CC BY
53
Том 154, кн. 1
Естественные науки
2012
ИГОРЬ ТОРГОВ И ЕГО РЕАКЦИЯ ПОЛНОГО СИНТЕЗА СТЕРОИДОВ: К 100-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ УЧЁНОГО
Р. И. Жданов, И.Дж. Кори
Член-корреспондент АН СССР и РАН, доктор химических наук, профессор Игорь Владимирович Торгов (1912-2007)1 - один из самых блестящих химиков-биооргаников прошлого столетия [1-5], он открыл новую последовательность реакций для синтеза стероидных гормонов [6-8], названную в химической литературе его именем [9-11]. Термины: «реакция Торгова» [9, 12], «последовательность реакций Торгова» [13], «циклизация Торгова» [14], «химия Торгова» [15], «стандартная методика Торгова» [16], «реакция, интермедиат и карбокатион Торгова» [10, 11], «реагент Торгова и (+)-диен Торгова» (ключевой интермедиат эстрона) [17, 18], «синтез эстрона Торгова» [19], - получили широкое признание и используются в органической и биоорганической литературе. «Реакция Торгова» явилась основой оригинального способа полного химического синтеза стероидных гормонов, что позволило организовать их крупнотоннажное промышленное производство на заводах компании Schering AG (Берлин, Германия) [14].
Научная карьера И.В. Торгова, длившаяся 67 лет, прерывалась лишь дважды. Впервые это произошло в период сталинских репрессий в 1937-1938 гг., когда он находился в заключении в течение полутора лет в камерах ГУЛАГа
1 Родился 12 февраля 1912 г. в Казани. Отец И.В. Торгова происходил из семьи польских дворян, сосланных в Казань после подавления Польского восстания Российской империей в 1863 г. В период Гражданской войны в Сибири служил в Белой армии адмирала Колчака, погиб в ходе этой войны. Мать Игоря Владимировича происходила из семьи рязанских татар.
на «Чёрном озере» в Казани. Причиной его ареста был анекдот, рассказанный им в компании казанских студентов. Во второй раз его карьера была прервана во время Второй мировой войны в 1941-1945 гг., когда он сражался в рядах Красной армии против фашистской Германии.
Горький опыт тюрьмы не сломил воли И.В. Торгова и его стремления к науке. Начало становления Игоря Владимировича как химика произошло в Химической школе Казанского университета, которая в XIX веке дала миру таких великих химиков, как Николай Зинин (первый синтез анилина из нитробензола), Александр Бутлеров (теория строения органических соединений, а также многочисленные первые синтезы важных веществ), Владимир Марковников (правило Марковникова), Александр Зайцев (реакция Зайцева) и другие, а в ХХ веке: Александр и Борис Арбузовы (перегруппировка Михаэлиса - Арбузова), Гильм Камай (мышьякорганические соединения), Аркадий Пудовик (реакция Пудовика). Обладая блестящей памятью и неординарным мышлением, И.В. Торгов получил обширные и глубокие знания в различных областях органической химии. Академик Борис Александрович Арбузов спустя много лет вспоминал, что И.В. Торгов сдал экзамен по органической химии лучше, чем кто-либо другой в Казани в ХХ столетии. Именно здесь И.В. Торгов получил мощный творческий импульс к работе в области органического синтеза.
После окончания Казанского химико-технологического института1 он отправился в Москву в аспирантуру Института органической химии АН СССР. В 1939 г. он блестяще сдал вступительный экзамен по органической химии перед комиссией под руководством академика А.Н. Несмеянова - будущего президента Академии наук СССР. А.Н. Несмеянов попросил Игоря Торгова написать структурные формулы и примеры синтеза алкалоидов. Комиссия была поражена ответом - Торгов написал формулы хинина, кокаина и пилокарпина, а также их синтезы. Великие русские химики Николай Зелинский, Алексей Фаворский, Иван Каблуков, Михаил Кучеров, Иван Назаров и Александр Несмеянов работали в институте в то время.
Работа И.В. Торгова в Институте органической химии АН СССР в Москве была приостановлена на три года в период Великой Отечественной войны. Демобилизовавшись из Красной армии в 1944 г., И.В. Торгов вернулся в лабораторию академика И.Н. Назарова и продолжил работу над диссертацией. Профессор И.Н. Назаров с учениками в то время успешно развивал область химии ацетилена. Работая в его лаборатории, И.В. Торгов впервые синтезировал важные химические соединения, такие как винилэтилкарбинол и дивинилкетон. В 1947 г. он защитил кандидатскую диссертацию. Богатые синтетические возможности химии ацетилена позволили И.В. Торгову вплотную подойти к синтезу сложных полициклических кетонов, к которым относился ряд природных соединений, в частности стероиды. Докторская диссертация И.В. Торгова (1953) была результатом этих шестилетних исследований.
В 1958 г. академик М.М. Шемякин пригласил И.В. Торгова руководить лабораторией химии стероидов в Институте химии природных соединений АН СССР в Москве. Работая там, профессор И.В. Торгов выиграл мировую гонку за полный
1 Почти 5 лет он функционировал вместо химического факультета Казанского университета.
о
vii vm IX
Рис. 1
синтез стероидов (в которой участвовали и лауреаты Нобелевской премии), создав реакцию получения циклопентафенантренового остова стероидов.
Последовательность реакций Торгова, используемая в синтезе стероидов удивительно проста, хотя и состоит из нескольких этапов [6-8] (рис. 1). Первый этап: винилциклогексенолы (I) вступают в реакцию с циклическими дикето-нами (II), в результате чего образуются полициклические диеновые дикетоны (III). Реакция между соединениями (I) и (II), продуктом которой являются дикетоны (III), проводится в метаноле в нейтральных или основных условиях, в зависимости от структуры соединений; наибольший выход реакции был получен с ароматическими карбинолами и циклопентанондикетонами (n = 1, 2 и R = заместитель).
Второй этап: реакция сопровождается легкой циклизацией интермедиатов (III), что приводит к образованию 14-гидрокси соединений (IV) в мягких условиях и стероидов (V) в жестких условиях. Эта циклизация проходит легко из-за пространственной близости атома С-8 к карбонильной группе в соединениях (III), а также активации а-водородного атома при С-8 соседней двойной связью
при углеродном атоме C-9. Д8, 14-диеновые стероиды (V) стали исходными соединениями для синтеза ряда стероидных гормонов - производных эстрона и эстрадиола, характеризующихся высокой биологической активностью.
На последней стадии полного синтеза стероидов И.В. Торгов с сотрудниками решили проблему стереоселективного восстановления двойных связей Си D-циклов в веществах подобных III каталитическим гидрированием, а в соединениях типа IV и V - восстановлением щелочными металлами в аммиаке. Кроме того, чтобы избежать образования рацемической смеси D- и L-изомеров соединений I-V (биологически активными являются только D-изомеры), И.В. Торгов выполнил восстановление промежуточного кетона IIIa с помощью дрожжевой культуры S. cerevisiae, что привело к образованию соединения VI. Затем И.В. Торгов работал уже с D-изомерами, такими как соединения VII и VIII, причем выход D-эстрадиола, например, составил 90%.
После работ по общему синтезу стероидов, опубликованных И.В. Торговым и сотрудниками в журналах Tetrahedron и Tetrahedron Letters (см. Статьи профессора И.В. Торгова и сотрудников, опубликованные в журналах Tetrahedron), стало возможным синтезировать стероидные гормоны, обладающие широким спектром биологической активности, в частности D-эстрадиол и его 17-19-норстероиды (19-нортестостерон), 14-гидроксистероиды. Немецкие учёные и технологи использовали последовательность реакции Торгова для производства оптически активных стероидных гормонов в промышленных условиях. Долговременное и крупномасштабное производство стероидных гормональных препаратов, основанное на последовательности реакций Торгова и этапе асимметризации, было организовано компанией Schering AG (Германия) и заводом «Акрихин» (СССР).
Чтобы понять, как непросто было выиграть гонку за полный синтез стероидов, надо помнить, что в этой области биоорганической химии работали такие крупные специалисты, как лауреат Нобелевской премии профессор Д. Бартон и профессор Р. Робинсон (Великобритания), профессор У. Нагата (Япония), профессор Г. Урисон (Франция), и наконец, лауреат Нобелевской премии профессор Р. Вудворд, профессор П. Юлиан и Л. Саррет (США). С 1958 года И.В. Торгов принимал участие во всех Международных конгрессах по химии природных соединений, где он на равных общался с великими химиками того времени, лауреатами Нобелевской премии: Леопольдом Ружичка, Александром Тоддом, Дереком Бартоном, Лайнусом Полингом, Робертом Вудвордом и другими.
Лауреат Нобелевской премии сэр Д. Бартон высоко ценил заслуги профессора И.В. Торгова и его вклад в мировую науку. В 1966 г. он от имени Королевского химического общества Великобритании пригласил профессора И.В. Торгова приехать с лекциями. Сэр Д. Бартон сам встретил его в аэропорту Хитроу, сопровождал в поездке по стране, сам представлял его и председательствовал на всех его лекциях в Лондоне, Кембридже, Глазго и Манчестере. По воспоминаниям И.В. Торгова, сэр Дерек Бартон поинтересовался у него, как ему удалось открыть эту последовательность реакций.
Работа И.В. Торгова по полному синтезу стероидов получила высокую оценку и лауреата Нобелевской премии сэра Александра Тодда, который направил в 1959 г. в лабораторию И.В. Торгова в Москве своего ученика Лесли Джонсона
на годичную стажировку. В то время это был, по-видимому, единственный случай, когда британский ученый (впоследствии профессор университета) изучал химию природных соединений в СССР - обычно бывало наоборот: советские ученые проходили обучение в западных лабораториях.
История, и в первую очередь история Великой французской революции и история мировых войн, была любимым увлечением И.В. Торгова. Кажется, что он прочитал все лучшие книги на эти темы, напечатанные на русском, английском, французском и немецком языках. Его блестящая память хранила все основные даты мировой истории.
В конце 20-х годов, когда И.В. Торгов был ещё школьником, его поразил один факт - газеты перестали публиковать списки расстрелянных кулаков, тогда он понял, насколько выросли масштабы репрессий. В одном из интервью, когда его, пережившего разные правительства, спросили об историческом времени, в котором он хотел бы жить, он пошутил, что предпочёл бы Х1Х век [1, 3]. Почему? Да потому, что никому из политиков Х1Х века не могло и в голову прийти сделать нечто похожее на то, с чем ему пришлось столкнуться в ХХ веке: большевистский террор в России во время Гражданской войны 1918-1921 гг., классовый геноцид крестьянства в СССР в 1929-1933 гг., сталинские репрессии и ГУЛАГ в 1937-1939 и 1950-1953 гг., или фашистская диктатура в Германии 1933-1945 гг. Будучи успешным учёным в советское время, он тем не менее внутренне был в оппозиции к режиму Сталина. До самой смерти он не смирился с преступлениями большевиков и давал им соответствующую оценку.
Являясь членом экзаменационной комиссии и учителем многих поколений химиков-биооргаников и биохимиков в одном из ведущих институтов России -Институте биоорганической химии РАН им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова в Москве, профессор И.В. Торгов прививал своим ученикам вкус к углублённым исследованиям химических процессов, важных для функционирования живой клетки. Он всегда был доброжелателен и отличался высоким интеллектом и желанием помогать людям. Игорь Владимирович не уставал удивлять своей безграничной памятью (он мог читать часами стихи или восстановить даты и хроники событий столетней и тысячелетней давности) и огромной эрудицией. Даже в 92-летнем возрасте он эффективно проводил заседания Учёного совета Института биоорганической химии и принимал участие в сессиях Российской академии наук, членом-корреспондентом которой он был избран в 1972 г. по рекомендации выдающихся русских химиков, академиков АН СССР, профессоров Б.А. Арбузова, Б.А. Казанского и Ю.А. Овчинникова. Трижды возродившийся (в детстве - после Гражданской войны, студентом - после ГУЛАГа и как солдат - после Второй мировой войны), дитя трёх кровей - польской, русской и татарской - он был символом оптимизма и честности для своих друзей и коллег. Все, кто его знал, его любили. В его семье 2 сына, 5 внуков и правнуки.
И.В. Торгов был блестящим химиком, который хорошо известен миру благодаря его методу полного синтеза эстрона и стероидов. Эта синтетическая последовательность реакций будет известна химикам даже через сотни лет - наша память будет хранить его выдающуюся работу1.
1 Перевод статьи с английского языка на русский Р.И. Шакировой.
Литература
1. Жданов Р.И. Честь и совесть российской науки. К 95-летию профессора И.В. Тор-гова // Казань. - 2007. - № 2. - С. 45-50.
2. Камерницкий А.В. Член-корреспондент РАН И.В. Торгов. К 95-летию со дня рождения // Биоорган. химия. - 2007. - Т. 33. - С. 269-274.
3. Жданов Р.И. Кудесник органического синтеза. К 95-летию профессора И.В. Торгова // Химия и жизнь - XXI век. - 2007. - № 9. - С. 21-23;
4. Жданов Р.И. И.В. Торгов: творчество записано в генах // Химия и жизнь - XXI век. -2007. - № 9. - С. 24.
5. Zhdanov R.I., Corey E.J. Torgov's way to total steroid synthesis // Steroids. - 2009. -V. 74, No 9. - P. 723-724.
6. Ananchenko S.N., Limanov V.Y., Leonov V.N., Rzhenikov V.N., Torgov I.V. Syntheses of derivatives of oestrane and 19-norsteroids from 6-methoxytetralone and 6-hydroxytetralone // Tetrahedron. - 1962, - V. 18, No 12. - P. 1355-1367.
7. Ananchenko S.N., Torgov I.V. New syntheses of estrone, d,1-8-iso-oestrone and d,1-19-nortestosterone // Tetrahedron Lett. - 1963. - V. 4, No 23- P. 1553-1558.
8. Ananchenko S.N., Leonov V.N., Zaretskii V.I., Wulfson N.S., Torgov I.V. Configuration of some 17-alpha-alkyl, 17-alpha-hydroxy-D-homosteroids // Tetrahedron. - 1964. - V. 20, No 5. - P. 1279-1288.
9. Weilj-Raynal J. La reaction de Torgov // Bull. Soc. Chim. France. - 1969. - T. 12. -P. 4561.
10. Fuhrhop J.-H., Li G. Organic Synthesis: Concepts and Methods. - Wiley-VCH, 2003. -533 p.
11. Fuhrhop J.-H., Endisch C. Molecular and Supramolecular Chemistry of Natural Products and Their Model Compounds. - N. Y., Basel: Marcel Dekker, 2000. - 611 p.
12. Blazejewski J.-C., Haddad M., Wakselman C. The Torgov reaction as a short cut to Kametani's synthesis of (±)14a-hydroxyestrone and derivatives // Tetrahedron Lett. -1994. - V. 35. - P. 2021.
13. Yates P., Douglas S.P., Datta S.K., Sawyer J.F. Bridged-ring steroids. V. The total synthesis of 1,4-methano steroids by a modified Torgov sequence // Can. J. Chem. - 1988, V. 66, No 9. - P. 2268- 2278.
14. Enev V.S., Mohr J., Harre M., Nickisch K. The first Lewis acid mediated asymmetric Torgov cyclisation // Tetrahedron: Assymetry. - 1998. - V. 9, No 15. - P. 2693-2699.
15. Saraber F.C.E., Drach S.V., BaranovskyA., Charnikhova T., Pogrebnoi S., Jansen B.J.M., de Groot A. Mukaiyama and Torgov chemistry in the synthesis of (D-homo) steroid skeletons // Polish J. Chem. - 2006. - V. 80, No 4- P. 535-548.
16. Annual Reports in Medicinal Chemistry / Ed. R.V. Heinzelman. - N. Y.: Acad. Press, 1973. - V. 7.
17. Tanaka K., Nakashima H., Taniguchi T., Ogasawara K. A Concise route to (+)-estrone // Org. Lett. - 2000. - V. 2, No 13. - P. 1915-1917.
18. Soorukram D., Knochel P. Formal enantioselective synthesis of (+)-estrone // Org. Lett. -2007. - V. 9, No 6. - P. 1021-1023.
19. Yeung Y.-Y., Chein R.J., Corey E.J. Conversion of Torgov's synthesis of estrone into a highly enantioselective and efficient process // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - V. 129, No 34. - P. 10346-10347.
Статьи профессора И.В. Торгова и сотрудников, опубликованные в журналах Tetrahedron
Tetrahedron. 1962, 18, 1355; 1964, 20, 1279; 1965, 21, 2469; 1966, 22, 1399; 1966, 22, 1407; 1966, 22, 1885; 1966, 22, 2837; 1967, 23, 3667; 1968, 24, 1595; 1968, 24, 2145; 1969, 25, 485; 1969, 25, 5617; 1973, 29, 301; 1980, 36, 1099. Tetrahedron Lett. 1963, 4, 1553; 1964, 5, 171; 1964, 5, 3015; 1966, 7, 3585; 1967, 8, 4673; 1968, 9, 1595.
Поступила в редакцию 07.11.11
Жданов Ренад Ибрагимович - доктор химических наук, профессор кафедры фундаментальной и клинической фармакологии Казанского (Приволжского) федерального университета.
E-mail: [email protected]
Кори Илиас Джеймс (Corey Elias James) - профессор факультета химии и химической биологии Гарвардского университета, Кембридж, США, Лауреат Нобелевской премии по химии 1990 г.
E-mail: [email protected]
