 261.
8. Pandey S. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting fromlVF / ICSI: a systematic review and metaanalysis // Human Reproduction Update. — 2012. — Vol. 18 (5). — P. 485-503.
9. Middelburg K., Heineman M., Bos A., Hadders-Algra M. Neuromotor, cognitive, language and behavioural outcome in children born following IVF or iCSI-a systematic review // Human Reproduction Update. — 2008. — Vol. 14 (3). — P. 219-231.
10. Чайка В.К., Батман Ю.А., Зеленская Е.И. Клинико-физио-логические особенности адаптации новорожденных, полученных методом ЭКО // Основы репродуктивной медицины: практическое руководство. — Донецк: ООО «Альматео», 2001. — С. 429-435.
11. Евсюкова И.И., Маслянюк Н.А. Состояние новорожденных и их дальнейшее развитие при многоплодной беременности после ЭКО // Проблемы репродукции. — 2005. — № 2.
12. Ombelet W., De Sutter P., Van der Elst J., Martens G. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction — the Belgianproject // Human Reproduction Update. — 2005. — Vol. 11. — P. 3-14.
13. Sunderam S., Chang J., Flowers L., Kulkarni A. et al. Assisted reproductive technology surveillance — United States, 2006. Morb. Mortal // Wkly Rep. — 2009. — Vol. 58. — P. 1-25.
14. Ludwig M. Are adverse outcomes associated with assisted reproduction related to the technology or couples' subfertility? // Nat. Clin. Pract. Urol. — 2009. — Vol. 6. — P. 8-9.
