CC BY
445
Обзор литературы
В.О. Мансимова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Современное состояние проблемы здоровья детей, рожденных в результате вспомогательных репродуктивных технологий
Контактная информация:
Мансимова Ветжиха Октай оглы, аспирант отдела социальной педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 134-15-19, e-mail: nig05@mail.ru Статья поступила: 22.12.2010 г., принята к печати: 10.03.2011 г.
Представлена краткая историческая справка развития вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Проанализированы работы отечественных и зарубежных авторов о течении неонатального периода, состоянии здоровья новорожденных, родившихся в результате использования различных методов ВРТ (экстракорпорального оплодотворения, методом ИКСИ). В процессе обсуждения обозначены новые подходы по предупреждению перинатальной заболеваемости и обеспечению гармоничного развития и качества жизни этих детей. Обоснована необходимость проведения национального многоцентрового исследования состояния детей, рожденных в результате индуцированной беременности.
Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, экстракорпоральное оплодотворение, метод ИКСИ, новорожденные, здоровье.
Бесплодие относится к тем проблемам, которые не теряют своей актуальности с течением времени. Согласно данным эпидемиологических исследований, в России бесплодие составляет от 8 до 17,8% по разным регионам и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. Проблемная группа ВОЗ определяет уровень бесплодия 15% и выше — критическим, влияющим на демографические показатели [2].
В настоящее время вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) остаются единственным методом
медицинской помощи при идиопатическом, сочетанном и мужском видах бесплодия, а также большинства форм женского бесплодия, и развиваются по трем основным направлениям: искусственная инсеминация женщины спермой мужа или донора; методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), когда оплодотворенные яйцеклетки, полученные, как правило, после гормональной стимуляции женщины, переносят в полость матки, где они развиваются далее уже естественным путем; вынашивание эмбриона «суррогатной
V.O. Mansimova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The current state of the problem of children health born in result of the assisted reproductive technologies
A brief historical background of development of the assisted reproductive technologies (ART) is presented. The works of russian and foreign authors about the neonatal period, the health of babies born in result of different methods of ART (in vitro fertilization using ICSI) were analyzed. After discussion there were indicated new approaches for prevention of perinatal morbidity and ensuring harmonious development and quality of life for these children. The necessity of a national multicenter study of the status of children born in result of induced pregnancy was proved.
Key words: assisted reproductive technologies, IVF, ICSI technique, newborns, health.
матерью», когда женщина с помощью искусственного оплодотворения соглашается выносить и родить ребенка для супружеской пары.
Первое известное науке искусственное оплодотворение было проведено на собаках в 1780 г. аббатом Спалланцани. В 1978 г. в клинике Бон-Холл (Кембридж, Англия) медику Р. Эдвардсу и эмбриологу П. Стептоу удалось имплантировать в полость матки женщины, страдающей бесплодием, эмбрион, полученный в пробирке в результате соединения яйцеклетки и сперматозоида. Через девять месяцев родился первый в мире «пробирочный» ребенок — Луиза Браун. В России исследования в этой области проводятся с 1965 г., а первый «пробирочный» младенец появился на свет в 1986 г. В мире родилось около 4 млн таких детей, в России их не менее 25 тыс., причем первые дети «из пробирки» и в нашей стране, и за рубежом уже сами стали родителями [3]. Эффективность программы ЭКО, по данным разных авторов, составляет от 20 до 40%, и для ее оценки чаще используют показатели числа выписанных из родильного дома детей, рожденных в результате использования ВРТ, так называемых «take home baby». Этот показатель обычно не превышает 6-19% из расчета на перенос эмбрионов и 56-78% — на число клинически наступивших беременностей [1]. Таким образом, основным показателем успешного применения ВРТ в лечении мужского и женского бесплодия является, в первую очередь, состояние здоровья их потомства.
При использовании ВРТ зачатие и развитие плода происходит в условиях, резко отличающихся от физиологической нормы. На внутриутробное развитие плода после ВРТ воздействуют многочисленные патологические факторы (со стороны женщины), способствуя осложненному течению неонатального периода детей: поздний репродуктивный возраст, соматическое неблагополучие, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, стимуляция активности яичников, преждевременные роды и многоплодие. Так, преждевременные роды после циклов ВРТ наблюдаются в 30-60% случаев, что значительно превышает этот показатель в популяции (6%) [3]. При одноплодных беременностях, полученных в результате применения ВРТ по сравнению с естественными, относительный риск преждевременных родов на сроке до 32 нед выше более чем в 3 раза; на сроке до 37 нед — в 2 раза. Риск невынашивания беременности многократно увеличивается при многоплодной беременности в результате ЭКО, составляя 26-39% против 0,5-2% в популяции [4]. Вероятность преждевременных родов при двойнях, по данным В. С. Корсак, увеличивается до 46,1%, при тройнях — до 100% [4]. При этом доля недоношенных среди всех детей описываемой им группы ЭКО составляет 36%, что в первую очередь связано с преобладанием детей, родившихся в результате многоплодной беременности (60,9%). Доказана четкая зависимость между многоплодием и показателями рождаемости, частотой, тяжестью патологических состояний у новорожденных [5, 6]. Вероятность завершения беременности после ВРТ родами, по данным R. Dicky и соавт., составляет 57,3% — при двойне, 20,3% — при тройне и 20% — при четверне
[6]. Возможность рождения живыми всех плодов при двойне составило 87,4%, при тройне — 68,4%, при четверне — 50% [6]. Высокая частота преждевременных родов при многоплодии способствует рождению детей с малой массой тела и сроком гестации, низкой оценкой по шкале Апгар с сопутствующими патологическими состояниями (асфиксия, внутриутробная гипотрофия, синдром дыхательных расстройств, внутриутробная инфекция, церебральные расстройства), что ухудшает параметры жизнеспособности новорожденных [5-8]. Асфиксия при рождении у данного контингента детей имеет место в 38% (в популяции — 9,7%), причем каждый третий из них (33,5%) рождается в состоянии тяжелой асфиксии [8]. С недоношенностью в данной группе детей связывают увеличение ранней неонатальной и перинатальной смертности, структуру которых определяли пневмопатии, синдром дыхательных расстройств (СДР), тяжелые поражения ЦНС, некротический энтероколит и врожденные пороки развития (ВПР) [8]. Таким образом, многоплодие в значительной мере усугубляет и без того нарушенные условия внутриутробного развития, служит основой для формирования ВПР (особенно при тройнях и четвернях), возникновения состояний незрелости многих органов и систем и их функциональной недостаточности.
Обобщая многолетний опыт использования метода ЭКО более чем у 2000 женщин в Центре планирования семьи и репродукции, М. А. Курцер и соавт. рекомендуют новорожденных, родившихся у пациенток после ЭКО, отнести к высокой группе риска в отношении незрелости, дыхательной недостаточности даже при доношенной беременности [9]. Результаты многочисленных исследований показывают, что дети, родившиеся в результате ЭКО после трансплантации единственного зародыша, оказались здоровее родившихся в результате трансплантации нескольких зародышей [9].
Анализ показателей здоровья новорожденных после ВРТ из 11 клиник репродукции в Дании (1995-2001 гг.) обнаружил, что дети от одноплодных беременностей, родившиеся после трансплантации двух зародышей, один из которых погиб, и поэтому являющиеся выжившими близнецами, имели серьезные риски по различным заболеваниям [10]. Обнаружена четкая связь между возникновением неврологических проблем и временем начала спонтанного купирования у погибающих близнецов: чем позднее во время беременности погибает близнец, тем выше риск возникновения неврологических нарушений у выжившего ребенка. В целом на такие беременности приходится 10,4% всех случаев рождения одного ребенка в результате ЭКО [10]. Исследования последних лет в сравнении с ранним периодом применения ВРТ свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в состоянии здоровья и течении периода новорожденности у детей в зависимости от способа зачатия. Возможно, полученные данные обусловлены, с одной стороны, внедрением современных, более оптимальных, режимов подготовки супружеских пар (включая более ранний возраст коррекции бесплодия), проведения ВРТ и ведения беременности и родов. С другой стороны, авторы объясняют
выявляемые различия соматического и неврологического статуса детей, родившихся в результате естественно наступившей беременности и после применения ВРТ, не столько способом зачатия, сколько значительной долей детей из многоплодных беременностей, наступивших в результате применения ВРТ [5, 10]. Так, по данным Н. П. Ванштейн и соавт., дети из двоен, рожденных от беременностей, наступивших естественным путем и с применением ВРТ, при одинаковом сроке гестации имеют близкие массо-ростовые показатели и течение раннего неонатального периода [11]. Показатели смертности детей, родившихся от многоплодной беременности в результате применения ВРТ, оставалась такой же, как среди остальных близнецов и троен. Не отличаются в этих группах степень зрелости детей по шкале Дубовица и структура заболеваемости, в том числе СДР. Нейросонографическая картина, полученная при обследовании детей из двоен, в целом соответствует сроку гестации. Обнаруженные у некоторых детей нейросонографические признаки незрелости головного мозга в целом соответствуют сроку гестации и не зависят от способа наступления беременности [11].
В то же время не уменьшается число сообщений, свидетельствующих об осложненном течении раннего неонатального периода у детей, родившихся в результате использования ВРТ [6, 8, 9, 12], но при этом редко проводится раздельный анализ одноплодных и многоплодных беременностей.
Результаты исследований по перинатальным исходам при одноплодных беременностях после ВРТ показывают, что относительный риск рождения детей с очень низкой массой тела (менее 1500 г) выше в 3 раза, с низкой массой тела (менее 2500 г) — в 1,7 раза, с задержкой внутриутробного развития — в 1,4 раза, с потребностью в интенсивной терапии — в 1,27 раза; показатели перинатальной смертности в 1,68 раза выше по сравнению с наступившими естественно одноплодными беременностями [13].
При сравнительном анализе многоплодных беременностей, наступивших в результате ВРТ, исследователями отмечается повышение риска развития неврологических осложнений у новорожденных и увеличение числа младенцев, требующих реанимационной помощи по сравнению с детьми, родившимися от спонтанной многоплодной беременности [13].
Внутриутробная гипотрофия наблюдалась у каждого третьего ребенка, родившегося в результате ВРТ, что значительно превышает общепопуляционный уровень — 1,2-1,8% [6, 8]. При этом внутриутробная гипотрофия чаще встречается у младенцев, рожденных методом ИКСИ (от ICSI — Intra Cytoplasmic Sperm Injection, интра-цитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку). При использовании методов ВРТ отмечается увеличение рождения детей с признаками морфофункциональной незрелости (16,1%), что в 3-3,8 раза превышает аналогичный показатель в популяции [8, 14]. Проблему увеличения частоты перинатальных повреждений центральной нервной системы (ЦНС) нередко связывают с началом широкого применения ВРТ. Перинатальное поражение ЦНС у детей, рожденных
от индуцированной беременности, диагностируют в 48-73% случаев, причем 12% из них приходятся на тяжелые поражения ЦНС [6, 8, 14]. Большая часть частодиагностируемых церебральных нарушений у новорожденных после ЭКО носит транзиторный характер и наблюдается в течение первой недели жизни в виде синдрома гипервозбудимости или синдрома угнетения функций ЦНС [15]. Структурная патология мозга, выявленная по данным нейросонографии, может достигать 31,8% и быть обусловлена либо врожденными синдромами, либо гипоксически-ишемическими повреждениями (сообщающаяся гидроцефалия, пери-вентрикулярные кисты сосудистых сплетений, пери-вентрикулярные кровоизлияния или же лейкомаля-ция). Тем не менее, для большинства новорожденных исход этих расстройств бывает вполне благоприятным, исключение составляют около 7% детей, у которых впоследствии формируется детский церебральный паралич разной степени тяжести [8, 15].
В литературе имеются разноречивые данные относительно гормональной реакции адаптации в раннем постнатальном периоде у детей, рожденных женщинами после ВРТ, которые предполагают стимуляцию активности яичников. Кроме того, эндокринные нарушения, имевшие место до беременности, могут оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие плода. В доступной нам литературе встречаются неоднозначные данные о состоянии эндокринной системы у новорожденных детей от индуцированной беременности. Есть мнение как об отсутствии существенных отклонений гормонального статуса новорожденных [16], так и наличии выраженных гормональных нарушений у данной группы детей [16-18]. Сообщается о связи применения гормонов во время беременности и риска ВПР, а также опухолей, например развития ней-робластомы у детей от индуцированной беременности [18]. С гормональным лечением бесплодия связывают увеличение риска развития острой лейкемии в детстве и других раковых заболеваний [19].
Нарушения нейроэндокринной системы в период ново-рожденности предрасполагают к нарушениям формирования иммунной системы ребенка. Отмечено увеличение частоты внутриутробных инфекций в период новорожденности у детей от индуцированной беременности до 39% [9]. Структуру заболеваемости в период новорожденности определяют: гнойно-воспалительные заболевания — 15,6%, генерализованные формы гнойно-воспалительных заболеваний — 2,2%, пневмонии — 2,2%, ОРИ — 10,5% [8].
Еще одной проблемой лиц, рожденных с применением ВРТ, является ожидаемое возрастание доли пороков развития у их потомства. Известно, что воздействие большого числа потенциально вредных факторов на развивающийся плод может привести к увеличению различных аномалий у детей. Разнообразие сведений о врожденных пороках развития, приводимых авторами, достаточно велико и неоднозначно, что может быть объяснено различным пониманием этого термина и возможностями диагностики. Стойкие морфологические изменения органа или системы организма, выхо-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
дящие за пределы их строения и приводящие к расстройству функции, классифицируются как врожденные пороки развития. В литературе встречаются термины «большие аномалии развития» и «малые аномалии развития», причем последние проявляются в дефектах, чаще косметических, при которых функция не страдает. Согласно мнению ряда исследователей, занимающихся ВРТ, существующие методы не увеличивают риск рождения детей с врожденными пороками развития по сравнению с аналогичными показателями в популяции [20]. Зачастую авторы утверждают, что сама процедура ЭКО также вряд ли влияет на возникновение врожденных пороков развития, а основными причинами их возникновения служат состояние здоровья будущих родителей, длительность нарушения репродуктивной функции и многоплодие [20]. Однако, с самого начала введения метода ИКСИ в практику ВРТ стоял вопрос о его возможном негативном влиянии на здоровье потомства вследствие более инвазивной природы данного метода и необходимости использования сперматозоидов «низкого качества». Результаты исследований, проводимых в этом направлении, весьма противоречивые. Так, по сравнению с другими видами вспомогательных репродуктивных технологий или естественной популяцией не было выявлено какого-либо увеличения частоты врожденных дефектов развития у детей после ИКСИ [20]. В то же время, другие авторы указывают на высокий риск влияния метода ИКСИ на рождаемость и здоровье детей по сравнению с ЭКО. В определенной степени это обусловлено повышенным уровнем врожденных аномалий развития, аномалий хромосом и аутосомальных транслокаций de novo у плодов после процедуры ИКСИ, мутацией гена, связанной с врожденным двусторонним отсутствием vasa deferens (CBAVD) и микроделеции Y-хромосомы [21]. Повышенная частота различных хромосомных (чаще половых) аномалий у новорожденных после ИКСИ возможно унаследована от своих отцов, причем, по результатам исследования D. Meschede и соавт., мужское бесплодие само является потенциально наследуемым фактором и представляет значительный риск развития бесплодия у потомства, полученного с помощью ИКСИ [22, 23].
Врожденные пороки органа зрения у детей, родившихся в результате ВРТ, были обнаружены в 26% случаев и включали врожденную катаракту, гипоплазию зрительного нерва, идиопатическую атрофию сетчатки, врожденную глаукому, колобому с микрофтальми-ей и ретинобластому [24, 25]. ЭКО являются факторами риска для развития ретинопатии у детей [26]. J. J. Kurinczuk обнаружила увеличение случаев муковис-цидоза у новорожденных из-за повышения вероятности хромосомных аномалий после ВРТ [21]. Повышенный риск проявления определенных тяжелых врожденных пороков развития, включая пороки ЦНС, сердечнососудистой системы и урогенитальные дефекты, связан с многоплодием после ВРТ [27].
Немало исследований свидетельствует о достоверно большей частоте аномалий развития у детей, родившихся в результате ЭКО. Так, у детей в Финляндии, где посредством ЭКО рождается больше всего детей
в мире, по данным S. Koivurova, в 4 раза чаще встречаются врожденные аномалии (в основном врожденные пороки сердца — дефекты перегородок) [6]. По другим данным, малые аномалии развития (микрогнатия, прогнатизм нижней челюсти, гипертелоризм, эпикантус, синдактилия пальцев ног, дисплазия тазобедренных суставов, косолапость, «трезубец» на ногах, аномальная форма ушных раковин) обнаруживались с одинаковой частотой как в группе с ВРТ, так и спонтанно наступившей беременности — в 6,1 и 6,6%, соответственно [28]. Интерес для исследователей представляет также заболеваемость злокачественными новообразованиями детей, рожденных с применением ВРТ [29, 30]. Суммируя результаты исследований более 5000 детей, рожденных с помощью ВРТ, ожидаемая встречаемость рака составила 4,33 случая, реальная — 6 случаев [31]. То есть, частота развития злокачественных новообразований среди детей, зачатых посредством ВРТ, статистически значимо не отличается от таковой в общей популяции.
Неонатальная дезадаптация может быть ранним индикатором серьезной патологии, которая диагностируется гораздо позже, когда связь с перинатальным периодом теряется из вида. Многочисленные современные исследования, посвященные оценке отдаленного неврологического и интеллектуального развития детей, зачатых с применением ВРТ, неоднозначные и часто противоречивые. Обнадеживающие результаты приводят A. Sutcliffe и соавт. в проспективном контролируемом многоцентровом когортном исследовании. Так, показатели умственного развития по шкале Griffiths у детей в возрасте 17,5 мес не различались между группами в целом по шкале, а также локомоторной, социальной, слухоречевой, исполнительской «подшкалами» [6]. В то же время многие авторы отмечают психические расстройства (аутизм, умственную отсталость, нарушения поведения), неврологические нарушения (ДЦП) у детей, родившихся в результате использования ВРТ [15, 32].
Таким образом, состояние здоровья ребенка, родившегося в результате использования ВРТ, определяется множеством факторов, важнейшими из которых считаются: соматическое и репродуктивное благополучие родителей, оптимальные возрастные границы использования ВРТ, профессиональный уровень медицинского учреждения, уменьшение фармакологической нагрузки на плод, усиление генетического контроля за качеством оплодотворенных путем ИКСИ яйцеклеток. Учитывая комплекс факторов, отрицательно действующих в антенатальном и раннем постнатальном периоде на плод и новорожденного, следует разработать программу диспансерного наблюдения за этой категорией детей.
В связи с неоднозначностью оценок состояния здоровья и развития этой категории детей, некоторой односторонности проведенных в нашей стране исследований, а также из-за сложного доступа к информации о детях, родившихся в результате ВРТ, назрела необходимость проведения многоцентрового национального исследования реального состояния их здоровья с участием широкого круга специалистов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Здановский В. М. Современные подходы к лечению бесплодного брака: Автореф. дис. ... докт. мед. наук в форме научного доклада. — М., 2000. — 76 с.
2. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы): Руководство для врачей / под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова. — М.: Мед. информ. агентство, 2004. — 782 с.
3. Регистр Российской ассоциации репродукции человека. Вспомогательные репродуктивные технологии в России: Отчет за 2006 г. // Проблемы репродукции. — 2008; 6.
4. Корсак B. C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — СПб., 1999. — 31 с.
5. Koivurova S. et al. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after in-vitro fertilization // Hum. Reprod. — 2002; 17 (5): 1391-1398.
6. Тезисы XVI Всемирного конгресса по фертильности и стерильности / пер. П. Гоголевского и Р. Нерсяна // Проблемы репродукции. — 1999; 2.
7. Lambalk C. B. et al. Natural versus induced twinning and pregnancy outcome: a Dutch nationwide survey of primiparous dizygotic twin deliveries // Fertil. Steril. — 2001; 75 (4): 731-736.
8. Афонин А. А. Адаптация и развитие детей, рожденных женщинами с индуцированной беременностью и обоснование системы превентивных мер и реабилитационных мероприятий: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Ростов на Дону, 1994. — 348 с.
9. Савельева Г. М., Курцер М. А., Краснопольская К. В. и др. ЭКО в лечении бесплодия. Ведение беременности и родов // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003; 11 (3): 9-13.
10. Pinborg A., Loft A., Schmidt L. et al. Neurological sequelae in twins born after assisted conception: controlled national cohort study // BMJ. — 2004; 329 (7461): 311.
11. Вайнштейн Н. П. Клинико-иммунохимическая оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера новорожденных из двоен, родившихся после применения вспомогательных репродуктивных технологий: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1999. — 22 с.
12. Локшин В. Н. Клинико-статистическая характеристика здоровья детей, зачатых в результате экстракорпорального оплодотворения // Проблемы репродукции. — 2005; 2: 54-55.
13. Helmerhorst F. M., Perquin D. A., Keirse M. J. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies // BMJ. — 2004; 328: 261. Doi:10.1136/bmj.37957.560278.EE (publ. 23 Jan. 2004).
14. Ероян Л. X., Курцер М. А., Краснопольская К. В. Перинатальные исходы у пациенток после ЭКО и переноса // Акушерство и гинекология. — 2003; 2: 60-61.
15. Барашнев Ю. И. Неврологическое здоровье детей, рожденных и оставшихся в живых в результате использования новых репродуктивных и неонатальных технологий // Перинатальная неврология. — Москва, 2001. — 600 с.
16. Кулаков В. И. и др. Оценка состояния здоровья детей, рожденных в результате экстракорпорального оплодотворения и искусственной инсеминации // Акушерство и гинекология. — 1995; 4: 35-38.
17. Кузнецова В. С. Состояние здоровья детей от матерей, лечившихся по поводу бесплодия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Воронеж, 2005. — 24 с.
18. Olshan A. F. et al. Hormone and fertility drag use the risk of neuroblastoma: a report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group // Am. J. Epidemiol. — 1999; 150 (9): 930-938.
19. Brinton L. A. et al. Chidhood tumor risk after treatment with ovulation-stimulationg drugs // Fertil. Steril. — 2004; 81 (4): 1083-1091.
20. Buitendijk S. E. Children after in vitro fertilization. An overview of the literature // Int. J. Technol. Assess. Health. Care. — 1999; 15 (1): 52-65.
21. Jennifer J. Kurinczuk Safety issues in assisted reproduction technology // Human reproduction. — 2003; 18 (5): 925-931.
22. Bonduelle M., Legein J., Buysse A. et al. Prospective follow-up study of 423 children born after intracytoplasmic sperm injection // Human. Reprod. — 1996; 11 (7): 1558-1564.
23. Meschede D. et al. Распространенность мужского бесплодия в семьях, прибегнувших к ИКСИ (реферативный перевод) // Human. reprod. — 2000; 7.
24. Anteby I. et al. Ocular manifestations in children born after in vitro fertilization // Arch. Ophthalmol. — 2001; 119 (10): 1525-1529.
25. Riebeling P et al. Are screening examinations necessary in ruling out ocular malformations after reproduction treatment? // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. — 2007; 224 (5): 417-421.
26. Watts P In vitro fertilization and stage 3 retinopathy of prematurity // Eye. — 2000; 14 (3А): 330-333.
27. FIVNAT (French In Vitro National). Pregnancies and births resulting from in vitro fertilization: French national registry, analysis of data 1986 to 1990 // Fertil. Steril. — 1995; 64 (4): 746-756.
28. Барашнев Ю. И., Никитина И. В. Частота и структура врожденных пороков развития у новорожденных, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий/Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». — Москва, 2004. — С. 549-550.
29. Anthony S. et al. Congenital malformations in 4224 children conceived after IVF // Hum. Reprod. — 2002; 17 (8): 2089-2095.
30. Kallen B. еt al. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk // Fertil. аnd Steril. — 2005; 84 (3): 605-610.
31. Bruinsma F. et al. Incidence of cancer in children born after in vitro fertilization // Hum. Reprod. — 2000; 15 (3): 604-607.
32. Haverkamp F., Lex C., Hanisch C. et al. Neurodevelopmental risks in twin-to-twin transfusion syndrome: preliminary findings // Europ. J. Paediatr. Neurol. — 2001; 5 (1): 21-27.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
