CC BY
13
Иммунная система: два механизма и одна цель
А. А. Кадырова
Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджанская Республика
Филогенетическое развитие систем поддержания структурного гомеостаза, пройдя ступени возникновения современной формы генетического кода (у прокариотов) и формирования механизмов зашиты стабильности генома у многоклеточных беспозвоночных, в итоге, привело к появлению у позвоночных иммунной системы [4, 8, 24].
Биологическая целесообразность появления иммунной системы была обусловлена тем, что организм, состоящий из десятков и сотен триллионов клеток, в условиях, когда частота спонтанных мутаций, не предотвращенных упомянутыми системами генетического "надзора", достигает 1:1000000, не может существовать, а тем более, развиваться без специализированной системы распознавания и элиминации мутировавших соматических клеток и, в том числе, неопластически трансформированных клеток [11, 14].
Учитывая, что мутации фенотипически выражаются в изменении первичной структуры кодируемых мутированными генами белков, то и иммунная система первоначально развилась как система, преимущественно белкового гомеос-таза, реализуемого на основе распознавания и элиминации именно антигенно измененных белков, а значит, и содержащих эти белки клеток [20, 22].
Параллельно с этим природа возложила на иммунную систему и вторую функцию: распознавать и уничтожать проникшие извне в организм чужеродные по белковому составу субстраты (включая вирусы, на стадии вирионов) и клетки [21].
Претерпевшие мутации клетки организма и разнообразные клеточные биопатогены (бактерии, грибы и простейшие) защищены белоксо-держащими оболочками, и их генетический материал не приходит в непосредственное взаимодействие с геномом организма. Поэтому для их распознавания, осуществляемого через их белки, иммунной системы как таковой оказалось вполне достаточным.
Иная ситуация складывалась с вирусами, которые основную часть своего онтогенеза существуют в виде хотя и "голых", но функционально активных нуклеиновых кислот (НК) [16]. На этом этапе для поддержания структурного гомеоста-за иммунная система, обеспечивающая генети-
ческое постоянство клеточных популяций только опосредованно, через свойственный ей механизм поддержания "белкового гомеостаза", оказывалась не способной распознавать, в первую очередь, "чужие" НК и, прежде всего, НК вирусов.
Между тем, значимость необходимости своевременно распознавать и дезинтегрировать вирусные НК чрезвыйчайно высока в силу, по крайней мере, двух обстоятельств. Во-первых, вирусы убиквитарны и широко распространены в органическом мире, а их реальное биологическое значение, по всей вероятности, еще предстоит осмыслить: согласно существующему мнению до сих пор идентифицировано менее 1% всех существующих в природе видов вирусов. И, во-вторых, часть вирусов патогенна для млекопитающих, а "экспансия" ими организма способна приводить к развитию целого ряда тяжелых и, в том числе, смертельных заболеваний [8].
Однако, НК отличаются от белков несравненно большей изотропностью своей структуры и отсутствием достаточно крупных надмолекулярных структур, способных выполнять роль антигенных детерминант. Поэтому иммунная система практически лишена возможности различать "свои" и "чужие" НК [23]. В связи с чем, для выполнения этой функции, имеющей важное защитное значение, нужен был специализированный механизм, способный обеспечить "нуклеиновый гомеостаз" путем прямого (а не опосредованно, через белки) распознавания и немедленной дезинтеграции тех НК, которые содержат в себе чужеродную для организма генетическую информацию и таят в себе потенциальную угрозу для гомеостаза организма [14].
Основой такого механизма стали ин-терфероны (ИФН) - группа полифункциональных белков, аналогичных по действию цитокинам и передающих информационные импульсы от клеток-продуцентов к ядрам воспринимающих эти сигналы клеток (клетки-мишени) [1]. ИФН являются непосредственными участниками внутриклеточной регуляции, а также, процессов межклеточной коммуникации [5, 19].
Кроме того ИФН выполняют ряд важных защитных функций, в комплексе формирующих одно из звеньев естественной резистентности организма [21, 27].
Под их действием в клетках-мишенях происходит целенаправленное изменение функциональной активности определенных генов и перестройка жизнедеятельности этих клеток. Благодаря такой перестройке и, в частности, сопровождающейся индукцией синтеза в клетках ряда ферментов, клетки и организм в целом обретают определенную степень устойчивости по отношению как к собственным клеткам, обладающим патологическими свойствами (малигни-зированные клетки) или инфицированным вирусами (или другими биопатогенами), так и к любым чужеродным клеткам или вирусам. Последняя группа свойств иногда объединяется под общей рубрикой "антиинвазивные свойства" ИфН (2).
Исключительно важное биомедицинское значение ИфН нашло отражение в том, что в литературе стали появляться такие термины, как "интерфероновый статус" и даже "система ин-терферонов" (ИфН-система) (6). Однако, последний термин отдельные авторы стали трактовать в буквальном безоговорочном смысле, полагая при этом, что клетки-продуценты ИфН и их клетки-мишени формируют самостоятельную функциональную систему, проводя аналогию между ней и другими функциональными системами организма. Помимо этого, они постулируют и существование принципиального отличия ИфН-системы от иммунной системы, которое рассматривается как основание, достаточное для их сегрегации друг от друга, на правах равноправно сосуществующих в организме.
Сторонники такого взгляда апеллируют, главным образом, к тому, что механизмы рецепции, присущие элементам этой системы и эф-фекторные реакции, в основном сводящиеся к индуцированной дезорганизации и функциональной инактивации "чужих" НК, существенно отличны от таковых в иммунной системе. В то же время, приводя довод о том, что ИфН-система не имеет специализированных органов или даже специализированных клеток, ответственных за функционирование этой системы, они упускают из виду основное положение ныне никем не отрицаемого учения о специализированных функциональных системах, согласно которому важнейшим и, даже, определяющим признаком любой функциональной системы организма является наличие в той или иной степени выраже-ной морфологической дискретности ее элементов, а только потом функциональной обособленности элементов этой системы.
С другой стороны, безоговорочное признание семантической корректности тезиса о том, что ИфН-система существует в каждой клетке организма, создало бы прецендент для появления таких, не совсем ясных по смыслу, термино-
логических словосочетаний как "система митохондрий" или "система эргастоплазм", что, разумеется, вызвало бы вполне обоснованное недоумение физиологов.
И, наконец, хорошо известно, что реально значимыми для организма продуцентами ИфН являются лишь иммунокомпетентные клетки и некоторые клетки соединительной ткани, по сути формирующие морфологическую основу именно иммунной системы (20).
Только изложенного выше было бы достаточно, чтобы усомниться в достаточной обоснованности даже смыслового противопоставления ИфН-системы иммунной системе. Однако, существует и ряд других достаточно весомых аргументов против разделения ИфН-системы и иммунной системы на принципиальной основе.
Во-первых, ИфН не имеют принципиального отличия от других цитокинов ни по структуре (26), ни по механизму действия, ни по функциональной роли в качестве регулятора (5, 9).
Во-вторых, ИфН, как и некоторые другие ци-токины, принимают самое активное участие в формировании абсолютного большинства иммунологических реакций, как антиген-независимого, так и антиген-зависимого типа (5, 27).
В-третьих, образование ИфН, как и антител, требует индукции и усиливается под действием практически всех биопатогенов и сотен различных веществ (наиболее активными индукторами являются вирусные РНК и их природные и синтетические имитаторы) (7, 10).
В-четвертых, будучи введены в организм извне, ИфН проявляют не только отчетливый тропизм к иммуноцитам, но и прямую или опосредованную другими цитокинами иммуномодулирующую активность, по крайней мере, в отношении некоторых иммуноцитов, ответственных за развитие как клеточных эффекторных реакций, так и продукцию антител (25).
В-пятых, защитное действие ИфН в отношении опухолевых клеток, а в ряде случаев - и ини-цированных вирусами клеток, главным образом связано с их способностью повышать цитотокси-ческую активность естественных киллерных клеток (12, 13, 15).
В-шестых, имеются многочисленные данные, демонстрирующие существование тесной функциональной взаимосвязи и взаимозависимости ИфН (и продуцирующих их клеток) с целым рядом других гуморально-регуляторных и клеточных элементов иммунной системы, как таковой (7, 16). Поэтому не удивительно, что систематическое рассмотрение ИфН традиционно осуществляется в академическом курсе иммунологии. И, наконец, как уже упоминалось выше, есть основания считать, что появление ИфН и формирование, в близкой к современной форме, иммунной системы произошло на одной
и той же ступени филогенеза многоклеточных организмов, что косвенно указывает на эволюционную связь и подтверждает микроэволюционную близость ИФН и других регуляторных факторов иммунной системы [7, 28].
Вместе с тем, мы далеки от намерения оспаривать реально существующие особенности реализации мультикомпонентной функции ИФН, тем более, что регуляторно-гомеостатическое и защитное значение ИФН для организма трудно переоценить. Приведенная нами аргументация имеет лишь цель подчеркнуть отсутствие принципиального различия между "ИФН-системой" и иммунной системой и необходимость использования самого термина лишь в качестве удобной и условной категории и только с определенными оговорками.
Теперь кратко коснемся важнейших различий в механизмах функционирования ин-терфероновой и иммунной систем, которые касаются, в основном, трех моментов: объектов, на которые направлено действие этих систем, механизмов их распознавания и способов их элиминации.
Как мы отмечали выше, объектами, с которыми иммунная система приходит в специфическое взаимодействие, являются антигены и несущие их клетки, в то время, как основным объектом действия ИФН-системы являются чужеродные НК.
В основе распознавания антигенов иммуно-цитами лежит пространственная химическая конгруентность эпитопов антигенов, с одной стороны, соответствующим супрамолекулярным структурам, расположенным на поверхности иммуноцитов и называемых их специфическими рецепторами и, с другой стороны, активным центрам антител. Не углубляясь в интимные механизмы такого взаимодействия, отметим лишь то, что иммунная система млекопитающих, эволюционировала, в основном, по пути специализации и формирования узкопрофилизированных популяций иммуноцитов и увеличения разнообразия антител.
Это обеспечило ей, с одной стороны, огромный потенциал к инструктивно -конструктивному синтезу таких рецепторов и широчайшего спектра антител различной специфичности, а с другой стороны, способность на многие годы "запоминать" ранее встречавшиеся в ней антигены [21, 23].
При этом, распознавание одного специфического антигена осуществляется путем многократного и случайного пространственного совмещение его эпитопа с множеством разнообразных рецепторов на поверхности иммуно-цита (или свободных антител) вплоть до того момента, когда такое совмещение оказывается наиболее выгодным в энергетическом отноше-
нии. В этом случае между гидрофильными группами эпитопа и электронфильными группами рецептора (или наоборот) возникают вандер-ваальсовые, водородные и даже ионные связи, что внешне выражается в виде образования, более или менее, прочного комплекса "антиген-рецептор" или "антиген-антитело" [20].
Обсуждение вопросов о том, каким образом организм распознает чужие НК и какова роль ИФН в этих процессах, необходимо начать с некоторых пояснений.
Так, если антигены являются объектами, несущими признаки индивидуальной специфичности, то НК являются лишь носителями информации о первичной структуре кодируемых ими белков и, сами по себе, будучи почти изотропными на всем протяжении молекул, не обладают такой степенью индивидуальной специфичности.
ИФН, будучи одним из элементов неспецифической резистентности организма, на самом деле инициируют распознавание НК лишь на уровне не индивидуальной, а только видовой специфичности. Так, к примеру, парентеральное введение небольших количеств ДНК одного человека другому, последнему, строго говоря, ничем не грозит и не воспринимается его организмом как ксенобиотик [26]. В то же время, такой уровень специфичности вполне достаточен для эффективного распознавания НК вирусов, которые могут быть представлены не характерными для эукариотов молекулами НК не только в отношении организации и пространственной конфигурации (одноцепочечные ДНК разной транскрипционной полярности, двухцепо-чечные РНК и циркулярные молекулы), но и первичной структуры (практическое отсутствие транскрибируемых интронов, наличие особых структур и др.) [3].
Вместе с тем, надо отметить, что точная расшифровка механизма распознавания чужеродных НК пока не завершена, хотя в общих чертах принцип его "работы" уже известен. Так, современная матрично-рекогнитивная концепция кибернетической теории распознавания образов, переложенная на "четырехбуквенный язык" вырожденного и неперекрывающегося триплетного генетического кода, позволяет полагать, что распознавание таких НК, скорее всего, носит аналоговый характер и вряд ли существенно отличается от механизма, посредством которого работает внутриклеточная система генетического "надзора", осуществляющая узнавание и "выбраковку" дефектных фрагментов генома самой клетки [18].
В этом случае, в отличие от описанного выше механизма распознавания антигенов, системе генетического надзора приходится сравнивать не пространственную конформацию молекул, а наличие или отсутствие в анализируемой
по всей длине молекуле НК строго определенных последовательностей нуклеотидов. Теоретически это может осуществляться только путем совмещения этой молекулы НК с некой эталонной "матрицей", единственной в своем роде и строго специфично присущей только данному биологическому виду. И, пока не будет точно выяснено, как конкретно реализуется данный механизм, обсуждая его, нам приходится довольствоваться принципом Гельвеция, согласно которому "знание общих принципов освобождает он необходимости выяснять детали" (25).
Здесь же необходимо предостеречь читателя и от абсолютизирования уникальности механизмов распознавания "чужого", присущих ИфН-системе. В частности, естественные киллерные клетки (ЕКК), функционально непосредственно примыкающие к ИфН-системе и, в известном смысле, являющиеся ее эффекторами (15, 17), сами обладают способностью распознавать опухолевые и инфицированные вирусами клетки не по их НК, а по фенотипу (по особенностям молекулярных структур на их цитомембране) (22). И, хотя такое распознавание осуществляется вне зависимости от наличия на них тех или иных антигенов, оно не имеет принципиального отличия от распознавания антигенов.
В заключение сравним способы, посредством которых ИфН-система и иммунная система осуществляют элиминацию объектов, несущих признаки генетической чужеродности.
Для этого иммунная система использует стандартный "набор" защитных средств антиген-зависимого иммунного ответа (литическое действие системы комплемента и подобных ей гуморальных факторов в отношении антигенов, маркируемых антителами, и фагоцитоз антигенов и их носителей макрофагами и нейтрофила-ми) и эффекторных факторов неспецифической рези-стентности (цитотоксическая активность ЕКК, макрофагов и нейтрофилов) (22).
Элиминирующее действие ИфН в отношении чужеродных агентов реализуется посредством трех различных механизмов. Первый из них опосредован активацией некоторых эффек-торных иммуноцитов и, прежде всего, ЕКК и Т-ци-тотоксических лимофцитов, которые и осуществляют киллинг ксеногенных (инфицированных вирусом или опухолевых) клеток. В этом случае ИфН "рабатают" как классические цитокины, а сам механизм практически ничем не отличается от многих других эффекторных иммунных реакций. Это вновь подтверждает если не единство, то близость ИфН и иммунной системы.
В основе второго механизма также лежит иммунотропное действие ИфН: они усиливают экспрессию антигенов главного комплекса тканевой совместимости в иммуноцитах и, в том числе, в макрофагах, презентирующих антиген.
Последнее облегчает иммунологическое распознавание антигенов, подвергшихся процес-сингу, и соответственно облегчает и повышает специфичность формируемых защитных как клеточных, так и гуморальных реакций антиген-зависимого иммунного ответа (23).
Очевидно, что оба указанных механизма, по сути, носят "чисто" иммунологический характер. Лишь третий механизм эффекторного действия ИфН не связан с иммунной системой и пространственно не разобщен с механизмом распознавания "чужих" НК. Он реализуется через активируемые ими ферменты, участвующие в системе регуляции синтеза НК, и воздействие на ингибиторы, рестриктирующие на стадии инициации процесс трансляцию, или, реже, через активируемые интерферонами нуклеазы, дезинтегрирующие молекулы вирусных НК. Этот механизм, будучи подобен аналогичным механизмам, используемым в эффекторном звене системы генетического "надзора", также не уникален и, как уже отмечалось, не может быть положен в основу для сегрегации самостоятельной ИНф-системы (14).
Поскольку, избирательность этого процесса сравнительно невысока, а распознавание НК, осуществляемое лишь на видовом (чаще всего, на надвидовом уровне), относительно несовершенно, данный механизм позволяет ИфН-системе эффективно выявлять и элиминировать в основном вирусные НК, отличающиеся от ДНК эукариотов по грубым структурным особенностям (3, 28).
Более того, распознав их, ИфН-система инициирует блокирование трансляции не только этих НК, но и останавливают вообще все процессы трансляции, происходящие в клетке. Поэтому, строго говоря, в инфицированной клетке под действием ИфН в конечном итоге происходит остановка не только репродукции вируса, но и всех процессов синтеза белка, что однако, не излечивает ее от вирусной инфекции, а предохраняет от инфицирования соседние клетки.
Действия ИфН на множество инфицированных клеток снижает уровень репродукции вируса в организме в целом (7, 19).
Возможно, что последнее имеет какое-то значение в реализации противоопухолевых эффектов ИфН, хотя сегодня известно, что они плохо распознают ДНК опухолевых клеток, а ан-типролиферативные свойства ИфН сосредоточены, главным образом, вокруг цитотоксической активности ЕКК, направленной против опухолевых клеток (1, 30).
Таким образом, изложенные выше факты и соображения не оставляют серьезных сомнений в том, что между иммунной системой и "системой" интерферонов нет, да и не может быть,
принципиально значимых различий. Более того, надо признать, что природа удачно совместила их по принципу "два в одном" и сосредоточила в пределах клеток иммунной системы, которые несут на себе кардинальную функцию распознавания "чужого" и его элиминации из организма. И, несмотря на то, что распознавание и элиминация чужеродных белков и HK осуществляется различными механизмами, в итоге оно обеспечивает достижение лишь одной цели -сохранения структурного гомеостаза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Д.А., Мамедов М.К. - Азерб.Ж.онкологии, 1996, N.1, с.3-10; 2. Бектеримиров Т.А., Варданян H.B., Николаева Е.И., Попов В.Ф. - В кн.: Человек и лекарство. Мат-лы конгресса. М., 1995, с.308; 3. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы па-тогенности вирусов. М.: Медицина, 1991; 4. Волкова М.А. - В кн.: Клиническая онкогематология. Под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2001, с.77-86; 5. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии. М.: Алтус, 1996. 6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, 239 c.7. Ершов Ф.И., Кадырова А.А. - Вопр. вирусологии, 1987, N.3, c.366-360; 8. Жданов В.М. Эволюция вирусов, М,: Медицина, 1990; 9. Кадагидзе З.Г. -Межд. Ж. иммунореабилитации, 1997, N.6, c.47-57; 10. Кадырова А.А. Изучение интерфероногенной и противовирусной активности некоторых природных и синтетических индукторов интерферона. Автореф. канд.дисс. М., 1977; 11. Мамедов М.К. - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.99-108; 12. Мамедов М.К., Адигезалова Д.А. -В кн.: Проблемы онкологии и мед. радиологии. Баку, 1992,т.2, с.167-175; 13. Мамедов М.К., Дадашева А.Э.- Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 14. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. - Здоровье, 2001, N.6, с.6-10; 15. Мамедов М.К., Трещалина Е.М. - Азерб.Ж. онкологии, 1999, N.1, c.8-14; 16. Мамедов М.К., Шапиро Б.Я. Лечение трансфузионных вирусных гепатитов рекомбинантным альфа-интерфероном. Ташкент: Юлдыз, 1999; 17. Мамедов М.К.,
H.O.ryapaTOB, Tpe^ajjHHa E.M. h ,p. - A3ep6.XypH.0HK0jj0rHH, 1995, N. 1-2, c.36-39; 18. Hhkojbckhh A.H., CKBopeHHaa C.E. - B kh.: Hн<^opмaцнoннbie cHCTeMbi b shojoitch h мeцнцннe. tomck, 1998, c.49-54; 19. Pa^ajbCKHH B.B. KjjHHrnecKoe npHMeHeHHe npenapaTOB HHTepc^epoHa. CMOjjeHcK, 1997; 20. Poht A., Ep0cT0<^<Ji fl., MHejj fl. HMMyHOjjorHa. M.: MHp, 1999; 21. XaHTOB P.M., Hr-HaTbeBa T.A., ch,opobhh H.r. HMMyHOjjorHa. M.: Meцнцннa, 2000; 22. .SpHjjjjHH A.A. Ochobh HMMyHOjjorHH. M.: Meцнцннa, 1999; 23. Abbas A., Lichtman A. Pober J. Cellular and molecular immunology. N.Y.: Harcout Brese &.Co., 2002; 24. Adorini L., Goldman M., Kaberlitz D. et al.- Immunologist, 1998, v.6, p.146-150; 25. Baron S., Tyring S., Fleishmann W. - JAMA, 1991, v.266, p.1375-1383; 26. Chiang J., Gloff C., Yoshizawa C. et al. - Pharmacol. Res., 1993, v.10, p.567-572; 27. Interferon. Ed.I.Gresser. 11-th ed. London: Acad.Press, 1993; 28. Peakman M., Vergant D. Basic and clinical immunology. N.Y.: Acad.Press, 1997; 29. Restifo N., Wunderlich J. - In: Cancer: Principles and practice of oncology. Eds. V.De Vita et al. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p.43-76; 30. Rosenberg S. - Immunity, 1999, v.10, p.281-285.
SUMMARY
Immune system: two mechanisms and one aim AKadyrova
The authors analized and compared basic data concerning biological role and significance of interferons (IFN) and main factors of immune system (FIS). They have demonstrated that IFN and FIS are characterized with the similar evolutional development and had similiarity in recognition and elimination mechanisms of genetically xenogenic agents. It was concluded that IFN and FIS are surely belong to immune system but forming two different mechanism of keeping structural homeostasis.
nocTynHjja 13.09.2003
