CC BY
35
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Иммунологически обусловленная естественная резистентность и подходы к ее оценке
А. А. Кадырова
Азербайджанский медицинский университет, г. Баку
Многоклеточные организмы, обладая реактивностью (способностью адекватно реагировать на изменяющиеся условия внешней и внутренней среды), приспосабливаются к воздействию патогенных факторов, перестраивая в определенных пределах режимы свой жизнедеятельности (адаптивность) (4). Более того, удерживая параметры различных функций в пределах, биологически приемлемых для их существования в качестве живого объекта, они, даже подвергаясь воздействию вредных факторов (до определенного уровня интенсивности их действия), способны эффективно противостоять этим воздействиям. Последнее свойство организмов и составляет сущность физиологической или естественной резистентности (ЕР), направленной, в итоге, на обеспечение постоянства внутренней среды организма и, соответственно, жизнедеятельности в условиях, когда они подвергаются неблагоприятному воздействию тех или иных факторов (31).
При этом, если адаптивность организмов обеспечивается, в основном, более динамичными механизмами регуляции метаболического го-меостаза, то основа ЕР формируется не только адаптационными, но и более консервативными механизмами поддержания структурного гоме-остаза (СГ) (27).
Резистентность, в широком смысле, определяется как степень устойчивости организма к тому или иному, но конкретному патогенному фактору (11). Однако, наиболее важное утилитарное значение эта категория приобретает в отношение возбудителей инфекций и канцерогенных факторов, действие которых приводит к возникновению глобально распространенных заболеваний человека: инфекционных и онкологических. Именно при этих патологиях наиболее демонстративно высвечивается роль им-мунологически опосредованной резистентности (ИОР), как одного из важнейших факторов, предопределяющих не только характер течения и исход заболеваний, но и вероятность их возникновения (2, 12, 23).
Данный обзор просвящен рассмотрению
современной методологии исследования тех аспектов ИОР организма человека, которые обеспечивают устойчивость организма по отношению к возбудителям инфекций и опухолевому росту.
Известно, что важнейшим и весьма типичным компонентом патологии при инфекциях и опухолевом росте являются разнообразные по характеру и выраженности нарушения гомогенности состава клеточных популяций организма, т.е. структурного гомеостаза (СГ). Более того, если при многих других заболеваниях нарушениям СГ, как правило, предшествуют нарушения метаболического гомеостаза, то при указанных двух типах патологии такая проследовательность событий может нарушиться (25).
Касаясь особенностей нарушений СГ при инфекционных заболеваниях, отметим, что бактериальные (БИ) и вирусные инфекции (ВИ) в данном контексте имеют существенное отличие. При БИ в организм извне проникают прокариот-ные клетки, таксономически очень "далекие" от эукариотных клеток организма и потому отличающиеся наиболее высокой степенью как геноти-пической, так и фенотипической "чужеродности" для организма. При ВИ, помимо внеклеточных форм вирусов (вирионов), в процессе их внутриклеточной репродукции в организме появляются и его внутриклеточные формы в виде вирусных нуклеиновых кислот и их фрагментов. Экспрессия последних в виде синтеза вирус-специфических белков сопровождаются закономерным изменением и фенотипа (и, в том числе, по спектру мембранных структур) инфицированных ими клеток, которые, при этом обретают лишь определенную степень чужеродности. При этом и для БИ, и для ВИ общим является то, что и при тех, и при других, нарушения СГ являются лишь следствием патологического процесса (исключение составляют только оппортунистические инфекции, при которых обусловленные другими факторами нарушения СГ способствуют их развитию).
В этом контексте совершенно обособленно находится опухолевый рост. В этом случае
нарушения регуляции СГ способствуют канцерогенезу и предшествуют возникновению злокачественной опухоли (ЗО), а появление опухолевых клеток, уже само по себе, является проявлением нарушения СГ. При этом интенсивная пролиферация опухолевых клеток в процессе прогрессии ЗО сопровождается возрастанием степени их чужеродности и, соответственно, сдвиги в СГ становятся все более и более выраженными (23).
Для детального рассмотрения механизмов, противодействующих нарушениям СГ при указанных типах патологии, кратко остановимся на двух важнейших группах механизмов, обеспечивающих СГ. Первая из них осуществляет контроль за генотипическим постоянством состава клеточных популяций и включает молеку-лярно-генетические механизмы, обеспечивающие стабильность клеточного генома, а вторая, поддерживающая фенотипическую гомогенность клеток, представлена механизмами, в основе которых лежит иммунная система (26, 30).
Обладая способностью распознавать и разрушать фенотипически чуждые для данного организма клетки, иммунная система осуществляет свою основную и многокомпонентную функцию по обеспечению "иммунобиологического надзора" (21, 42).
Значение этих групп механизмов в обеспечении резистентности к бактериям, вирусам и ЗО не равноценно по степени их участия в обеспечении соответствующей устойчивости. Так, при БИ механизмы первой группы не "включаются", так как бактерии, сильно отличаются от клеток млекопитающих и легко распознаются механизмами второй группы. При ВИ механизмы первой группы направлены на выявление внутриклеточных форм вирусов, а механизмы второй группы - на выявление вирионов. При опухолевом же росте их функционирование осуществляется последовательно: механизмы первой группы препятствуют появлению опухолевых клеток, а механизмы второй группы включаются лишь в том случае, если эти клетки все же возникли.
В то же время, очевидно, что общим для этих трех случаев является активное участие в процессе формирования резистентности механизмов контроля фенотипической гомогенности клеточного состава организма, в основе которых лежит функционирование иммунной системы, осуществляющей иммунобиологический надзор. Последний осуществляется посредством двух последовательно включающихся и преемственно действующих механизмов фено-типического распознавания чужеродных объектов (антиген-независимого и антиген-зависимого) и единого комплексного эффекторного механизма развития иммуннологически обусловлен-
ного ответа, направленного на удаление этих объектов из организма (14).
Такой ответ включает в себя ряд типовых эф-фекторных реакций, развиваемых организмом против чужеродных объектов, практически вне зависимости от того, посредством которого они были распознаны. Важнейшими из них считаются фагоцитоз макрофагами (Мф) и полиморфо-нуклеарными клетками (ПМН), цитотоксичность естественных киллерных клеток (ЕКК) и Т-кил-лерных лимфоцитов (Т-кЛЦ), лизис клеток при участии системы комплемента (КТ) и инги-бирование пролиферации клеток и репродукции вирусов, осуществляемое интерферонами (ИфН).
Однако, если характер эффекторных реакций мало зависит от природы чужеродного объекта, то механизмы их распознавания имеют существенные особенности.
Антиген-независимые механизмы распознавания хотя и иммунологически неспецифичны по характеру, но реализуясь клетками иммунной системы - иммуноцитами (ИЦ), являются иммуно-опосредованными. Эти механизмы связаны с функционированием Мф и ЕКК, которые способны распознавать разнообразные чужеродные объекты, даже при первом контакте с ними: они имеют врожденную (естественную) природу и не связаны с иммунологической "памятью". Кроме того, чужеродные объекты, распознанные посредством антиген-независимого механизма, подвергаются киллингу, осуществляемому непосредственно ИЦ, что также демонстрирует их иммунопосредованность (immunemediated killing). Эти рекогнитивно-эффек-торные реакции объединяются под общей рубрикой ИОР, в пределах которой выделяются два типа ИОР: противоинфекционная (ПИР) и противоопухолевая (ПОР) (5).
Антиген-зависимые (иммунологически специфичные) механизмы реализуются Мф, Т- и В-лимфоцитами и специфическими антителами, носят селективный характер и позволяют распознавать только те чужеродные объекты (антигены), с которыми организм ранее сталкивался и информация о которых уже имеется в иммунологической "памяти". Поскольку они формируются в процессе онтогенеза на основе приобретаемого организмом "опыта", антиген-зависимые механизмы сегодня вынесены за пределы ИОР и рассматриваются как важная составная часть приобретенного иммунитета, как такового. Распознанные посредством этого механизма объекты подвергаются таким эффек-торным реакциям, как опосредованный антителами КТ-зависимый лизис и цитотоксичность сенсибилизированных Т-кЛЦ. Эти рекогнитивно-эф-фекторные реакции составляют основу противо-инфекционного иммунитета (ПИИ) и противоопу-
Таблица. функциональные компоненты и клеточные и гуморальные "участники" иммунологически обусловленной противоинфекционной и противоопухолевой резистентности
Характер устойчивости Направленность Распознавание и его "участники" Эффекторные реакции и их "участники"
Естественная резистентность Противоин-фекционная Антиген-независимое: МФ, ПМН, ЕКК ИФН Фагоцитоз: - МФ, ПМН Цитотоксичность: - МФ, ЕКК, Т-ЛЦ Лизис: - система КТ Ингибирование: -ИФН
Противоопухолевая
Приобретенный иммунитет Противоин-фекционный Антиген-зависимое: МФ, ЛЦ, АТ
Противоопухолевый
АББРЕВИАТУРА: МФ - макрофаги, ПМН - полиморфонукпеары, ЛЦ - лимфоциты, ЕКК - естественные киллерные клетки, КТ - комплемент; ИФН - интерфероны; АТ - антитела
холевого иммунитета (ПОИ) (24).
Основные функциональные компоненты и важнейшие клеточные и гуморальные "участники" рекогнитивно-эффекторных реакций иммуно-логически опосредованной устойчивости организма к инфекциям и ЗО представлены в таблице.
Очевидно, что единство этих иммунообус-ловленных механизмов распознавания чужеродных объектов и направленных против них эффекторных реакций и составляют основное содержание категории "иммунологическая реактивность" (38).
Соответственно, иммунологический надзор, важнейшей целью которого является обеспечение противоинфекционной и противоопухолевой устойчивости организма, обеспечивается двумя линиями: основу "первой линии" составляют ПИР и ПОР, а "вторая линия" формируется за счет ПИИ и ПОИ (36). Если в обеспечении устойчивости к БИ важнейшее протективное значение имеет вторая линия "обороны", то основой противоопухолевой устойчивости являются факторы, действующие на первой линии. Устойчивость к ВИ примерно, в равной степени детерминируется факторами как первой, так и второй линий (40).
"Суммарная" устойчивость как к инфекциям, так и к ЗО, обеспечивается за счет последовательного включения упоминавшихся выше механизмов распознавания, а реакции деструкции и элиминации чужеродных объектов формируются по единому сходному механизму, отличающемуся лишь незначительными деталями (14). Это означает, что любой тип ИОР есть результат иммунного ответа, формируемого при содружественном (одновременном или последовательном) всех описанных выше механизмов.
Отсюда следует, что итоговый иммунный ответ - есть результат интегрированного между собой многокомпонентного взаимодействия сразу
нескольких типов ИЦ, осуществляющих различные рекогнитивно-эффекторные функции. Такое взаимодействие ИЦ в процессе формирования иммунного ответа, при котором они обмениваются многочисленными гуморальными "сигналами", называется кооперацией ИЦ (36), а носители этих сигналов именуются цитокинами (ЦК) (29, 30, 40).
Переходя к рассмотрению методологии подходов к оценке состояния ИОР и способам идентификации ее депрессии, подчеркнем, что на современном уровне клинической медицины и в условиях развития ее профилактического направления, именно возможность объективно оценить состояние ИОР и направленно стимулировать ее, открывает новые возможности не только лекарственной терапии многих инфекционных и онкологических заболеваний, но и реальные перспективы повышения эффективности их профилактики. Во всяком случае, уже сегодня удается, оценивая состояние ПОР, определять степень риска возникновения некоторых ЗО, а перспектива ощутимого снижения этого риска путем стимуляции ПОР выглядит достаточно реалистично.
Эти обстоятельства, вместе с расширившимися сегодня возможностями фармакологической стимуляции ИОР с помощью фармакологических средств (адаптогенов, иммуномодуля-торов и биотехнологических препаратов цитоки-нов), результаты применения которых должны мониторироваться, предопределили возрастание значения методов, позволяющих объективно оценивать состояние ИОР.
Подходы к оценке состояния ИОР эволюционировали от первых эмпирических, предпринятых еще К.Пирке и Б.Шиком (1905) попыток применять для этой цели кожно-аллергические пробы, выявляя косвенные признаки (в виде гипо-и анергии) угнетения ИОР, и обычный анализ крови, позволяющий идентифицировать лейкоци-
топению, до современных лабораторных тестов, позволяющих количественно оценивать не только степень, но и характер изменения ИОР.
Интенсивное развитие методов иммунохимии и неинфекционной иммунологии за минувшие 50 лет привело к разработке десятков разнообразных методов и сотен их различных модификаций, позволяющих количественно оценивать многие показатели, прямо или косвенно отражающие состояние иммунологической реактивности в целом и ее звеньев, так или иначе, отвечающих за обеспечение ИОР (35).
Не касаясь здесь нашедших применение в экспериментальных исследованиях методов "интегральной" оценки состояния ИОР у животных (определение 50% летальных доз инфекционных агентов или трансплантацитонных "доз" опухолевых клеток), не пригодных для оценки состояния ИОР у человека (28), отметим, что используемые ныне в медицинских исследованиях методы оценки состояния ИОР являются косвенными, и основаны на определении в периферической крови либо клеточных, либо гуморальных факторов, принимающих непосредственное участие в обеспечении ИОР.
Соответственно, эти методы можно условно объединить в 2 группы: 1) методы определения в крови количества и/или функционального состояния ИЦ, участвующих в ИОР (Мф, ПМН или нейтрофилов и ЕКК) и 2) методы определения количественных показателей, характеризующих факторы гуморального звена ИОР (компоненты системы КТ, интерфероны и естественные антитела) (15).
Затрагивая методы первой группы, необходимо отметить, что в абсолютном большинстве случаев они, как другие клеточно-иммунологи-ческие тесты, воспроизводятся с суспензией клеток, обогащенной определенным видом ИЦ. Процедура получения таких суспензий включает сепарацию определяемого вида клеток с помощью различных методик. Например, некоторые виды ИЦ получают путем центрифугирования в градиентах различной плотности, другие клетки выделяют методом афинной адгезии, например, на нейлоновой вате, третьи - путем селективного разрушения других клеток и т.д.(20).
Не рассматривая методы определения в крови ИЦ, обладающих свойствами Мф, которые, в итоге, сводятся к моноцитам, отметим, что до настоящего времени описано несколько десятков способов оценки функциональной активности Мф. Однако, сегодня широко используются лишь несколько тестов, а именно, определение способность Мф к миграции, адгезии, фагоцитозу и цитотоксичности, а также их чувствительность Мф к хемотаксическим факторам. Каждый из этих тестов позволяет оценить лишь
одно конкретное свойство Мф, поэтому наибольшую информацию о функциях этих клеток можно получить при постановке нескольких из них одновременно.
Определение в крови числа и популяцион-но-морфологического состава (по степени зрелости) ПНМ, по всей вероятности, является одним из самых первых лабораторных подходов к оценке ЕР, поскольку нейтропения принималась во внимание как косвенное свидетельство угнетения реактивности еще в начале прошлого века (1).
функциональную, по существу фагоцитарную активность ПМН можно оценить с помощью нескольких методов, из которых наибольшее распространение получил рекомендованный экспертами ВОЗ количественный тест восстановления этими клетками нитросинего тетразолия (НСТ), позволяющий оценить интенсивность фагоцитоза (поглощения ими частичек этого красителя и его превращения в диформа-зан) по изменению внутриклеточного кислород-зависимого метаболизма, а также теста на цито-токсическую активность этих клеток (10).
Особое значение в обеспечении ИОР и, особенно, ПОР и устойчивости к ВИ придается ЕКК. В этой связи для оценки ЕР применяются два основных метода: подсчет их количества в крови и определение функциональной активности этих клеток.
Процент ЕКК в крови подсчитывается, в основном, иммунофлуоресцентным методом с помощью моноклональных антител к мембранному рецептору CD16, который считается основным маркером для идентификации этих клеток. Наряду с этим, в клинических исследованиях успешно применяется и метод подсчета в окрашенных по Папенгейму (или Романовскому) мазках крови "больших гранулосодержащих лимфоцитов", большинство которых представлено именно ЕКК (8).
функциональная активность ЕКК определяется в "цитотоксических тестах"(ЦТ), позволяющих оценить интенсивность разрушения аллогенных клеток (опухолевых, инфицированных вирусами клеток или клеток других биологических видов животных), которые в этом случае становятся "мишенями", подвергающимися "атаке" ЕКК. Среди нескольких описанных вариантов их постановки, отличающихся лишь способом регистрации факта разрушения клеток-мишеней под действием ЕКК, наиболее точными являются радиометрические: в них используются клетки-мишени, в которые введена радиоактивная "метка". При их разрушении она выходит в куль-туральную среду и регистрируется счетчиком радиоактивности. На смену первого варианта радиометрического варианта, основанного на применении излучающего гамма-лучи радионук-
лида хрома, пришли их модификации с использованием меченных тритием нуклеозидов (тимидин, уридин). Однако, наряду с ними, могут использоваться менее точные, но более безопасные и доступные нерадиометрические тесты, основанные на визуальной или биохимической детекции факта разрушения клеток-мишеней (17).
Существует еще один подход к оценке функционального состояния этих клеток, основанный на определении в ЕКК удельной активности аде-нозиндезаминазы - одного из ключевых ферментов катаболизма пуриновых нуклеотидов. Считается, что снижение активности этого фермента в лимфоцитах может служить весьма информативным иммунобиохимическим маркером иммуно-депрессии, а в ЕКК - указывает на угнетение ИОР (9).
Здесь же надо отметить, что несмотря на то, что Т-ЛЦ не принимают непосредственного участия в рецепторно-эффекторных реакциях ИОР, им, несомненно, принадлежит определенная роль в регуляции функциональной активности, по крайней мере, некоторых из ИЦ, отвечающих за обеспечение ИОР. Поэтому определение их количества в крови и, особенно, определение величины "иммунорегуляторного" индекса (соотношение процентов Т-хелперов и Т-супрес-соров) имеет определенную информационную ценность при оценке и ИОР (20). Кроме того, за последние годы получены убедительные данные о важной роли в регуляции иммуноопосредо-ванных защитных реакций и субпопуляций ТЫ и ТЫ2. Вероятно, определение соотношения этих двух типов Т-ЛЦ, также может оказаться весьма полезным и при оценке состояния ИОР (36).
Обособленно стоит априорная оценка состояния ИОР, основанная на определении спектра экспрессии антигенов главного комплекса тканевой совместимости ^А. В основу этого подхода положен тот факт, что сила иммунного ответа жестко детерминирована экспрессией определенных антигенов этой системы. Так, к примеру, известно, что антиген НЬА-В27 сцеплен с геном "слабого" иммунного ответа, а локус DR-3 сцеплен с геном слабого функционирования Т-супрессоров и, как следствие, с нарушениями взаимодействия между макрофагами, Т-хелперами, Т-супрессорами и В-ЛЦ (6). Поэтому, идентифицировав такие гены НЬА, можно ожидать наличия у индивидуума конституциональной генетически предопределенной слабости и ИОР.
Завершая рассмотрение методов оценки функционального состояния ИЦ, нельзя не отметить, что они, будучи основаны на феноменологической регистрации проявлений тех или иных свойств (например, цитотоксичности) ИЦ, позволяют получить лишь разнородные и трудно сопоставимые между собой результаты, которые,
сами по себе, не позволяют дать интегральную оценку состояния ИОР. Достаточно объективная картина складывается лишь при анализе результатов использования нескольких различных методов этой группы (19).
Важными гуморальными факторами, принимающими участие в обеспечении ИОР, считаются сывороточные белки, формирующие систему комплемента и ее бактериоцидные субстанции типа лизоцима и др., а их уровень и активность в сыворотке крови в определенной степени отражают состояние ПИР (30). Поэтому гемолитические и биохимические методы определения в крови уровня комлемента и его компонентов, отличающиеся относительной простотой и доступностью, прочно заняли определенное место в методическом арсенале клинико-лаборатор-ной практики (20). Здесь же можно упомянуть и о методах определения "естественных антител", которые однако, сегодня используются довольно редко (12).
Однако, особое место в обеспечении ИОР отводится интерферонам (ИНф) - важнейшим гуморальным факторам противоопухолевой и противовирусной устойчивости организма (14, 22).
В настоящее время методы титрования ИфН, основанные на оценке их противовирусной активности на куриных эмбрионах и в клеточных системах, сохранили свое значение и используются лишь в экспериментальных изысканиях. В клинико-лабораторных исследованиях ныне широко применяюется достаточно простые и производительные методы, в основе которых лежит определение концентрации ИфН в сыворотке крови с помощью твердофазного иммуно-ферментного метода, который оказался пригодным не только для высокоточного определения в сыворотке крови концентраций различных типов ИфН, но и обнаружения и титрования в крови антител к ИфН. Использование же коммерческих наборов реагентов для таких исследований и простых фотометрических приборов позволило существенно упростить методику обследования больных, которая сводится к серологическому исследованию сыворотки крови и расчету концентрации ИфН по калибровочному графику. Это существенно облегчило определение в крови различных типов ИфН и позволило оценивать интерфероновый статус пациентов, который также отражает состояние большинства звеньев ИОР (16).
Этот же принцип лег в основу количественного определения различных ЦК, уровень некоторых из которых также отражает некоторые стороны ИОР. Однако, упомянув о ЦК, необходимо дать некоторые пояснения об их роли в регуляции иммунного ответа и, в том числе, реакций, лежащих в основе ИОР.
ЦК - регуляторные белки, продуцируемые ИЦ, играют исключительно важную роль в процессе кооперации ИЦ. Взаимодействуя со специфическими рецепторами, ЦК могут стимулировать или тормозить не только пролиферацию, дифференцировку и апоптоз, но миграцию и эф-фекторные функции ИЦ. Они обеспечивают как позитивный, так и негативный контроль пролиферации и дифференцировки лимфоидных клеток, принимающих участие в большинстве реког-нитивно-эффекторных реакций (32). И сегодня ясно, что им принадлежит важная роль в формировании реакций не только приобретенного иммунитета, но и в обеспечении как ПИР, так и ПОР (18, 43).
ЦК изначально являлись составной частью системы регуляции ИОР (однако, без антигенной стимуляции они реализуют свои функции на минимальном уровне). Они участвуют не только в иммунологически обусловленных реакциях ПМН и Мф, но и выполняют важную роль в интеграции механизмов ИОР и приобретенного иммунитета, принимая непосредственное участие в селекции антигенспецифических ЛЦ и регуляции интенсивности и продолжительности иммунного ответа и воспаления. Они влияют на хемотаксис клеток воспаления, активируют микробицид-ность и цитотоксичность Мф и лейкоцитов и др. (6).
Действие ЦК, как многих других регуля-торынх субстанций, отличается кратковременностью: они продуцируются ИЦ, передают соответствующий "сигнал" другим клеткам и быстро разрушаются. Это свойство позволяет быстро изменять характер и направленность регуля-торного воздействия ЦК на ИЦ (33). При этом эффекты влияния ЦК, взаимодействующих с клеточными рецепторами, подвержены эндогенной модуляции. На эффекты действия ЦК могут влиять другие ЦК, антитела к ЦК, растворимые рецепторы ЦК, способные связываться с ними и блокировать их биологически активные центры, рецепторы ЦК и их антагонистов, ингибиторные белки, а также адегезивные и другие биомолекулы (41).
ЦК действуют по каскадному типу, когда один ЦК индуцирует продукцию другого или нескольких ЦК, а их регулирующее действие, обычно, осуществляется по реципрокному типу: условно выделяют ЦК, повышающие (г-ИфН, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18 и др.) и понижающие (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО и др.) эффективность ПИР. Эти группы ЦК именуют провоспалительными и противовоспалительными (30, 36).
В рамках этих групп отмечаются не только дублирующие и перекрывающиеся эффекты взаимодействия ЦК, но и синергическое или антагонистическое влияние на иммунные реакции. Так, помимо перекрещивающейся синергической
или антагонистической активности одного ЦК по отношению к другим ЦК, каждый из них способен оказывать усиливающее или угнетающее влияние на выработку других ЦК. Более того, один и тот же ЦК способен оказывать разнонаправленное действие в зависимости от его концентрации, свойств специфического рецептора клетки и ее функциональной активности.
Регуляция развития как клеточного, так и гуморального иммунного ответа ЦК основана на сбалансированном равновесии альтернативных по биологическому действию ЦК, а характер этого ответа зависит от особенностей динамики во времени соотношения уровней провоспали-тельных и противовоспалительных ЦК. Высказано мнение о том, что грубые и продолжительные нарушения такого равновесия могут стать причиной развития патологии.
Изложенное демонстрирует то, что ЦК представляют собой своеобразные "управляющие" элементы единой системы "унифицированной" регуляции как ИОР, так и приобретенного иммунитета (3). При этом, в функционировании этой саморегулирующейся системы, наряду с ЦК и ИНФ, принимают участие и другие биоактивные молекулы. И, именно, спектр и соотношение уровней различных ЦК, а также интенсивность их выработки, в итоге, определяют не только характер и направленность, но и эффективность формируемых иммуноопосредованных реакций (39).
Учитывая исключительно важную роль ЦК в регуляции как клеточного, так и гуморального иммунитета, можно ожидать, что количественная оценка интенсивности продукции и рецепции различных ЦК у лиц с различной патологией позволит не только определить характер и механизмы развития сдвигов в функционировании ИОР, и, возможно, при конкретной патологии выявить те нарушения в иммунной системе, которые приводят к развитию вторичного иммунодефицита и депрессии ИОР, но и по-новому подойти к их коррекции (34).
Это предопределило перспективы для разработки нового подхода к оценке состояния ИОР, основанного на комплексной оценке, так называемого, цитокинового статуса, определяемого как соотношение уровней в крови различных ЦК и ИФН, а также гуморальных факторов, способных влиять на реализацию регуляторной функции этих веществ. Однако, применению этого подхода, вместо ныне существующих, пока препятствует отсутствие единой системы интерпретации результатов количественного определения ЦК. При этом, сложность однозначной интерпретации связана с существованием целого ряда пока не известных или малоизученных закономерностей и особенностей цитокиновой регуляции функционирования ИЦ, принимающих
участие в ИОР.
В контексте обсуждаемого круга вопросов следует отметить, что несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении механизмов кооперации ИЦ и физиологической роли ЦК в регуляции жизнедеятельности клеток иммунной системы и формировании различных типов иммунного ответа, до сих пор окончательно не расшифрованы фундаментальные механизмы регуляции иммунного ответа, и многие детали функциональных взаимоотношений различных ЦК и ИфН в процессе обеспечении ИОР и, в том числе, ПИР и ПОР как в норме, так и при различных патологических состояниях, остаются не совсем ясными.
В частности, известно, что на разных этапах иммунного ответа и реализации реакций, обеспечивающих ИОР, при различной патологии и, в первую очередь, при таких типовых патологических состояниях, как инфекции и опухолевый рост, спектр и соотношение уровней различных ЦК изменяются, будучи связанными со сменой клеток-продуцентов, интенсивности и характера антигенного и иных воздействий на иммунную систему и со стадией патологического процесса.
Кроме того, ждет своего разрешения и ряд конкретных вопросов, имеющих важное клиническое значение. Так, малоизучен ряд вопросов, связанных с особенностями изменений ПИР у больных со ЗО и до сих пор не ясно, какие из сдвигов в ПИР у онкологических больных играют определяющую роль в развитии у них инфекционных осложнений, являющихся серьезной проблемой в онкологической клинике. С другой стороны, нуждается в дополнительном изучении вопрос об особенностях изменения ПОР у больных БИ и ВИ и, вопрос об необходимых условиях и механизмах формирования предиспозиции к возникновению ЗО у больных хроническими БИ и ВИ (45).
Между тем, даже ответы только на эти вопросы могли бы прояснить не только некоторые особенности функционирования иммунной системы, в целом, и выявить основные точки сопряжения ПИР и ПОР, в частности. Они пополнили бы наши представления о патогенезе иммунных нарушений при инфекционных и онкологических заболеваниях и внесли бы некоторую ясность в вопрос об истинных причинах повышения частоты возникновения ЗО при некоторых хронических БИ (туберкулез легких, хеликобак-териоз желудка) и ВИ (гепатит С и др.) (37).
И, наконец, в настоящее время в клинической практике используется все расширяющийся ассортимент современных биотехнологических лекарственных препаратов: ИфН и их индукторы, колониестимулирующие факторы и ЦК, им-муноститмуляторы и иммунодепрессанты и др.
[13, 22]. Однако, далеко не полностью исследован вопрос о характере комплексного влияния таких препаратов на иммунную систему, в целом, и на ее отдельные звенья (состояние ин-терферонового статуса и эндогенную продукцию ЦТ и др.), в частности (7). Между тем, результаты подобных исследований позволили бы индивидуализировать назначение таких препаратов, а значит и повысить их эффективность у конкретных больных или отказаться от их применения у других.
Еще одним препятствием на пути широкого применения в диагностических исследованиях метода исследования цитокинового статуса является то, что все еще не разработаны четкие подходы к раннему выявлению угрозы развития депрессии ИОР и иммунодефицита по изменению уровней ЦК в крови.
Тем не менее, изложенное выше позволяет полагать, что описанный подход, со временем наверняка, окажется плодотворным, поскольку, понимание тонких механизмов регуляции сопряжения иммунитета и ИОР откроет новые возможности терапевтического воздействия на иммуно-обусловленные процессы, играющие важную роль при большинстве заболеваний человека.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бережная H.M. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: Наукова думка, 1988; 2. Билынский Б.Т., Володько H.A., Шпары1к Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности. Киев: Наукова думка, 1991; 3. Вит-ковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гомеостаза. Чита, 1997; 4. Внутреняя среда организма и механизмы защиты клеточного гомеостаза. - В кн.: Основы физиологии человека. Под ред. Б.И.Ткаченко. С.-Пб., 1994, т.1. с.78; 5. Волегов А.И. Устойчивость организма к злокачественным опухолям. M.: Медицина, 1987; 6. Воспаление. Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова. М.: Медицина, 1995; 7. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии. М.: Алтус, 1996; 8. Гудратов Н.О., Мамедов М.К., Ахмедова И.Н. и др. Определение естественных киллерных лимфоцитов у онкологических больных. Методические рекомендации. Баку, 1992; 9. Гудратов Н.О., Мамедов М.К., Мамедбеков Э.Н., Адигезалова Д.А. Диагностика иммунологической недостаточности на основе определения активности в иммуноцитах ферментов обмена пуриновых нуклеотидов у больных онкологическими заболеваниями и туберкулезом. Методические рекомендации. Баку, 1995; 10. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001; 11. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. С.-Пб.: Элби-СПб, 1999; 12. Иммунология инфекционного процесса. Под ред. В.И.Покровского и др. М.: Медицина, 1994; 13. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии. - Межд.Ж. иммунореабилитации, 1997, N.6, c.47-57; 14. Кадырова А.А. Иммунная система: два механизма и одна цель. -Биомедицина, 2003, N.3, с.12-16; 15. Кадырова А.А. Современные методы оценки состояния естественной резистентности в медицинских наблюдениях. - Здоровье, 2003, N.10, с.23-24; 16. Кадырова А.А., Ершов Ф.И., Мамедов М.К. Методы количественного определения интерферонов и их значение в современной медицине. - В кн.: Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. Баку, 2002, с.179-181; 17. Кадырова А.А., Гамидова Н.А., Маме-дов М.К. и др. Нерадиометрическая модификация метода оценки цитотоксической активности иммуноцитов. - В кн.: Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. Баку, 2002, с.175-178; 18. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. - Клин. лаборатор. диагностика, 1998, N.11, c.21-32; 19. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н.
Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе. Иммунология, 1990, N.8, с.4-7; 20. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990; 21. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. М.: Медицина, 1990; 22. Малашенкова И.К., Тазулахова Э. Б., Дидко-вский Н.А. Интерфероны и индукторы их синтеза. - Терапевтю архив, 1998, N.1, c.43-47; 23. Мамедов М.К. О предиспозиции к опухолям. - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.99-108; 24. Мамедов М.К., Адигезалова Д.А. - В кн.: Проблемы онкологии и мед. радиологии. Баку, 1992, т.2, с.167; 25. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Структурный гомеостаз и его уровни и механизмы. - Здоровье, 2001, N.6, с.3; 26. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма. -Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 27. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Современные представления о гомеостазе. -Азерб.Ж.онкологии, 2003, N.2, с.129-138; 28. Мамедов М.К., Гудратов Н.О., Мамедов В.Т.,.Адигезалова Д.А. Методы оценки естественной противоопухолевой резистентности в клинических и экспериментальных исследованиях. Методические рекомендации. Баку, 1992; 29. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995; 30. Ройт А., Бростофф Д., Ми-ел Д. Иммунология. М.: Мир, 1999; 31. Сиротинин H.H. Эволюция резистентности и реактивности организма. М.: Медицина, 1981; 32. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. Иммунология. 1995, N.3, с.44-48; 33. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой имму-норегуляции. - Иммунология, 2001, N.5, с. 4-7; 34. Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. С.-Пб., 2002, с.17-19; 35. Хаитов Р.М., Пинягин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. - Иммунология, 2001, N.4, с.4-6; 36. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000; 37. Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. и др. Прогностическое значение интерлейкинов при хронических забо-
леваниях печени. - Росс. гастроэнтерологический Ж., 2001, N.2, c.156-157; 38. Яриллин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования. - Иммунология, 1997, N.5, c.7-14; 39. Яриллин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999; 40. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы. -Иммунология, 2001, №4, с. 16-20; 41. Abbas A., Lichtman A. Pober J. Cellular and molecular immunology. N.Y.: Harcout Brese &.Co., 2002; 42. Burnet F. Immunological surveillance. London, 1960; 43. Cohen M., Cohen S. Cytokine function. - Amer.J.Clin. Pathol., 1996, v.105, р.589-598; 44. Peakman M., Vergant D. Basic and clinical immunology. N.Y.: Acad.Press, 1997; 45. Restifo N., Wunderlich J. Essential immunology. - In: Cancer: Рппйр^ and рта^^ of oncology. Eds. V.De Vita et al. Philade^hia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, р.43-76.
SUMMARY
Immunologically mediated natural resistance and approaches to its estimation AKadyrova
The review summarized modern information about main mechanisms of of natural immunemediated resistence (IMR) to infections and malignant tumors and analyzed possibility of application of methods for determination of functional condition of IMR. Author demonstrated perspective of usage for this purpose the unified method of cytokines quantitation.
Поступила 10.10.2003
