CC BY
85
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Врожденный иммунитет: современная концепция
М.К.Мамедов
Hациональный центр онкологии, г.Баку
Пеpвые годы нашего века ознаменовались перес-мотpом пpежних, доминиpовавших на протяжении нескольких десятилетий, взглядов на значение врожденных механизмов иммунологической pеактивности и защиты оpганизма от инфекционных заболеваний (ИЗ) и злокачественных опухолей (ЗО) и формированием совpеменной концепции о вpожденном иммунитете. Это изменило прежнюю семантическую нагрузку самого теpмина "врожденный иммунитет" (ВИМ) и создало определенные дидактические сложности в пpоцессе пpеподавания не только иммунологии, но и микpобиологии и патологической физиологии [6].
Данное обстоятельство побудило нас кpатко изложить эволюцию пpедставлений о явлениях, ныне тpактуемых как появления ВИМ, pассмотpеть основные положения совpеменной концепции о ВИМ и его взаимоотношениях с пpиобpетенным иммунитетом (ПИМ).
Начнем с того, что невоспpиимчивость многоклеточных оpганизмов к многим инфекционным заболеваниям (ИЗ), обусловленную вpожденной способностью этих оpганизмов пpотивостоять патогенному действию бактеpий еще в 1903 г И.И.Мечников назвал "естественным иммунитетом". Однако к этому времени было уже ясно, что невосприимчивость к ИЗ (т.е., по существу, иммунитет) может быть сфоpмиpована искусственно путем введения вакцин - такой иммунитет назвали "искусственным" (как известно, процесс его индукции со вpемен Пастеpа именовали "иммунизацией"). Развитие же методов сеpотеpапии еще в конце XIX в привело к pазделению понятия "иммунизация" на "активную" (осуществляемую введением вакцин) и "пассивную" (введение содеpжащих антитела сывоpоток), а категоpии искусственный иммунитет -на "активный" и "пассивный". Иммунитет же, фоpмиpуемый в pезультате иммунизации назвали "искусственным", а постинфекционный иммунитет, фоpмиpующийся после пеpенесения ИЗ в естественных условиях стали называть "естественным иммунитетом" [2].
В пеpиод господства концепции "антигенов и антител", сложилось пpедставление о том, что не-воспpиимчивость к ИЗ обеспечивается, с одной стоpоны, антителами (АТ), вьфабатываемыми в организме лишь после его контакта с антигенами (АГ) возбудителей ИЗ, а с другой стороны, фагоцитарной активностью макрофагов (МФ) и микрофагов (нейтрофилов)
и развитием воспалительных реакций. Соответственно, было признано существование двух форм иммунитета: гуморального, связанного с выработкой АТ и клеточного, обусловленного фагоцитозом. А поскольку гуморальный иммунитет обеспечивал защиту лишь против конкретных возбудителей ИЗ, его считали "специфическим", в то время как клеточный иммунитет, опосредованный фагоцитозом и направленный против широкого спектра возбудителей ИЗ, рассматривали как "неспецифический".
Учитывая, что специфический иммунитет вырабатывается в постнатальном периоде онтогенеза - он приобретается организмом благодаря появлению АТ после первичного контакта с соответствующими АГ, происходящего как в естественных условиях, так и после вакцинации или введения сывороток, его и стали называть "ПИМ". Соответственно, поскольку способность организмов к фагоцитозу широкого спектра чужеродных биологических объектов носит врожденный характер и проявляется с момента их рождения и не связана с какой-либо иммунизацией, разные исследователи предлагали называть клеточный иммунитет по-разному и, в том числе, используя различные препозитивные термины: "естественный", "конституциональный", "видовой" и "врожденный".
Однако, как уже отмечалось, термин "естественный иммунитет" уже использовался для обозначения другого явления, а под "видовым" иммунитетом понимали невоспримчивость определенных биологических видов к тем или иным ИЗ (к примеру, невосприм-чивость человека к некоторым заболеваниям животных). В то же время, "врожденным" иммунитетом называли невоспримчивость новорожденных детей к определенным ИЗ, обусловленную трансплацентарной (и ранней галактогенной, с молозивом) "передачей" плоду от матери "готовых" протективных АТ.
Заметим, что именно такая трактовка "врожденного иммунитета" приведена в руководстве "Основы иммунологии", изданном в 1964 г, а для обозначения врожденных защитных механизмов в подавляющем большинстве издаваемых в то время учебников и руководств по иммунологии и микробиологии широко использовалось словосочетание "неспецифическая естественная резистентность" и его редуцированная форма "естественная резистентность" (ЕР). Иначе говоря, на протяжение более, чем полувекового периода
защитные механизмы, относящиеся к ЕР, объединялись с защитными "баpьеpами" покровов оpганизма и фактически выносились за пpеделы основной дефиниции "иммунитета", как такового [4].
К сеpедине 70-х гг ХХ в выяснилось, что важнейшими "pеализатоpами" ЕР являются МФ, нейтрофи-лы, естественные киллеpные клетки (ЕКК) и ин-теpфеpоны, а звеном, связывающим ЕР и ПИМ, являются МФ - пpезентиpуя фагоцитиpованные АГ, они выполняют pоль "включателя" процесса пpодукции АТ. Однако впечатляющие успехи в области изучения ПИМ пеpеместили в центр внимания иммунологов лимфоциты (Беpнет пpедложил назвать их иммуноци-тами). В итоге в тот пеpиод сложилось огpаниченное представление об иммунитете как о совокупности защитных механизмов, морфофизиологическим носителем которых у позвоночных являются только лимфоциты [14, 19].
Это пpедставление доминировало вплоть до конца ХХ в - в учебниках по иммунологии, изданных даже 5 лет назад можно найти тезис о том, что иммунитет пpедставлен "только и исключительно теми процессами, котоpые pеализуются только с участием лимфоцитов". При этом отличительным признаком pеакций, пpямо относящихся к иммуной системе (ИС), стало считаться участие в их индукции тех или иных АГ, т.е. иммунологическими были признаны лишь те pеакции, котоpые прямо зависели от АГ. Из этого вытекал вывод о том, что иммунитет, по определению может быть только ПИМ, что "выводило" из числа клеток ИС не только ЕКК (одну из субпопуляций лимфоцитов), но и МФ - важнейшие АГ-презен-тирующие клетки (АПК), обеспечивающие индукцию синтеза АТ. Более того, независимые от АГ механизмы защиты как от ИЗ, так и от ЗО фоpмально низводились до уpовня неспецифических ответных реакций, не имеющих связи с ИС [20, 28].
Соответственно, комплекс обусловленных ЕР и индуциpуемых без участия АГ защитных механизмов и прежде именуемый "неспецифическим иммунитетом", pассматpивался (вместе с воспалением и защитными "баpьеpами") под весьма не конфетными pубpиками "фактоpы неспецифической защиты" или "фактоpы пpедиммунного (или доиммунного) ответа" или же по-пpежнему объединялись под общим названием "естественная неспецифическая резистентность", т.е. по сути, как ЕР [17, 18].
Тем вpеменем, к сеpедине 80-х гг был накоплены факты, указывающие на то, что ЕР к ИЗ и, особенно, к ЗО, имеет самостоятельное и, причем, не менее важное, чем ПИМ защитное значение для оpганизма. Это побудило исследователей окончательно пpизнать, что в основе ЕР лежит комплекс участвующим фактоpов иммунологических по природе, но АГ-независимых по механизму pаспознавания. Поэтому, такую ЕР можно считать иммунологически опосpедованной и называть ее "иммунологически обусловленной ЕР". Исходя из этого, pанее мы предложили для ее обозначения использовать теpминологическую фоpму "неспецифи-
ческая иммунологически обусловленная резистентность" (НИОР), выделяя в ее составе противоинфек-ционную и пpотивоопухолевую pезистентность [5, 10, 26].
При этом, мы учитывали, что известные отличия HИОР от ПИМ, касаются лишь особенностей развития соответствующих pеакций, но критериальное отличие HИОР от ПИМ сводится лишь к различным способам распознавания чужеродных биообъектов -если в основе ПИМ лежит распознавание различных АГ, то защитные реакции НИОР "включаются" после распознавания неких структурных элементов указанных объектов, которые, строго говоря, АГ не являются.
Лежащие в основе НИОР механизмы, будучи конститутивными по природе, по смыслу ближе к категории "резистентность", определяемой как способность организма противостоять патогенному воздействию биоагентов, присущей ему уже в момент этого воздействия, т.е. без какой-либо предварительной адаптации к нему.
Категория же "иммунитет", в основе формирования которого лежит "иммунизация" - своеобразный процесс "ознакомления" ИС с определенными АГ и "запоминания" ею этих АГ, по своей сущности ближе к категории "адаптивность", так как АГ-зависимые механизмы защиты, направленно (и не сразу) и в соответствие с инструктивной функцией АГ, формируют защитный иммунный ответ, обеспечивающий организму способность постепенно приспособиться к действию патогенных биоагентов.
Между тем, уже к концу 80-х гг была "расшифрована" природа немалой части тех структурных элементов, наличие которых на патогенных биоагентах и клетках ЗО позволяет осуществляющим НИОР иммуноцитам распознавать их как "чужое". Оказалось, что их функцию выполняют инвариантные (консервативные) в эволюционном отношение молекулярные структуры, присущие одновременно большим систематическим группам микроорганизмов и вирусов, а также комплексы видоизменившихся молекул адгезии, входящих в состав гликокаликса трансформированных клеток.
Такое распознавание осуществляется благодаря наличию на поверхности обеспечивающих НИОР им-муноцитов особых образований, комплементарных упомянутым выше молекулярным структурам патогенов или опухолевых клеток. Еще в 1989-1992 гг американский иммунолог Чарльз Джаневэй назвал эти молекулярные структуры "патоген-ассоциирован-ными молекулярными паттернами" (от англ. - узоры, шаблоны, молекулярные матрицы), а распознающие их структуры, расположенные на животных клетках-паттерн-распознающими рецепторами" [25].
Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) представлены типовыми макромолекулами, свойственными одновременно целым группам микроорганизмов (бактериям, низшим грибам, простейшим) и вирусам. Многие из ПАМП были известны
достаточно давно, как например, липид А липополи-сахаридов грамнегативных бактерий, пептидогликаны клеточной стенки бактерий, липотейхоевые кислоты грампозитивных бактерий, формилметиониловые пептиды как N-концевые фрагменты бактериальных белков, белок бактериальных жгутиков флагеллин, не-метилированные по цитозину нуклеотиды ДНК микроорганизмов, двух- и односпиральные РНК вирусов, а также комплексы измененных молекул адгезии на поверхности опухолевых клеток и др. [3].
Известно, эти молекулы выполняют важные функции микроорганизмов и вирусов, а возможные изменения в их структурах снижают жизнеспособность бактерий и вирусов и поэтому консервативность их структуры эволюционно закрепляется естественным отбором.
Функцию "паттерн-распознающих рецепторов" (ПРР) выполняют структуры, имеющиеся на иммуно-цитах, участвующих в реакциях НИОР - эти структуры также представлены как ранее известными молекулами, так и недавно идентифицированными веществами. В частности, в роли ПРР могут выступать как клеточносвязанные молекулы (рецепторы комплемента, макрофагальный маннозный рецептор, То11-подоб-ные рецепторы, NOD-белки, скавенджер-рецепторы и др.), так и гуморальными субстанциями (маннозосвя-зывающий лектин, липополисахаридсвязывающий белок, пептидогликанраспознающие белки, компоненты системы комплемента, антибиотические пептиды и белки) [7].
Многие из ПРР (или их эволюционных предшественников) в иммуноцитах выполняют функции, имеющие прямое отношение к морфогенетическим процессам (резорбция, метаморфоз, апоптоз), а их участие в иммунных реакциях осуществляется посредством межмолекулярных взаимодействий в каждой конкретной ситуации, связанной с обеспечением стерильности внутренней среды организма.
Параллельно системе ПРР в организме животных и человека присутствует и система межклеточных взаимодействий, функционирующая на основе адгезионных молекул. Выяснилось, что последние играют не только важную роль в морфогенетических процессах многоклеточных животных, но и участвуют в становлении у них ряда реакций иммунной защиты: в основном, от опухолевого роста.
Оказалось, что селективное взаимодействие ПАМП и ПРР обеспечивает достаточно специфичное и одномоментное распознавание, позволяющее дискриминировать от "своего" не только генетически "чужеродные" объекты (проникшие микроорганизмы и вирусы), но и собственные, но малигнизированные клетки.
Такой механизм распознавания "чужого" зачастую не менее эффективен, чем распознавание АГ рецепторами Т- и В-лимфоцитов - он однозначно детектирует инфекционную (патогенную) или опухолевую природу "не своих" объектов, что далеко не всегда обеспечивается при взаимодействии рецепторов В-
лимфоцитов (BCR) и Т-лимфоцитов (TCR) с соответствующими АГ.
И именно этот механизм предопределяет неотложное реагирование организма животных и человека на инфекцию, заключающееся в распознавании ее природы, дискриминации от "своего" и последующей элиминации патогенного начала. Связывание ПАМП и ППР немедленно "запускает" типовые эффекторные реакции, обеспечивающие нейтрализацию и элиминацию чужеродных объектов из организма.
К началу 90-х гг ХХ в были окончательно "расшифрованы" и многие эффекторные механизмы НИОР, ответственные за нейтрализацию и элиминацию ПАМП и их биологических носителей. Была доказана ведущая роль в инактивации микроорганизмов и оболочечных вирусов групы разнообразных по структуре пептидов (дефенсины, протегрины, бакте-нецины, цекропины и др.) и белков (лизоцим, серпро-цидины, бактерицидный проницаемость увеличивающий белок, лактоферрин, пероксидазы и др.), продуцируемых фагоцитами и эпителиоцитами.
И, наконец, выяснилось, что иммунные, но независимые от АГ реакции МФ и нейтрофилов, как и реакции с участием Т- и В-лимфоцитов, подчиняются регуляции системой цитокинов. Стало очевидным, что являясь органической частью системы, обеспечивающей НИОР, цитокины играют роль связующих звеньев НИОР и ПИМ [30].
Перечисленные выше обстоятельства послужили основанием для пересмотра отношения к феноменам и процессам, описываемым в границах НИОР и однозначного признания их "чисто" иммунологической природы. Более того, эти обстоятельства побудили Ч.Джаневея, Р.Меджитова и других исследователей все описанные выше и другие механизмы НИОР вновь объединить под общим названием "ВИМ", отказавшись в дальнейшем от всех прежних трактовок этого термина [24, 27].
В 2000-2002 гг Ч.Джаневэй и Р.Меджитов, обобщив изложенные выше закономерности, разработали современную концепцию о ВИМ, согласно которой комплекс самых первых рекогнитивно-эффекторных и АГ-независимых реакций, формируемых организмом в ответ на появление в нем "чужеродных" объектов является прямой функцией ИС.
Учитывая, что в современном понимании основной функцией ИС является распознавание и ликвидация чужеродных патогенных агентов, и выделяемых ими продуктов, а также уменьшение причиняемого ими вреда, комплекс этих реакций может объединяться под общим названием "ВИМ" или естественного, конституционального или примордиального иммунитета [11].
Согласно этой концепции, все разнообразные формы иммунного ответа (распознавание чужеродных объектов и развертывание цепи реакций, направленных на их устранение) можно разделить на 2 типа -врожденные и приобретенные. Первые составляют основу ВИМ, а последние лежат в основе ПИМ.
Именно последовательное, преемственное и совместное функционирование систем, ответственных за ВИМ и ПИМ, обеспечивает организму "суммарную" иммунологически опосредованную устойчивость к возбудителям ИЗ и действию канцерогенных факторов (а в последующем к ЗО, если таковые все же появились в организме). Иначе говоря, эффективность противостояния организма к ИЗ и ЗО является интегральной категорией, прямо зависящей как от ВИМ, так и от ПИМ [12].
Вместе с тем, базовой и передающейся по наследству и филогенетической составляющей иммунологической реактивности (ИР) у позвоночных и млекопитающих является именно ВИМ, в то время как ПИМ представляет собой лишь адаптивный элемент ИР [13].
Более древние, но далеко не примитивные механизмы ВИМ играют весьма важную роль в формировании иммунологически обусловленной резистентности организма к ИЗ и ЗО, а также поддерживают на оптимальном уровне развитие нормальной резидентной микрофлоры слизистых оболочек и покровных тканей животных и человека [9].
Кроме того, механизмы ВИМ играют инструктирующую роль в реализации реакций ПИМ, которые формируются с участием антигенов и протекают с участием антител. Формирование эффекторных реакций ВИМ сопровождается продукцией иммуноцитами провоспалительных цитокинов и других биологически активных пептидов. Действие этих веществ на им-муноциты, участвующие в адаптивных реакциях ПИМ, предопределяет оптимальную (в отношение достижения протективного эффекта) направленность этих реакций и, тем самым, повышает эффективность процессов, приводящих к ликвидации и элиминации чужеродных объектов, т.е. в итоге, действенность интегрального иммунного ответа, формируемого при участии ВИМ и ПИМ [22].
Ниже мы кратко охарактеризуем принципы функционирования ИС с позиций современной концепции ВИМ, являющейся неотъемлемым и одним из базовых элементов современной иммунологической парадигмы [21].
ИС обладает уникальной способностью распознавать появившиеся в организме и не свойственные для него биологические объекты (non-self) или собственные, но изменившие структуру собственные биосубстации (altered-self) и формировать реакции, "адресно" направленные на дезинтеграцию этих объектов до молекулярных структур, не обладающих такой чужеродностью, и/или на их элиминацию из организма. И именно способность ИС реагировать на изменения структурного гомеостаза и упорядоченно формировать направленные на его восстановление защитные реакции, в широком смысле "ИР".
Осуществляемая ИС функция иммунологического надзора реализуется благодаря ее способности последовательно (или одновременно) выполнять две важнейшие функции: рецептивно-рекогнитивную и эф-фекторно-защитную. Именно эти функции выполня-
ют формирующие ИС два тесно взаимодействующих "блока" - врожденный (innate) или конституциональный и приобретенный (acquired) или адаптивный блоки.
"Носителем" ПИМ являются лимфоциты, несущие структурно уникальные для каждого их клона рецепторы к антигенам. Теоретически существующее число таких рецепторов по оценкам разных авторов составляет от 109 до 1014 для рецепторов В-лимфоци-тов (BCR) и от 107 до 108 для рецепторов Т-лимфоци-тов (TCR) [1, 14].
В основе формирования столь огромного разнообразия специфических рецепторов к АГ лежат механизмы соматической рекомбинации генных сегментов и гипермутагенеза, происходящие в онтогенезе индивидуума в его лимфоидных органах, причем образование рекомбинантов и мутантов носит стохастический (случайный) характер - ежедневно возникают тысячи новых вариантов лимфоцитов, каждый из которых имеет только по одной, характерной для нее, специфически распознающей АГ вариабельной области рецептора. При появлении в организме АГ, последние становятся факторами отбора тех лимфоцитов, на которых к ним есть рецепторы. После взаимодействия АГ с рецептором возникает необходимое условие для последующих реакций, которые приводят к иммунно-логическому реагированию (или иммунной толерантности) [16].
Из одной лимфоцитарной клетки формируется популяция клеток, несущая рецептор к АГ только одной специфичности. Эта популяция клеток, именуемая клоном, избирательно реагирует на конкретный АГ (поэтому ПИМ называют клональным иммунитетом). Именно клональный отбор, инициируемый АГ, является одним из базовых механизмов формирования ПИМ (адаптивного, клонального, АГ-специфическо-го) иммунитета, а образование клона лимфоцитов -необходимое условие для формирования резистентности как к инфекциям, так и ЗО [1, 8].
Однако этот процесс завершается, как минимум, за 3-5 дней, что является наиболее слабым моментом ПИМ, по крайней мере, в отношение инфекций - при средней скорости размножения даже бактерий за сутки лишь одна из них может дать около 108 потомков. Ясно, что при отсутствии механизмов защиты от инфекций, классифицируемых как ВИМ, выживание организма в среде, изобилующей потенциально патогенными микроорганизмами, было бы невозможным.
Начиная с простейших и примитивных многоклеточных животных (губки, кишечнополостные) в эволюции возникли и развились два типа механизмов защиты от инфекций - постоянно функционирующие и экстренно включающиеся.
Первый тип этих механизмов, являющийся истинно неспецифическим, представлен "барьерными" структурами и их компонентами - это структурная целостность наружных и внутренних (слизистых) покровов и их компонентов (кислая среда желудочного сока и пота, жирные кислоты, липиды сурфактанта
легких).
Второй тип механизмов представлен упоминавшимся блоком ВИМ. Иммунные реакции врожденного типа формируются благодаря наличию у клеток этой системы специализированного распознающего патогены рецепторного аппарата, отличного по химической природе и принципам формирования от рецепторов В- и Т-лимфоцитов. Эти механизмы включаются немедленно после инфицирования организма, а подчас и превентивно (альвеолярные макрофаги), обеспечивая наиболее быстрое инактивирование патогенов [15].
Как уже отмечалось, различие между ВИМ и ПИМ ограничивается лишь механизмами распознавания патогенов, осуществляемого этими блоками ИС -активация ПИМ инициируется в результате АГ-специ-фического реагирования, а ВИМ - взаимодействия с ПАМП.
Последние представляют из себя структурные компоненты микробных клеток и вирионов, которые являются мало изменяющимися в эволюции макромолекулами. Консерватизм структур этих соединений обеспечивает микроорганизмам очевидные преимущества в выживании, так как они являются ключевыми химическими блоками клеточной организации микроорганизмов, процессов их репликации и трансляции. В то же самое время не случайно, что в ходе эволюции животных у них возникли и совершенствовались механизмы детекции инфекционных агентов именно по этим ПАМП.
Это, вопреки прежним воззрениям, весьма специфичный механизм обнаружения "несвоего", а к тому же, с генетической точки зрения, экономичный - для его реализации необходимо всего 20-40 генов, ответственных за синтез рецепторных белков ПРР, а передача этих генов по наследству через половые клетки стабильно сохраняет в эволюции систему эффективной дискриминации "свое-несвое".
Передача по наследству генов, ответственных за синтез белков системы распознавания ПАМП, является необходимым условием выживания того или иного вида животных. Специфичность рецепторов, распознающих ПАМП генетически детерминирована, поскольку гены, в которых заложена информация об их структуре, передаются из поколения в поколение половым путем.
Следует подчеркнуть, что все разнообразие рецепторов лимфоцитов, распознающих АГ, формируется в онтогенезе позвоночных и несомненно благоприятствует их выживанию. Но единожды приобретенный организмом спектр рецепторов лимфоцитов не передается по наследству. В онтогенезе позвоночных каждый раз заново должен формироваться реестр адаптивных рецепторов, распознающих АГ патогенных микроорганизмов и вирусов.
Иначе говоря, стратегия иммунного распознавания системой ВИМ основана не на детекции тонких различий АГ, а на избирательном связывании макромолекул с консервативной структурой - ПАМП, свой-
ственных одновременно большим группам микроорганизмов.
Это обеспечивает эффективное фокусирование элиминационных механизмов (фагоцитоз, продукция антимикробных пептидов, белков системы комплемента) ВИМ на носителях ПАМП и протективный характер защитных реакций, осуществляемых ИС.
Высокоаффинно фиксируясь на поверхности ал-логенных клеток-мишеней и некоторых вирусов, ПАМП опсонизируют их для рецептор-опосредованного фагоцитоза нейтрофилами и МФ и/или активирует систему комплемента по лектиновому пути, сочетающему признаки классического и альтернативного путей активации комплемента. Распознавание ПАМП сигнальными рецепторами инициирует продукцию клетками ИС комплекса цитокиновых молекул и антибиотических пептидов. Наиболее известными рецепторами этой группы являются Толл-рецепторы беспозвоночных и То11-подобные рецепторы млекопитающих и человека.
Функционирование ВИМ имеет важное значение и в реализации начальных стадий некоторых реакций ПИМ. Активация ряда механизмов ВИМ, ведущая к продукции провоспалительных цитокинов и антибиотических пептидов, обеспечивает инструктирующими сигналами реакции ПИМ. Более того, считается, что продукция АТ на растворимые Т-зависимые АГ намного более эффективна в присутствие адъювантов, в состав которых, как известно, входят компоненты клеточной стенки микобактерий. Веротяно именно они распознаются системой рецепторов ВИМ, реагирование которой в форме продукции цитокинов, антимикробных пептидов и ряда острофазовых белков обеспечивает последующее формирование протективных реакций ПИМ.
Цитокины (ИЛ-1, ИЛ-12, ФНО и др.) обеспечивают необходимые дополнительные молекулярно-кле-точные взаимодействия, определяющие эффективность клонообразования лимфоцитов и клеточный или гуморальный иммунный ответ приобретенного типа.
Взаимодополняющими путями реализации воздействий системы ВИМ на реакции ПИМ, кроме продукции цитокинов МФ и ЕКК, являются присоединение некоторых компонентов комплемента к АГ, вовлечение микробными АГ лектиновых рецепторов АПК, поддержка АГ-реактивных Т-лимфоцитов, индукция экспрессии некоторых белков на АПК.
Так, например, такие белки на поверхности АПК (активация экспрессии которых может происходить под воздействием липополисахаридов), взаимодействуя с рецепторами Т-лимфоцитов, обеспечивают формирование "второго сигнала" (первым является взаимодействие АГ и его рецептора), необходимого для последующего клонообразования и формирования протективного ПИМ.
Синтез этих белков МФ и дендритными клетками инициируется через активацию То11-подобных рецепторов. Так возникают сети коммуникаций между
врожденным и приобретенным блоками ИС у млекопитающих. Этот "второй сигнал", обеспечивающий связь двух блоков ИС, является результатом распознавания "несвоего" рекогносцировочной системой ВИМ и реагирования на него клеток ИС.
В этой связи отметим, что в процессе углубления представлений о характере этих связей, трактовка функций ИС будет изменяться от представлений о "несвоем-своем" к более утилитарной классификации "инфекционное-неинфекционное" или "вредное-безвредное".
Значимость системы ВИМ позвоночных определяется ее незаменимой, осознаваемой только в настоящее время, ролью в процессе дискриминации "свое-несвое". Именно этот процесс в значительной степени определяет реактивный или толерогенный характер ответа на антигены со стороны системы механизмов ПИМ.
При этом ключевую позицию в рецепторном аппарате системы ВИМ, детектирующим "несвое", занимают Толл-подобные рецепторы, взаимодействие ли-гандов с которыми запускается путь трансдукции сигнала, завершающийся транслокацией транскрипционного фактора №КВ в ядро и активацией группы генов, которые ответственны за синтез антимикробных пептидов, цитокинов и ряда белков острой фазы воспаления.
Одни из этих веществ ответственны за информирование блока механизмов ПИМ о необходимости реализации своей физиологической защитной функции, другие осуществляют эффекторную функцию по нейтрализации и элиминации патогенов.
Многообразие рецепторов системы ПИМ является несомненным достоинством, обеспечивающим тонкое распознавание антигенных детерминант. Уязвимость этой рекогносцировочной системы состоит в том, что она сама по себе, без инструкций от системы ВИМ, далеко не всегда способна детектировать биологическую природу источника АГ, т. е. дискриминировать "свое" от "несвоего".
Процесс дискриминации является многоступенчатым (многоактным), включающим обязательное участие в нем определенных механизмов ВИМ. Ре-цепторный аппарат системы ВИМ при относительной ограниченности составляющих его молекул (всего несколько десятков) в состоянии более однозначно осуществлять распознавание "несвоего", поскольку в основе этого процесса лежит избирательное (высокоаффинное, комплементарное) взаимодействие рецепторов, распознающих ПАМП с набором эволюционно консервативных, присущих большому числу инфекционных агентов, ПАМП.
Информация, исходящая от клеток блока ВИМ, играет инструктирующую роль в ответе Т-лимфоци-тов на АГ и часто определяет в значительной степени возможность образования (формирования) клона лимфоцитов специфически реагирующего на конкретный АГ [29].
Несмотря на относительную ограниченность в
разнообразии и неспособность различать тонкости близко гомологичных по структуре соединений, рецепторы системы ВИМ осуществляют однозначную детекцию тех немногих веществ микробных клеток и вирусов, которые присущи одновременно большим таксономическим группам микроорганизмов.
Таким образом, система механизмов ВИМ обеспечивает неотложное иммунное реагирование организма на инфекцию. Она осуществляет эффективное распознавание инфекционных агентов и их элиминацию у преобладающего числа видов живого мира на протяжении его длительной эволюции, включая и растения.
Касаясь отсутствия у системы ВИМ феномена "памяти" (усиленного иммунного ответа при повторном инфицировании), часто приводимого в качестве довода, отражающего несовершенство этой системы защиты от инфекций, следует подчеркнуть, что ВИМ реализует механизмы видовой, но не онтогенетической памяти и, причем, практически без латентного периода при уже первичном инфицировании [23].
В реагировании животных организмов на инфекцию задействованы сотни генов, передающихся неизменными из поколения в поколение через половые клетки. Эти гены ответственны за синтез рецепторных (ПРР) и эффекторных (антимикробные пептиды и белки, комплемент) молекул, и в отличие от генов иммуноглобулинов, рецепторов лимфоцитов экспрессиру-ются конститутивно в первые же минуты/часы после инфицирования [30].
Итак, согласно современным взглядам на ИР и механизмы функционирования ИС, как таковой, ВИМ у всех позвоночных и, в том числе, животных и человека, представляет собой базовый элемент формирования резистентности к большинству инфекционных агентов и злокачественно трансформированным клеткам самого организма.
Осуществляя дискриминацию "чужого" от "своего" посредством распознавания особых обозначаемых как ПАМП, поверхностных молекулярных структур, характерных для большинства биологических видов патогенных биоагентов, а также особым образом изменившихся комплексов молекул адгезии, присущих клеткам ЗО, система ВИМ обеспечивает неотложное реагирование организма животных и человека на инфекцию и опухолевый рост. Эта функция ВИМ реализуется посредством двух основных механизмов.
Во-первых, обнаружение ПАМП индуцирует мобилизацию биохимических ресурсов организма и эф-фекторных факторов ИС, направленных против "носителей" ПАМП и способных обеспечить либо элиминацию соответствующих инфекционных агентов или клеток ЗО, либо, по крайней мере, их биологическое "ослабление".
Во-вторых, обнаружение ПАМП становится для системы ВИМ побудительным фактором "сигнализировать" системе ПИМ о необходимости включения всех адаптивных рецепторно-эффекторных механиз-
мов ИС. Иначе говоря, ВИМ выполняет инструктивную роль по отношению к эффекторным реакциям ПИМ.
Таким образом, ВИМ представляет собой древнюю и далеко не примитивную систему детектирования патогенного "несвоего" и измененного "своего" и является базовой как в противоинфекционной, так и противоопухолевой защите организма. Она обеспечивает как эффективность конститутциональных элими-национных механизмов, так и адекватную направленность адаптивных иммунологически обусловленных реакций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Киев: Полиграф Плюс, 2006, 481 с.; 2. Жуков-Вережников H.H., Трибулев Г.П. Определение имунологии, формы и виды иммунитета. - В кн.: Основы иммунологии. Под ред. Г.В.Выготчикова. М.:Медицина, 1964, с.15-35; 3. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Роль молекул адгезии в процессе распознавания чужекродных и трансофрмированных клеток макрофагами млекопитающих.- Усп. совр. биологии, 2001, N.1, с.59-66; 4. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления, М.: Время, 2002, 347 с; 5. Кадырова А.А. Иммунологически обусловленная естественная резистентность и подходы к ее оценке. - Биомедицина, 2003, N.4, с.3-10. 6. Кадырова А.А., Мамедов М.К. Неспецифическая иммунологически обусловленная резистентность или врожденный иммунитет? -Современные достижения азербайджанской медицины, 2010, N.3, с.8-18; 7. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб.:Наука, 2006, 261 с.; 8. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 9. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Современные представления о гомеостазе.- Азерб.Ж.онкологии, 2003, N.2, с.129-138; 10. Мамедов М.К., Кадырова А.А. К проблеме корректной терминологической трактовки механизмов иммунологически обусловленной резистентности.- Биомедицина, 2005, N.2, с.3-11; 11. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Клеточная теория иммунитета - этапы эволюции за 125 лет. - Биомедицина, 2008, N.1, с. 55-60; 12. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2006, 519 с.; 13. Пронин
А.В. От естественной резистентности к протеиновому иммунитету: роль древних антигенных структур - Мед. иммунология, 2004, N.3-5, c.190-193; 14. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000, 582 с.; 15. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза. - Аллергология и иммунология, 2003, N.2, с.5-14; 16. Фон-талин Л. Н. Происхождение антиген-распознающей иммунной системы позвоночных: молекулярно-биологические и иммунологические аспекты.- Иммунология, 1998, N.5, с.33-34; 17. Хаитов Р.М. Иммунология. М.:Геотар-Медицина, 2006, 311 с; 18. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций.- Иммунология, 2000, N. 1, с.61-64; 19. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000, 430 с.; 20. Яриллин А.А.Осно-вы иммунологии.М.:Медицина, 1999, 607 с.; 21. Armstrong P. The contribution of proteinase inhibitors to immune defence.- Trends Immunol., 2001, v.22, р.47-52; 22. Borregaard N., Elsbach P., Ganz T. et al. Innate immunity: from plants to humans.- Immunol. Today, 2000, v.21, р.69-70; 23. Epstein J., Eichbaun Q., Sheriff S. et al. The collecting of innate immunity.- Curr. Орт. Immunol., 1996, v.8, р.29-35; 24. Janeway C., Medzhitov R. Innate immune recognition. - Annual Rev. Immunol., 2002, v.20, р.197-216; 25. Janeway's immunobiology. 7-th ed. Eds.K.Murphy et al.NY- London: Garland Science, 2008, 887 р.; 26. Kadyrova A.A. Non-specific immuno-logically-mediated resistence: significance, laboratory identification and drug stimulation. - In: 8-th Int. (UNESCO) Congrees: Energy. Ecology. Baku, 2005, p.403-406; 27. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity. - New Engl. J. Med., 2000, v.343, p.388-394; 28. Paul W. Fundamental Immunology. NY: Lippincott-Raven, 1999; 29. Tearon D., Locksley R. The instructive role of the innate immunity in the acquired immune response.-Science, 1996, v.272, p.50-54; 30. Volker D. Comparative role of immune (adoptive) and non- immune (innate) responses in resistence to infections and tumour growth in mammalia. - In: Int.Symp. on General pathology and immunity. Birmingham, 2002, p.277-288.
SUMMARY
Innate immunity: modern conception M.Mamedov
The review is dedicated to characteristic of main functions and realization mechanisms of innate immunity and its relations with acquired immunity from point of view of modern immunology.
Поступила 29.03.2010
