CC BY
15
SUMMARY
Transfusion viral hepatitis in oncological patients A.Dadasheva
The review is devoted problem of viral hepatitis B and C among patients with malignant tumors and leukemias existed in specialized clinics. The
author demonstrates main specificities of hepatitis B and C spreading among these patients and discusses different aspects of its significance for oncologists and hematologists.
Поступила 05.11.2003
Интерфероны как стимуляторы иммунологически обусловленной резистентности
Ф. И. Ершов, А. А. Кадырова
НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалея РАМН, г.Москва;
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Исследователи, почти полвека назад открывшие интерферон, вряд ли могли представить себе, что дальнейшее изучение обнаруженного ими вещества всего за четверть века во многом изменит лицо иммунологии и вирусологии и приведет к созданию целого семейства новых лекарственных препаратов, без которых сегодня трудно представить себе лечение ряда вирусных инфекций и злокачественных опухолей.
Интерфероны (ИФН) обладают несколькими фармакологически значимыми типами специфической биологической активности (в основном, противовирусной и антипролиферативной), но важнейшим из них считается комплекс имму-нотропных свойств, присущих ИНФ. Вероятно, поэтому в настоящее время абсолютное большинство лекарственных препаратов на основе природных и рекомбинантных ИФН во всех фармакологических руководствах и фармако-терапевтических формулярах рассматриваются в разделах, посвященных "модификаторам биологических реакций" (26). Между тем, судя по многим публикациям, отражающим теоретические и клинико-прикладные аспекты терапевтического применения этих препаратов в вирусологии и онкологии, первостепенная значимость их иммунотропного действия в реализации фармакологической активности остается на втором плане, будучи заслонена акцентами на более узких проявлениях действия ИФН.
В этом небольшом обзоре мы попытались продемонстрировать важность именно имму-нотропного действия препаратов ИФН и, в том числе, их воздействия на иммунологически обусловленную резистентность, что лежит в основе их применения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний. При этом, основ-
ное внимание мы уделили роли альфа-ИфН (а-ИфН), поскольку в основе большинства препаратов лежит именно а-ИФН.
Прежде всего, необходимо кратко пояснить причину использования в данном контексте недостаточно конкретного определения "имму-нотропное действие" вместо уже ставшего традиционным сочетания "иммуномодулирую-щее действие". В этой связи отметим, что ИФН, являясь модуляторами иммунных реакций, выполняют важные регуляторные функции в общем комплексе единого контрольно-регуляторного механизма, направленного на поддержание структурного гомеостаза организма (19). Не имея принципиального отличия от других цитоки-нов, ИФН может оказывать на одни и те же структурно-функциональные элементы иммунной системы разнонаправленное действие, а конечный результат такого действия зависит не только от типа ИНФ и его концентрации, но и морфо-физиологического состояния эффек-торных иммуноцитов-мишеней (6, 9).
Несмотря на то, что детали воздействия ИФН на отдельные элементы иммунной системы даже сегодня не могут считаться полностью изученными, хорошо известно, что ИФН оказывают ощутимое влияние на различные элементы иммунной системы (27). Более того, ИФН способны воздействовать и изменять функциональное состояние иммуноцитов, участвующих в формировании не только антиген-зависимого иммунного ответа, т.е., на Т- и В-лимфоциты, но и антиген-независимых иммунологически обусловленных реакций, лежащих в основе резистентности (12, 28).
В естественных условиях влияние на иммунную систему осуществляется в организме всеми тремя типами ИФН, каждый из которых выполняет в организме различные регуляторные функции,
причем, во многих иммунных реакциях ИФН разных типов выступают как функциональные си-нергисты, стимулирующие иммуномодулирую-щую деятельность друг друга [5, 6].
Говоря о влиянии ИФН на функцию Т-лимфо-цитов, отметим лишь то, что важнейшим свойством а-ИфН является регуляция функции клеток с фенотипом CD8+ (Т-супрессоры/киллеры). В процессе их активации а-ИфН выступает как си-нергист бета-ИфН (р-ИфН) и антагонист гамма-ИФН (у-ИфН): последний является мощным ингибитором Т-супрессоров и стимулятором пролиферации клеток CD4+ - Т-хелперов/индукторов, способных распознавать макрофаги, несущие 1дО (за счет усиления экспрессии Fc-рецепто-ров на моноцитах) (31).
Информация о влиянии ИфН на функцию В-лимфоцитов (предшественников антителообра-зующих плазматических клеток), все еще остается ограниченной, хотя известно, что оно может сводиться либо к стимуляции, либо к подавлению продукции антител (АТ). Результат воздействия ИфН зависит от дозы: большие дозы а-ИфН оказывают супрессорное воздействие на продукцию АТ (как результат ингибиции как Т-хелперов, так и пролиферации В-клеток), а малые дозы, наоборот, стимулируют синтез АТ. Кроме того, он зависит и от фазы образования АТ. В фазе индукции а-ИфН, подавляя дифференцировку В-клеток и их сенсибилизацию к антигенам, тормозит продукцию АТ, а после ее окончания не оказывает ингибирующего действия на их продукцию. Позднее, в фазе продукции, ИфН, стимулируя пролиферацию зрелых В-лимфоцитов и плазматических клеток, может существенно увеличить выход АТ (еще и за счет действия непосредственно на В-клетки и макрофаги и усиления экспрессии DR антигенов системы НЬА и презентации антигена). В связи с этим отметим, что действие а-ИфН на поверхность клеток выражается и в усилении экспрессии антигенов главного комплекса гис-тосовместимости (ГКГС) (1, 29).
Необходимо отметить и то, что а-ИфН модулирует гиперчувствительность замедленного типа, будучи частью регуляторного механизма ее формирования. При этом он оказывает противоположное действие в зависимости от времени применения а-ИфН: будучи введенным до воздействия антигена (АГ) - ингибирует, а введенный одновременно с АГ или сразу после него -усиливает ее, что, вероятно, связано с подавлением активности супрессорных иммуноцитов. а-ИфН также стимулирует гиперчувствительность немедленного типа и развитие анафилактических реакций. Аналогичное воздействие он оказывает и на реакцию организма на трансплантат и на процесс связывания комплемента (2, 22).
При введении в организм экзогенного ИфН конечный иммуномодулирующий эффект зависит
от дозы, способа и времени его введения, а также от типа ИфН. Если у-ИфН находится в тесной связи с другими иммунорегуляторными молекулами, то а- и р-ИфН являются ключевым звеном сети различных ростовых факторов, регулирующих пролиферацию клеток и не обязательно связанных с иммунным ответом. Существование прямой зависимости эффекта от дозы вводимого ИНф указывает на необходимость применения их препаратов только после определения в периферической крови его уровня, тем более, что в настоящее время существует доступный иммуноферментный метод, позволяющий свести это исследование к постановке, по сути, простой серологической реакции (14, 15).
Особого внимания заслуживают особенности действия ИфН на имммуноциты, ответственные за реализацию иммунологически обусловленной резистентности (ИОР): макрофаги (Мф) и естественные киллерные клетки (ЕКК) (13).
Мф - это гетерогенная популяция моноцито-подобных клеток, участвующих практически во всех (как антигензависимых, так и антиген-независимых) иммунологических реакциях организма и играющих одну из ключевых ролей в защите организма от проникающих в него биопатогенов и возникающих в нем опухолей (25). При этом, защитные функции Мф находятся под постоянным контролем локально присутствующих а-ИфН и у-ИфН, поскольку ИфН, наряду с некоторыми цитокинами, являются наиболее активными стимуляторами активности Мф. Действуя на Fc-ре-цепторы, ИфН разных типов стимулируют практически все функции Мф. Лишь иногда при длительной терапии высокими дозами а-ИфН отмечается снижение фагоцитарной активности Мф крови, однако, в этих случаях происходит повышение активности ЕКК (22).
Важнейшим свойством а-ИфН, предопределяющим его роль в обеспечении ИОР, является способность оказывать выраженное стимулирующее влияние на ЕКК, которые выполняют функцию важнейших рецепторно-эффекторных клеток, участвующих в формировании антиген-независимых иммунологически обусловленных реакций (13).
ЕКК, морфологически относящиеся к "большим гранулосодержащим лимфоцитам" (составляющим, примерно, 20% всех лимфоцитов периферической крови), впервые описаны в 1976 г. и сейчас выделяются в самостоятельную субпопуляцию мононуклеарных клеток с фенотипом СD3-/СD16+ (18, 21).
Важнейшей особенностью ЕКК является их способность распознавать и уничтожать инфицированные вирусами клетки и клетки злокачественных опухолей. Распознавание этих клеток осуществляется независимо от наличия на их поверхности АГ ГКГС (хотя недавно установлено,
что часть ЕКК негативно контролируется АГ 1-го класса ГКГС). При этом инфицированные вирусами клетки распознаются по наличию на их мембранах модифицированных вирусными белками собственных супрамолекулярных мембранных структур, а опухолевые клетки - по свойственным им мембранным молекулам адгезии, отсутствующим у нормальных клеток (21). Эф-фекторные функции ЕКК в форме цитотоксичес-кого дистантного воздействия на любые вирусинфицированные и опухолевые клетки реализуются посредством продукции ими цито-токсических субстанций (25, 27).
Функциональная активность ЕКК подвержена определенным колебаниям, зависящим как от клоновых особенностей этих клеток, так и от физиологического состояния организма. Она контролируется рядом факторов, среди которых важное место принадлежит генетической детерминации их активности и системе цитокинов. ЕКК чувствительны к воздействию целого ряда ци-токинов и, в первую очередь, интерлейкинов (ИЛ). В частности, их функция активизируется под воздействием ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15 и других цитокинов (29). После стимуляции ци-токинами ЕКК начинают продуцировать фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), гранулоцитар-но-макрофагальный колониестимулирующий фактор, у-ИФН, а также специализированные медиаторы, синтезируемые только ЕКК: лимфотоксин и растворимый естественный киллерный цито-токсический фактор. Это позволяет им осуществлять прямой и опосредованный (с вовлечением других клеточных и гуморальных факторов иммунитета) лизис вирусинфицированных и опухолевых клеток (28).
Вместе с тем, приоритетная роль в регуляции функции ЕКК, по всей вероятности, принадлежит а-ИФН (6). Принято различать эндогенные ЕКК, в норме присутствующие в небольшом количестве, и индуцированные, появляющиеся после стимуляции ИФН (32). Степень повышения активности ЕКК обычно пропорциональна дозе введенного а-ИФН. Быстрая стимуляция активности ЕКК (за несколько минут) указывает на прямое (без участия зрелых МФ и Т-клеток) действие ИФН на ЕКК. Для стимуляции ЕКК достаточно минутного контакта а-ИФН с ЕКК (время для прикрепления ИФ к цитомембране). При этом а-ИФН влияет на все стадии цитотоксического процесса, стимулирует как индукцию рецепторов для распознавания ЕКК-сенситивных мишеней и запуск ЕКК-обусловленного лизиса неактивными клетками, так и интенсивность и скорость лити-ческой активности уже активных ЕКК. ИФН облегчает рециклинг ЕКК для литического действия на несколько клеток-мишеней. Действие ИФН на эти показатели зависит от дозы ИФН, количественного соотношения "эффектор-мишень" и ин-
дивидуального, генетически детерминированного характера реагирования ЕКК (18).
Поскольку ЕКК способны к рециркуляции и активации, а также к экспрессии рецепторов для многих регуляторных молекул, их можно определить как важные иммунорегуляторные клетки, функционирование которых дополняет деятельность других эффекторных клеток, регулируемых ИФН (12).
Сочетание этих функций позволяет ЕКК формировать "первую линию обороны" против вирусных агентов и злокачественных опухолей. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что и на более поздних стадиях развития вирусной инфекции и опухолевого роста, когда включаются антиген-зависимые механизмы защиты, протек-тивная роль этих клеток сохраняет свое значение (2).
Как известно, при вирусных инфекциях, даже на "высоте" продукции АТ, внутриклеточные формы вирусов остаются недоступными для "атаки" гуморальными факторами - только ЕКК, вызывая деструкцию инфицированных клеток, обеспечивают выход во внеклеточное пространство вирионов и вирусных нуклеиновых кислот. При этом, первые распознаются АТ-ми и подвергаются воздействию сенсибилизированных Т-лимфоцитов и цитолитическому воздействию системы комплемента, а вторые, не будучи способны без необходимых для этого вирусспеци-фических белков пенетрировать цитомембраны здоровых клеток, элиминируются из организма.
При опухолевом росте значение ЕКК еще выше: их защитное действие, "включается" на самых ранних этапах прогрессии опухолевого роста (когда число опухолевых клеток исчисляется лишь сотнями) и сохраняется на протяжении всего периода существования и развития опухоли, не утрачиваясь даже на стадии метас-тазирования (2, 18).
Таким образом, ЕКК можно рассматривать как факторы, контролирующие инфекционные и неопластические процессы, т.к., с одной стороны, они ингибируют репродукцию вируса и тормозят пролиферацию атипических клеток, а с другой стороны, активируют защитные силы организма как на уровне антиген-зависимых иммунных реакций, так и на уровне нейро-эн-докринной мобилизации адаптивно-метаболической резистентности организма (20, 31). Именно поэтому количество ЕКК в крови и их ци-тотоксическая активность является важным критерием для объективной оценки состояния не только ИОР, но и общего иммунного статуса организма (18).
Из изложенного выше следует, что оказывая стимулирующее воздействие на ЕКК, можно добиться повышения эффективности ИОР и, соответственно, повысить резистентность организма
не только к вирусным (и некоторым иным) инфекциям, но и канцерогенным воздействиям. На современном уровне развития биотехнологии такая возможность может быть реализована путем применения лекарственных препаратов на основе таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-6, G-SCF, GM-SCF, тимозин-альфа1 и др. (11, 16) Однако, поскольку эти препараты все еще имеют ограниченную доступность для клиники, более приемлемыми и наиболее изученными являются природные и рекомбинантные препараты а-ИНф, которые почти 20 лет с успехом используются в целом ряде отраслей медицины (7, 23).
Обсуждая возможность и перспективы использования ИфН для стимуляции ИОР в клинической практике, необходимо остановиться, в первую очередь, на применении лекарственных средств на основе ИфН в клинике инфекционных заболеваний вирусной этиологии и для лечения некоторых онкологических заболеваний.
Основной посылкой для применения а-ИфН при лечении вирусных инфекций является наличие у него упомянутой выше прямой противовирусной активности, ключевым моментом в реализации которой является подавление трансляции вирусспецифических и-РНК (процесс синтеза вирусспецифических белков на матрице вирусной и-РНК) - общего звена экспрессии геномов всех вирусов. Считается, что ИфН, активируя соответствующие гены, индуцируют синтез неактивных (зависимых от циклического АМф) форм протеинкиназы и 2'5-олигоаденилат-син-тетазы (ОАС). "Депротеинизация" вируса в клетке служит триггерным механизмом для активации этих ферментных систем. Активированная про-теинкиназа фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции (фактор-2 инициации), который, после чего, утрачивает способность к образованию полноценного инициирующего комплекса. Это делает невозможным трансляцию вирусной и-РНК и синтез вирусспецифичес-ких белков. Активированная ОАС инициирует синтез 2'5'-олигоадениловой кислоты, которая активирует латентные эндорибонуклеазы, разрушающие свободные (не связавшиеся с рибосомами) вирусные и-РНК. Кроме того, ИфН модулируют в клетке синтез особого Мх-белка, который подавляет синтез вирусной и-РНК на этапе транскрипции, что в итоге проявляется в виде противовирусного действия ИфН (6, 22).
Таким образом, не детализируя, можно заключить, что а-ИфН действует путем активации ферментов и ингибиторов, блокирующих трансляцию вирусных геномов, а также приводящих к дезинтеграции чужеродной (вирусной) генетической информации. Этот механизм является универсальным и действует при инфекциях, вызванных вирусами с разным типом организации генома (24).
Важнейшей областью современного применения препаратов а-ИфН как противовирусных средств является этиопатогенетическое лечение трансфузионных вирусных гепатитов. И, надо сказать, что в этой области уже достигнуты весьма впечатляющие успехи (22). Получены обнадеживающие данные об эффективности препаратов а-ИфН при лечении и ряда других вирусных инфекций (герпетические и др.) (3, 7, 10).
В то же время имеется немало публикаций о небезуспешном использовании препаратов а-ИфН для лечения хламидийной, микоплазменной и иных бактериальных инфекций (6). Учитывая, что большинство таких наблюдений касается применения препаратов а-ИфН в комбинации с антибактериальными препаратами, надо полагать, что терапевтическое действие а-ИфН при бактериальных инфекциях сводится именно к стимуляции ИОР, хотя нельзя исключить возможность наличия у а-ИНф прямых антихламидийных свойств, как проявление одного из его эффектов - антиинвазивной активности (3).
Таким образом, если при вирусных инфекциях важнейшим свойством ИфН, предопределяющим его терапевтическое действие, является противовирусная активность, а стимуляция ИОР является дополнительным свойством, то при бактериальных инфекциях, по всей вероятности, на первый план выходит именно способность ИфН стимулировать ИОР.
Применение ИфН в онкологии зиждется на двух, практически, равноценных по значению посылках. Первая связана с наличием у ИфН ан-типролиферативных свойств, а вторая - со способностью ИфН стимулировать противоопухолевое звено ИОР, обозначаемое как естественная противоопухолевая резистентность (ЕПР) (4).
Механизмы антипролиферативного действия ИфН ясны не до конца. Как упоминалось выше, влияя на активность генов клеток-мишеней, ИфН инициируют синтез протеинкиназы, ОАС, гуани-латциклазы и других ферментов, катализирующих реакции, продукты которых замедляют репликацию клеточной ДНК и останавливают трансляцию и-РНК. Это, в итоге, приводит к замедлению клеточного цикла и деления клетки. С другой стороны, ИфН модулируют дифференцировку клеток опухоли, восстанавливают контактное торможение роста клеток и усиливают реверсию трансформированных клеток, вероятно, за счет влияния на активность модификаторов онкогенов (17). Кроме того, ИфН усиливают экспрессию АГ ГКГС, что повышает эффективность распознавания клеток-мишеней эффекторными иммуно-цитами. И, наконец, ИфН тормозят процесс ан-гиогенеза, что замедляет рост опухолей за счет угнетения ее васкуляризации. Эти свойства а-ИфН предопределили то, что препараты а-ИфН уже широко используются в клинической онко-
логии как противоопухолевые (цитостатические) препараты при лечении некоторых лейкозов, ме-ланомы, рака почки, лимфом и др. (1, 2).
Способность а-ИФН стимулировать ЕПР по-видимому, является не менее важной, чем его прямое противоопухолевое действие. Результатом такой стимуляции является повышение активности макрофагальной системы, фагоцитоз по-лиморфонуклеарными клетками, Т-клеточная ци-тотоксичность и, главное, цитотоксичность ЕКК в отношение опухолевых клеток. В частности, а-ИФН способен в несколько раз повышать цито-токсическую активность ЕКК в концентрации, часто находящейся в сыворотке пациентов (21).
Отмеченная способность становится особенно значимой в силу наличия практически у всех онкологических больных более или менее выраженного иммунодефицита и угнетения ЕПР и, в том числе, значительного снижения способности лейкоцитов продуцировать ИФН. При этом, весьма типичным проявлением иммунодепрес-сии при злокачественных опухолях является снижение абсолютного и относительного количества ЕКК в периферической крови, их цитотокси-ческой активности и понижение в ней концентрации эндогенных ИФН и, прежде всего, у-ИФН. При этом дефицит продукции у-ИФН ЕКК, как правило, не компенсируется функцией других имму-ноцитов. Важно, что "агрессивность" многих онкологических заболеваний повышается по мере угнетения функциональной активности ЕКК, а развитие ремиссий сопровождаются достоверным повышением их количества и активности (33).
Возможность использовать а-ИФН для стимуляции ЕПР и, в частности, функциональной активности ЕКК видится весьма привлекательной уже только потому, что введение препаратов ИФН способно ощутимо повысить цитотоксическую активность ЕКК в отношении опухолевых клеток. Накопленный опыт позволяет рассматривать препараты ИФН как реально доступное и весьма эффективное средство, пригодное для стимуляции ЕПР в онкологической клинике (21).
Приняв во внимание, что успех противоопухолевой терапии в целом в немалой степени зависит от функционального состояния иммунологической реактивности и, в том числе, ЕПР, совершенно очевидно, что препараты ИФН могут стать ценным средством при проведении адъ-ювантной иммунотерапии онкологических больных. Это означает, что широкое применение препаратов ИФН в онкологической клинике оправдано не только в качестве средства для "каузальной" терапии "высокочувствительных" к ИФН опухолей, но и, в первую очередь, в качестве им-муномодулирующих препаратов, повышающих эффективность базового цитостатического противоопухолевого лечения при, практически, всех онкологических заболеваниях (1).
Как показывает опыт, эффективность такой иммунотерапии несравненно выше, нежели в случаях применения иммуномодулирующих препаратов прежних поколений или неспецифических по характеру воздействия на организм адап-тогенов. Проводя такое сравнение, не следует упускать из виду, что важным компонентом реализации положительного влияния упомянутых выше иммуномодуляторов (включая современные индукторы ИФН типа циклоферона) и, особенно, адаптогенов является лишь косвенная индукционная стимуляция образования эндогенного ИФН и, соответственно, поддержание функциональной активности эффекторных звеньев ЕПР (8).
Еще одним преимуществом применения ИФН в качестве иммуномодуляторов, точнее стимуляторов ЕПР, является возможность использования сравнительно низких доз препарата и на протяжении ограниченных промежутков времени в виде коротких повторяющихся курсов. Учитывая определенную инерционность активности ЕКК после завершения стимулирующего воздействия ИФН, можно рассчитывать на проявление некоего "последействия" ИФН (34). Это позволяет применять препараты ИФН в виде коротких (12 недельных) курсов между циклами химиотерапии или лучевого лечения. Целесообразность таких курсов в этих случаях очевидна, поскольку в процессе химиолучевого воздействия неизбежно происходит частичная альтерация и ЕКК (21).
Заслуживает краткого упоминания еще один аспект применения препаратов а-ИФН -долговременная профилактика развития первичного рака печени у больных хроническими вирусными гепатитами. Обоснованность применения а-ИФН в этих случаях уже документирована в ряде наблюдений за больными гепатитом С (35), хотя однозначно судить об истинном механизме такого антиканцерогенного (онкопротек-тивного) действия а-ИНФ трудно. С одной стороны, он может быть связан со стимуляцией ЕПР, но, с другой стороны, еще в 1966 г. было установлено, что ИФН способны ингибировать активность онкогенов и тормозить процесс возникновения злокачественных опухолей и, в первую очередь, ассоциированных с вирусами (2).
В заключение отметим, что еще одной областью применения ИФН в клинической медицине является патогенетическое лечение рассеянного склероза (30). Однако, несмотря на весьма высокую терапевтическую эффективность этих препаратов при данной патологии (при которой они пока остаются практически единственным реально действенным средством лечения этого заболевания), механизм их действия остается неизвестным и, скорее всего, не связан со стимуляцией ИОР.
Подводя итоги, следует отметить, что в данном обзоре мы коснулись лишь некоторых важ-
нейших теоретических положений, демонстрирующих современные представления об ИфН как о стимуляторах ИОР, а также возможности и перспективы их применения в клинической медицине в этом качестве. Мы не затронули вопроса о возможности использования с этой же целью группы препаратов на основе индукторов ИфН, поскольку их применение вместо ИфН имеет определенные недостатки и некоторые преимущества, которые нуждаются в специальном обсуждении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Д.А. - Vita Med.J., 2000, N.1, 6-11; 2. Алиев Д.А., Маме-дов М.К. - Азерб.Ж.онкологии, 1996, N.1, с.3-10; 3. Бектеримиров Т.А., Варданян H.B., Николаева Е.И., Попов В.Ф. - В кн.: Человек и лекарство. Мат-лы конгресса.М.,1995, с.308; 4. Билынский Б.Т., Володько Н.А., Шпарык Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности. Киев: Наукова думка, 1991; 5. Волкова М.А. Интерфероны. - В кн.: Клиническая онкогематология. Под ред.М.А.Волковой. М.: Медицина, 2001, c.77-85; 6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.:Медицина, 1996; 7. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина, 1998; 8. Ершов Ф.И. - В кн.: Циклоферон - от эксперимента в клинику. С.-Пб.: НТФФ "Полисан", 2002, c.7-12; 9. Ершов Ф.И. - Вестн. Росс. Акад. Естеств. Наук, 2002, N.3, с.24-26; 10. Ершов Ф.И. Интерфероны. - Вестн.Росс. Акад. Естеств. Наук, 2003, N.3, с.49-53; 11. Кадагидзе З.Г. - Международный Ж. имму-нореабилитации, 1997, N.6, c.47-57; 12. Кадырова А.А. - Биомедицина, 2003, N.3, с.12-16; 13. Кадырова А.А. - Биомедицина, 2003, N.4, c.3-10; 14. Кадырова А.А. - Здоровье, 2003, N.10, с.46-49; 15. Кадырова А.А., Ершов Ф.И., Мамедов М.К. - В кн.: Акт. проблемы гематологии и трансфузиологии. Баку, 2002, с.179-181; 16. Кребс Р. - Биомедицина, 2003, N.2, c.9-13; 17. Мамедов М.К. - Биомедицина, 2003, N.3, c.3-11; 18. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. -Азерб.Ж. онкологии, 2001, N.2, c.9-15; 19. Мамедов М.К., Дада-
шева A.3. - 3äopoBbe, 2001, N.6, c.6-10; 20. MaMeaoB M.K., Ka-äbipoBa A.A. - A3ep6.X.0HK0jroraH, 2003, N.2, c.129-138; 21. MaMe-äOB M.K., Tpe^ajjHHa E.M. - A3ep6.X.0HK0jj0rHH, 1999, N.1, c.8-14; 22. MaMeä0B M.K., fflannp0 E.ß. .rteHeHHe TpaHc^y3H0HHHX BHpyc-hhx renaTHT0B peK0MÖHHaHTHHM ajb^a-HHTep^ep0H0M. TamKeHT: rojiäH3, 1999; 23. n0n0B B.n. ..eKapcTBeHHbie <^0pMbi hh-Tep^ep0H0B. M.:Tpafla-X, 2002; 24. Pac^ajjbcKHH B.B. KjjHHrnecK0e npHMeHeHHe npenapaT0B HHTep<^ep0Ha. CM0jjeHcK, 1997; 25. P0HT A., Ep0cT0^^ fl., MHejj fl. HMMyH0jj0raa. M.: MHp, 1999; 26. Oap-MaK0TepanHa, KjjHHmecKaa <^apMaK0jj0raa. n0ä peä. T.Orojjbrpa^^a h fl.na^bMa. Mhhck: Eejjapycb, 1996; 27. XaHT0B P.M., HrHaTbeBa T.A., CHä0p0BHH H.r. HMMyH0jj0rHa. M.: MeäHöHHa, 2000; 28. ßpHjj-jjhh A.A. OcH0Bbi HMMyH0jj0rHH. M.: MeäHöHHa, 1999; 29. Abbas A., Lichtman A. Pober J. Cellular and molecular immunology. N.Y.: Harcout Brese &.Co., 2002; 30. Arnason B. Teskas A., Dayal A. et al. - Neurol. Trans., 1997, v.307, p.403-414; 31. Baron S., Tyring S., Fleishmann W. - JAMA, 1991, v.266, p.1375-1383; 32. Peakman M., Vergant D. Basic and clinical immunology. N.Y.: Acad.Press, 1997; 33. Restifo N., Wunderlich J. - In: Cancer: Principles and practice of oncology. Eds. V.De Vita et al. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p.43-76; 34. Tsirkun A., Lobova N. - Azerb.J.Oncol., 1998, v.4, p.68; 35. Yoshida H., Shiratori Y., Moriyama M. et al. -Ann.Int.Med., 1999, v.131, p.174-181.
SUMMARY
Interferons as stimulators of the immune-mediated resistance F.Yershov, A.Kadyrova
The paper reviews some approaches to interferon (IFN) application as the stimulators of immune-mediated resistance in clinical practice in the treatment of viral infections and malignant tumours. The authors analyses main biological properties of IFN mainly alpha-IFN which permit to use its drugs.
n0cTynHjja 11.11.2003
