CC BY
16УДК 616.992.282:617.017.1
ИММУНИТЕТ ПРИ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОМ КАНДИДОВЕ (ОБЗОР)
Шабашова Н.В., Фролова Е.В.
НИИ ММ им.П.Н.Кашки на ГОУ ДПО СПб МАПО, Санкт-Петербург, Россия
© Шабашова Н.В., Фролова Е.В., 2005
Кандидоз слизистых оболочек остается одной из важных проблем в микологии. Более частыми формами его являются орофарингеальный, эзофагалъный и вагинальный. У здоровых людей С. albicans асимптоматически колонизирует эпителиальные поверхности, в результате чего развивается Candida-специфический иммунитет. Инфекция возникает, в основном, у иммуно-компрометированных больных. В статье обобщены современные представления об участии иммунитета в устойчивости или чувствительности слизистых оболочек к кандидозу. Более двадцатилет наиболее важную роль отводили компетентности системного Т-клеточного иммунитета, особенно — в устойчивости слизистой оболочки полости рта. В последние годы обратили внимание на местные защитные механизмы как опосредованные Т-лимфоцитами, антителами, так и неспецифическими растворимыми факторами и клетками, прежде всего, эпителиальными. Эпителиоциты способны, как оказалось, к синтезу цитокинов, присущих сугубо иммунекомпетентным клеткам, и экспрессировать молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС), за счет чего могут участвовать в презентации антигенов и дальнейшем развитии специфического иммунного ответа и воспаления. Вместе с тем установлено, что эпителиоциты слизистой оболочки полости рта способны ингибировать рост и проявлять цидную активность в отношении С. albicans без участия растворимых веществ. Рассмотрен ряд гипотез, предположений о наличии и взаимодействии нескольких линий защиты слизистой оболочки ротовой полости от кандидоинфекции.
Ключевые слова: иммунитет, местные факторы защиты, орофарингеальный кандидоз, слизистые оболочки
IMMUNITY IN OROPHARYNGEAL CANDIDOSIS (REVIEW)
Shabashova N.V., Frolova E.V.
Kashkin Research Institute of Medical Mycology of SEI APE SPb MAPE, Saint Petersburg, Russia
© Shabashova N.V., Frolova E.V., 2005
Candidosis of mucosal tissues remains a significant problem in mycology. The most common forms of mucosal candidosis are oropharyngeal, esophageal and vaginal. Primarily Candida albicans asymptomatically colonize epithelial surfaces, in a result of this exposure most healthy individuals have developed Candida-specific immunity. Candidosis develops most often in immunocompromised patients. Current knowledges about the role of immunity in resistance or susceptibility of oropharyngeal mucosal tissue to candidosis are generalized in this article. The most important role has been attributed to a competence of systemic T-cell-mediated immunity especially in resistance of mouth mucosal tissues for most then twenty years. In last
years have paid attention to local protective mechanisms with T-cell-mediated, antibodies and not specific soluble factors and cells, first of all with epithelial cells. Epithelial cells are capable, as has appeared, to synthesis of cytokines, inherent especially immunocompetente cells and expresses of majority histology complex (MHC) molecules owing to what can participate in presentation of antigenes and further development specific immune response and inflammation. At the same time it has been established that oral epithelial cells are capable to inhibit of C. albicans growth without participation of soluble substances and have candidacide activity. A number of hypotheses, assumptions of presence and interaction of several lines of protection mouth mucosal from Candida infection are considered.
Key words: immunity, local defends factors, mucosal tissues, oropharyngeal candidosis
Кандидоз слизистых оболочек (KCO) остается одной из важных проблем в микологии. Более частыми формами его являются орофарингеальный, эзофагальный и вагинальный. Большинство эпизодов инфекции вызывает С, albicans — диморфный гриб, комменсал желудочно-кишечного и нижнего женского репродуктивного трактов. Как комменсал, С. albicans асимптоматически колонизирует эпителиальные поверхности преимущественно в форме бластоконидий. У здоровых людей уже существует Candida -специфический иммунитет, что подтверждается пролиферативным ответом лимфоцитов периферической крови на антигены (Аг) гриба, а также наличием специфических антител (Ат) в сыворотке и секретах слизистых оболочек (СО) [1,2].
В истории экспериментальных и клинических исследований, касающихся кандидоза СО, выявляют определенные закономерности динамики представлений об участии иммунитета в устойчивости или чувствительности макроорганизма к этой инфекции.
Если в 60-х годах рассматривали только протек-тивную роль специфических Ат, обнаруживаемых в сыворотке крови [3,4], то позже — в 70-80-х пришли к выводу, что более важная протективная роль принадлежит Аг-специфическому и неспецифическому системному Т-клеточному иммунитету и, соответственно, его нарушения, а также IgE-опосредованная аллергия, способствуют развитию кандидоза СО [1-4]. Это подтверждалось высокой частотой кандидоза СО, прежде всего, орофарингеального (ОФК) у иммунокомпрометированных пациентов: со СПИД, с хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек (ХККС), получающих химиотерапию в случаях лимфом, гемато-онкологических болезней, аллоген-ной трансплантации, у которых снижался специфический, опосредованный Т-клетками ответ на Аг С. albicans, а также другие количественные и качественные показатели Т-клеточного иммунитета [1—5]. ОФК даже считают маркером пациентов с выше названными заболеваниями и состояниями [4, 5].
Далее была выявлена сильная корреляция между частотой ОФК и снижением в крови CD4+ ЛФ (< 200 кл/мкл) у больных СПИД [6,7]. Экспериментально на мышах было показано, что CD4+ лимфоциты важны для защиты против гастроинтестинальной
кандидозной инфекции [8, 9]. Позже установили, что системные ответы Thl-типа, проявляющиеся Аг-сти-мулируемой продукцией лимфоцитами IL-2, IFN-y и гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ), определяют защиту хозяина против кандидоза, в то время как ТЬ2-тип ответа с синтезом IL-4, IL-10 коррелировал, наоборот, с восприимчивостью к инфекции или плохим освобождением от грибов [9—11]. Что касается людей, то при ХККС есть признаки снижения активности ответов, опосредованных Thl типа: возрастание уровня общего IgE при снижении способности к синтезу IFN-y, отсутствие ГЗТ и снижение пролиферативной реакции ЛФ не только на Аг гриба, но и на Т-клеточный митоген фитогемагглю-тинин А (ФГА) [1, 2, 7, 9].
При исследовании периферической крови у больных с ОФК при прогрессировании СПИД выявлено не только переключение ответа с ТЫ на ТЬ2-тип, но и снижение Candida-специфического ответа Thl-типа: ослабление ГЗТ в кожных пробах с кандидоз-ным Аг при ОФК и без него, если количество CD4+ лимфоцитов было меньше 0,200 109 кл/л [1, 2, 6], значительное снижение пролиферативного ответа Т-ЛФ и образования IFN-y (Thl) при ответе на один из двух Аг грибов у больных с ОФК при СПИД. В то время как у здоровых лиц цитокины Thl/Th2-типов (IL-12, IFN-y, 1L-4 и IL-10) вырабатывались лимфоцитами в ответ на оба антигена С. albicans. В одной из работ показано снижение IFN-y в поздней, против ранней, стадии ВИЧ, совпадающей с увеличенной распространенностью ОФК [1, 2]. За счет выявленных изменений системного Т-клеточного иммунитета могла увеличиваться восприимчивость к кандидозу СО.
Однако, фактически, в целом функциональные показатели Т-клеток периферической крови слабо различались у больных СПИД с ОФК или без него. Поэтому трудно было предположить, что только одни эти различия в системном Т-клеточном иммунитете были главными факторами, способствующими восприимчивости к ОФК при СПИД. И тогда возникал вопрос, как можно объяснить высокую корреляцию между уменьшением числа CD4+ клеток и частотой ОФК? Было предложено два возможных объяснения [I, 2]. Первое — CD4+ Т-клетки периферической крови не вовлечены в защиту против Candida — инфекции в СО полости рта, и корреляция является просто индикатором дефицита/дисфункции других, независимых от Т-клеток, механизмов защиты, например, местных. Альтернативное, второе объяснение: системные CD4+ клетки, полученные для исследования из периферической крови, могут играть защитную роль, если их количество поддерживается на некотором пороговом уровне — не менее 200 кл/мкл. Если число CD4+ клеток падает ниже этого порога, защита против ОФК осуществляется исключительно местными иммунными механизмами. В зависимости от состояния и особенностей этих местных механизмов, индивидуумы могут сопротивляться инфекции или становиться восприимчивыми к ней. Отсутствие
кандидозной инфекции СО других локализаций, например, вагинальной, у тех же людей со СПИД и ОФК поддерживало это предположение.
На самом деле, имеются даже некоторые эпидемиологические различия между присутствием С. albicans в слизистых оболочках полости рта и вагины [1, 2]. Хотя та и другая СО в норме обычно колонизируются С. albicans, первая из них колонизируется чаще (до 65% в ротовой полости против 5-20% во влагалище). Но, если ОФК как эпизодический, так и рецидивирующий, редок у здоровых женщин любого возраста, то 50-75% таких женщин имеют, по крайней мере, один эпизод клинически и микологически подтвержденного кандидозного вульвовагинита (КВВ) в течение жизни и приблизительно 5% здоровых, не-инфицированных ВИЧ женщин с неустановленными экзогенными предрасполагающими факторами, страдают от рецидивирующего КВВ.
Кроме того, клинически показано, что факторы, влияющие на развитие инфекции той или иной локализации, тоже различны. Считают, что изменения гормонального фона у женщин и использование антибиотиков предрасполагают больше к КВВ, чем к ОФК. С другой стороны, лечение кортикостероидами чаще вызывает ОФК, чем КВВ. Кроме того, ОФК намного более обычен и даже является маркером ХККС, а также у лиц, получающих химиотерапевтические средства в случаях с лимфомами и гемато-он-кологическими болезнями, аллогенной транспланта-цей и СПИД, по сравнению с КВВ [1, 2].
Поэтому в последнее десятилетие исследователи кандидозной инфекции обратили основное внимание на изучение местных защитных механизмов в разных по локализации СО, например, ротовой полости и вагины. Тем более, что сейчас в иммунологии проявляется заметный интерес к лимфоидным тканям, ассоциированным со слизистыми оболочками и кожей [12].
На самом деле, через СО, в основном, и поступают Аг извне, поэтому неудивительно, что более 50% лимфоидной ткани организма находится именно в СО [13]. В лимфоидной ткани слизистых оболочек происходит первый контакт иммунных клеток с Аг, поступающим с поверхности эпителия [12, 13]. Т-клетки являются основной популяцией ЛФ барьерных тканей. Они располагаются, в основном, вблизи базальной мембраны между эпителиальными клетками СО и обозначаются как внутриэпителиаль-ные. Т-клетки также находятся в lamina propria СО [12, 13]. Барьерные популяции Т-клеток отличаются более высоким содержанием Т-ЛФ с Т-клеточным рецептором у5-типа (TCR) - до 30% по сравнению с кровью и лимфоузлами (5%), при этом большая часть этих у5+ Т-клеток не несет CD4 или CD8. Обычно у5+ Т-клетки барьерных тканей обладают цитотоксичес-кой активностью и выделяют INF-у. Предполагают, что они являются первой линией защиты от внедряющихся микроорганизмов и их Аг, в частности, белков теплового шока, а также осуществляют имму-
нологический надзор, направленный на выявление и устранение слишком быстро пролиферирующих (трансформированных) клеток.
Однако большинство Т-клеток даже в кишечнике относят к «обычным», т. е. несущим TCR сф-типа как Т-ЛФ крови, причем преобладают в слизистых оболочках CD8+ Т-ЛФ, а в lamina propria их соотношение вообще соответствует периферической крови. В барьерных тканях среди Т-ЛФ с этими рецепторами выше, чем во внутренних органах, число Т-клеток CD4CD8 и CD4+CD8+, высок процент активированных; (CD25+HLA-DR+CD69+), клеток памяти (CD45RO+) и клеток с рецепторами сигнала к апоп-тозу (CD95+). В отличие от Т-клеток с TCR у5+, Т-ЛФ с TCRaP постоянно поступают в СО, особенно — активированные и клетки памяти, что определяется их молекулами адгезии - интегринами [13]. Экспрессия этих молекул усиливается при активации Т-клеток. В СО преобладает дифференцировка CD4 клеток в Th2 с выделением IL 4, 5,3,6,13, гранулоцитарно-мо-ноцитарно колониестимулирующего фактора.
На экспериментальной модели ОФК показано, что a/'P CD4+ и CD8+ Т-клетки, также как у/5Т-клет-ки проникают в СО полости рта, причем присутствие у/8 Т-клеток коррелирует с освобождением от инфекции [1, 2]. Показано [1-3, 6, 7], что высокая резистентность СО полости рта к С. albicans связана с тем, какой местный тип отвечаемое™ преобладает у пациента — Thl или Th2. У ВИЧ-инфицированных с ОФК или без него в слюне обнаружены цитокины, характерные для ТК2-типа ответа, способствующего восприимчивости к инфекции, по сравнению с защитным ThO/Thl профилем у неинфицированных людей, что соответствует сведениям и о системном Т-клеточном иммунитете.
Считалось, что CD8+ Т-клетки не являются важным механизмом защиты против грибов [1-3]. Так, на модели ОФК обнаружили, что у 30% мышей развивался рецидивирующий кандидоЗ, хотя в слизистой оболочке присутствовали CD8+ клетки [11]. И у ВИЧ-инфицированных лиц с ОФК или без него оказались повышенными тканевые уровни цитокинов, ассоциированных с CD8 клетками (IL2, INF-y, IL15), IL10(Th2), провоспалительного IL6 и хемокинов для этих клеток, что совпадало и с увеличением числа CD8+ клеток в ткани СО полости рта у этих больных, но был снижен уровень фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) [1-3, 6, 7].Однако Matthews и коллеги показали [14], что CD8+ Т-клетки от интактных мышей, стимулируемых IL-2, могут ингибировать рост С. albicans in vitro. Это торможение осуществляется контактом клеток посредством ингегринов CDIIb/CDI8, но не посредством МНС молекул, что весьма отличается от классического распознавания Аг Т-цитотоксическими ЛФ. Раньше той же группой авторов показано [14], что мононуклеары периферической крови от ВИЧ’ индивидуумов с эпизодами ОФК также ингибировали рост С. albicans. Таким образом, создается противоречивое представление о
роли местных CD8+ клеток в защите хозяина против С. albicans на СО: с одной стороны, их количество и активность, в том числе кандидацидная, повышаются в ткани СО полости рта также, как и уровни их цитокинов в слюне, но ОФК, тем не менее, развивается. Конечно, Этому может способствовать активация местного ТЬ2-типа ответа. Однако эти изменения местного Т-клеточного иммунитета есть у всех ВИЧ-инфицированных, с ОФК или без него.
Известно, что во внутриэпителиальную иммунную систему, кроме Т-ЛФ, входит множество других клеток, участвующих в защитных функциях: дендритные и эпителиальные, которые могут выделять IL1 и представлять антигены Т-ЛФ. При этом активируются Th, выделяющие среди множества цитокинов эн-теропатические и тимозин-подобный факторы, которые координируют не только иммунную функцию, но изменяют физиологию СО, включая смену эпителиальных клеток. Th активизируют В-ЛФ, которые мигрируют через грудной лимфатический проток и кровь целенаправленно в СО, где превращаются в плазматические клетки, вырабатывающие АТ, больше всего, класса А. Так, соотношение плазматических клеток, продуцирующих IgA, IgM, IgG, составляет 20:3:1. Секреция и транспорт секреторных Ат класса IgA непосредственно на поверхность эпителия является едва ли не основным эффекторным механизмом очищения СО от микроорганизмов, причем секреторный компонент синтезируется в эпителиальных клетках. Через них транспортируются и Ал этого класса в виде slgA.
Фактически, у большинства пациентов с кандидо-зом СО, включая ВИЧ+ индивидуумов с ОФК (с или без СПИД), имеются нормальные или повышенные уровни Ат к С. albicans в сыворотке и биосубстратах [1-3,15,16]. Так, показано, что средние уровни лизо-цима, лактоферрина, общего IgA и slgA в сыворотке, слюне и пробах стула были значительно выше у ВИЧ-инфицированных больных с ОФК, чем без ОФК, и у здоровых лиц. Но авторы делают вывод о том, что несмотря на высокие концентрации этих белков в сыворотке и слюне, врожденный иммунитет не способен задержать экспансию грибов и препятствовать инфицированию больных [17, 18]. Когда исследовали гуморальный иммунный ответ, системный и в СО против вирулентных Аг С. albicans, таких как соматический, Sap 1 Sap6- секре гируемые аспартил — протеиназы - в группах больных ВИЧ+ без ОФК(А), ВИЧ+ с ОФК(В) и ВИЧ-неинфицированных, было показано, что в слюне общие IgA, IgG, IgM были выше в группе В. Ат всех трех классов ко всем Аг С. albicans были также выше в слюне и сыворотке в группе В, чем в группе А и у здоровых [15]. По мнению авторов, при ОФК у ВИЧ-инфицированных лиц имеется высокий ответ СО, специфически направленный против вирулентных Аг грибов. С нашей точки зрения, эти данные свидетельствуют о недостаточности протективного эффекта противокандидозных Ат, но и не могут полностью исключать защитную роль
Ат классов IgA или IgG к С. albicans на уровне СО. Напротив, Candida-А-i могут связываться с клетками гриба и уменьшать адгезию С. albicans к эпителиальным клеткам, предотвращая или поддерживая низкий уровень колонизации СО этими грибами [2), Спорная роль Ат, противоречивость получаемых экспериментальных и клинических данных привели к появлению постулата (Casadevall, 1995) [19] о том, что среди всех обнаруживаемых Ат существуют защитные, незащитные и безразличные Ат, специфичные к С. albicans, и что только Ат в очень высокой концентрации выполняют защитную роль в течение инфекции. Если так, то успешная защита против вагинита в присутствии АТ, обнаруживаемая в эксперименте, возможно, осуществляется «защитными» Ат [1,2]. Тогда можно предположить, что Ат, обнаруживаемые у больных кандидозом в высоких титрах, являются, в основном, безразличными или незащитными, по сути дела, свидетелями. Но при этом следует учесть, что Ат, образуя иммунный комплекс с Аг, активируют комплемент и фагоцитоз, за счет чего может усиливаться воспаление. В целом, приходится констатировать, что как местно синтезируемые, так и специфические Ат в периферической крови не являются существенной защитой от ОФК.
Считают, что другие врожденные механизмы защиты СО полости рта, такие как кандидоцидные протеины слюны — гистатины, лизоцим, лактоферрин и кальпротеин и позже обнаруженный секреторный лейкоцитарный протеазный ингибитор играют роль скорее на ранних стадиях инфекции или в поддержании гриба в состоянии комменсала [1,2], поскольку их высокие уровни обнаруживают при выраженных формах ОФК.
Недавно показано, что ацинальными эпителиальными клетками слюнных желез человека и мышей продуцируется хемокин (X) CCL28 [20]. Он секре-тируется в человеческую слюну и молоко в высоких концентрациях. С-концевая часть X очень похожа на кандидоцидный пептид гистатин-5. Человеческий и мышиный X CCL28 имеет мощную антимикробную активность против широкого спектра микробов, включая С. albicans, грамположигельные и грамот-рицательные бактерии. Вообще ССЕ28-хемокин для эпителиальных клеток СО, клеток памяти и эозино-филов, предохраняет, возможно, СО от колонизации микробами. Связываясь с важными компонентами внеклеточного матрикса эпителиальных клеток, X может накапливаться и концентрироваться вблизи продуцирующих их клеток, формируя градиент в ткани и барьер против колонизации микробами, выполняя роль антимикробного протеина совместно с другими антимикробными факторами слизистых секретов [18, 20]. CCL28 связывается, главным образом, с клеточной поверхностью С. albicans, в то время как гистатин-5 - с митохондриальными мембранами внутри клеток гриба. Таким образом, X в местном иммунитете СО полости рта выполняет роль и хемо-кина, и антимикробного пептида, включая кандидо-
цидную активность. Что происходит с активностью Этого X при ОФК - неизвестно.
Клеточные механизмы - другой уровень врожденной защиты [1-3]. Действие на С. albicans таких клеток, как нейтрофилы, макрофаги, естественные киллеры не исключается в СО полости рта. К тому же нейтрофилы осуществляют высоко эффективный киллинг С. albicans in vitro и, как считают, играют роль во врожденном сопротивлении против кандидозной инфекции на любом участке СО. Однако пока это гораздо меньше изучали по сравнению с параметрами иммунореактивности по периферической крови. Но имеются наблюдения, что ОФК довольно часто встречается у пациентов с нейтропенией [1-3]. Слабо исследована в местной защите против С. albicans [1-3] и роль естественных киллеров, хотя, как оказалось, они обладают антифунгальной активностью. При такой неопределенности роли традиционных врожденных местных клеточных механизмов интересным является перенесение внимания исследователей к нетрадиционным иммунокомггетентным клеткам, а именно — к эпителиальным клеткам — эффектор-ным в защите от грибов. Показано [12, 13], что в отсутствие повреждающих и стимулирующих воздействий эпителиальные клетки выполняют барьерную и секреторную функции и ничем не напоминают имму-нокомпетентные клетки. Но уже в состоянии покоя они несут на своей поверхности рецепторы для ци-токинов (IFN-y, IL4, 17, трансформирующий фактор роста Р /ТФРр/ и др.), что является предпосылкой для вовлечения эпителиальных клеток в иммунные процессы. В условиях повреждения эпителиального барьера механическими, химическими, микробными факторами, цитокинами эпителиальные клетки активируются, приобретая при этом свойства иммуно-компетентных клеток: начинают сами секретировать цитокины и выполнять функции антигенпрезенти-рующих клеток. На них экспрессируются молекулы главного комплекса гистосовместимости 2-го класса, р2-интегрины, костимулирующие молекулы CD40, CD80, 86. Спектр цитокинов, выделяемых активированными эпителиальными клетками, напоминает спектр провоспалительных продуктов МФ: IL1, TNF-a, 11.6, IFN-a, также выделяются ростовые факторы для нейтрофилов, моноцитов, IL7, которые действуют не только на кроветворные клетки, но и на сами эпителиальные клетки. Описана также выработка эпителиальными клетками IL12, 15, 16, 17, 18, ТФРр, секреция ими разнообразных хемокинов, ответственных за привлечение в СО циркулирующих Т-ЛФ и предшественников дендритных клеток, нейтрофилов, Т-клеток памяти, моноцитов, привлекающих эпителиальные и Т-клетки и восстановление СО при патологии. Минимально все эти хемокины обеспечивают постоянный должный клеточный состав лимфоидной ткани СО, при активации их количество резко возрастает.
Эпителиальные клетки вызывают особенный интерес не только благодаря этим новым сведениям,
но и потому, что они наиболее часто контактируют с грибами рода Candida на СО. При исследовании оказалось, что ЭК, собранные из цельной слюны, ингибируют рост С. albicans in vitro [1, 2]. Подобную активность имеют и чистые эпителиальные клеточные линии полости рта и вагины, хотя механизм ее остается не ясным. Причем свойство ингибиции грибов более выражено у эпителиальных клеток СО полости рта по сравнению с вагинальными, и эффект осуществляется только при контакте клеток посредством мембран только при условии жизнеспособности эпителиальных клеток, обычно чувствительных к нагреванию, фиксации и поверхностно-активным веществам. Участие растворимых факторов не выявлено. При более длительном контакте проявляется и кандидоцидный эффект эпителиальных клеток. Никакие фагоцитарные механизмы киллинга, ни каль-протеины или дефензины не были ответственны за этот кандидоцидный эффект эпителиальных клеток. Кроме того, для этого кандидоцидного эффекта не были нужны ни белки, ни фосфолипиды, не требовалось синтеза белка de novo. Но эффект аннулировался предварительной обработкой эпителиальных клеток периодной кислотой, подтверждая участие углеводов [1, 2]. Необработанная цельная слюна не изменяла кандидоцидную активность и не имела такой активности сама по себе. Наконец, оценка этой активности у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных лиц с ОФК или без него показала, что эпителиальные клетки СО полости рта у ВИЧ-инфицированных людей с ОФК обладали значительно меньшей канди-доцидной активностью, что указывает на возможную роль ЭК во врожденном сопротивлении против ОФК за счет этой кандидоцидной активности.
Интересно, что сами грибные клетки, дрожжевые, а особенно — превращающиеся в псевдогифы, контактируя с эпителиальными клетками, активируют их, при этом индуцируют синтез последними цито-кинов, (например, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора [21]) способных
развернуть весь комплекс иммунных ответов. Кроме того, С. albicans индуцирует иммуностимуляцию через толл-подобный рецептор (ТАР-2), собственный маннан, его структурные дериваты и гликаны [22].
Это показывает, что С. albicans приспособлен жить на поверхности СО животных и человека. В отличие от большинства других комменсал о р., С. albicans имеет повышенную способность оккупировать все ткани хозяина, имеющего дефекты врожденного и приобретенного гомеостаза. Как видно из представленного материала, скорее всего, эти дефекты должны быть комплексными, значительными, поскольку у исследователей создалось представление о нескольких, по крайней мере, двух линиях защиты или обороны макроорганизма от кандидоинфекции, в частности, от ОФК [2].
Как считают авторы, первый уровень - системные СД4+ клетки и их нормальное количество, которые привлекаются в полость рта при необходимости. Вторая линия защиты - это CD8+ кл — вступает в работу при снижении поступления CD4+ Т-ЛФ (при СПИД), особенно, когда их количество ниже порога в 200 кл/мкл. Поэтому так повышаются уровни их цитокинов в слюне и тканях СО полости рта у этих больных. Другая вторичная защита - врожденные клеточные механизмы, среди них особенно выделяются эпителиальные клетки. Дефицитность или дисфункции каких-либо из этих клеток увеличивают чувствительность к ОФК. И только при дефектах Этой местной неспецифической защиты у больных развивается ОФК.
На основании анализа всех наблюдений Fidel и др. [1, 2] сформулировали концепцию о некоей автономности механизмов резистентности к кандидозу в разных по локализации слизистых оболочках и очертили возможные пути изучения специфических и неспецифических механизмов иммунореактивности, которые или предотвращают инфекцию или, наоборот, способствуют ее развитию в острой или в хронической рецидивирующей форме.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fidel P.L.Jr. Distinct protective host defences against oral and vaginal candidiasis //Med. Mycol.-2002.-Vol.40.- P.359-375.
2. Leigh J.E. ,Shetty K., Fidel P.L.Jr. Oral Opportunistic Infection in HIV-Positive Individuals: Review and Role of Mucosal Immunity //AIDS PATIENT CARE and STDs,- 2004.-Vol.l8.-N.8.-P.443-456
3. Cutler J.E., Granger B.L., Yan Y. Immunoprotection against candidiasis/ In: Calderon R., ed. Candida and Candidiasis, 1st ed. Washington, D.C.: ASM Press, -2002.-243-256.
4. Odds EC. Chronic mucocutaneous candidiosis /In: Candida and Candidiosis. Batimore, MD: University Park Press, P. 1988.-104-110.
5. Paterson P.Y., Semo R., Blumenschein G., Swelstad J. Mucocutaneous Candidiasis, anergy and plasma inhibitor of cellular immunity: Reversal after amphotericin В therapy//Clin. Exp. Immunol .-1971.-Vol.9.-P.5954S02.
6. Samamnayake L.P Oral mycoses in HIV infection //Oral. Surg. Oral. Med. Oral. PathoL-1992.- Vol.73.- P.171-180.
7. Hauman C.H., Tompson I.O., Theunissen F., Wolfart P. Oral Carriage of Candida in healthy and HIV-seropositivepersons //Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol.- 1993.-Vol.76.-P. 570-572.
8. Cenci E„ Mencaeci A., Spaecapelo R., et al. Thl and Th2-like responses are present in mice with gastric candidiasis but protective immunity is associated with Thl development //J. Infect. Dis .-1995,- Vol. 171.- P. 1279-1288.
9. Romani L., Riccetti P., Bistoni E Biological role of Th cell subsets in candidiasis / In: Romagnani S, ed. Thl and Th2 Cells in Health and Disease. Farmington, CT: Karger, 1996.-P. 114-137
10. Romani L. Immunity to Candida albicans: Thl, Th2 cells and beyond// Curr. Opin. Microbiol. — 1999. — Vol. 2. — P. 363-367.
11. Romani L., Mocci S., Bietta С. et al. Thl and Th2 cytokine secretion patterns in murine candidiasis: Association of Thl responses With acquired resistance 11 Infect. Immunol.-1991.-Vol. 59,- P. 4647-4654,
12. Яриу\ин A.A. Взаимодействие эпителиальных и лимфоидных клеток барьерных тканей в норме и при патологии //
Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Сб. трудов 4-го Конгресса РААКИ. — М., май 2001. — Т1. — С. 261-298. *
13. Ройт А., Бростофф Аж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. — М: Мир, 2000. — 596 с.
14. Matthews R.C., Burnie J.P., HowatD. etal. Authoantibody to heat-shock protein 90 can mediate protection against systemic condidiasis // Immunology. — 1991. — Vol. 74. — P. 20-24.
Ж Wozniak K.L., Leigh J.E., Hager S, et al. A comprehensive study of Candida-specific antibodies in saliva of HIV-infected persons with oropharyngeal candidiasis// J. Infect. Dis.-2002.-Vol.l85.-P.1269-1276.
16. Laib S., Bard E., Biichle S., et al. New Sensitive Method for Measurement of Lisozyme and Lactoferrin to Explore Mucosal Innate Immunity. Part 11: Time-Resolved Immunofluorometric Assay in HIV Patients with Oral Candidiasis// Clin. Chem. & Lab. Med.-2003.-Vol.41, Issue 2.- P.134-139.
17. Polonelli L., Fanti F., Conti S., etal. Detection by immunofluorescent anti-idio tip ic antibodies of yeastkiller toxin cell wall receptors of Candida albicans!I J. Immunol. Methods. -1990.-Vol.132.- P. 205-209.
18. BardE., Laibe S., ClairS., etal. /Nonspecific secretory immunity in HIV-infected patients with oral candidiasis // Acquir. Immune Defic. Syndr.-2002.-Vol31.-№3.-P.276-284.
19. Casadevall A. Antibody immunity and invasive fungal infections // Infext. Immun. — 1995. — Vol. 63. — P. 4211-4218.
20. Hieshima K., Ohtani H, Shibano М., et al. CCL28 Has Dual Roles in Mucosal Immunity as a Chemokine with Broad-Spectrum Antimicrobial Activity// J. of Immunol.- P.1452-1461.
21. Dongari-Bagtzoglou A., Kashleva H. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor response oral epithelial cells to Candida albicans.-Oral. Microbiol. Immunol.-2003.-Vol.l8.-№3.-P. 165-170.
22. Roeder A., Kirschning C.J., Rupee R.A., et al. Toll-like receptors and innate antifungal responses // Rev. Art id. Trends in Microbiology.-2004.- Vol.l2,№l.- P44-49.
Поступила в редакцию журнала 20.11.05
Рецензент: Шевяков М. А.
