CC BY
55
УДК 547.92+542.91 Вестник СПбГУ. Сер. 4. 2014. Вып. 1
С. Н. Морозкина, С. И. Селиванов, Н. Д. Ещенко, А. Г. Шавва
СИНТЕЗ, ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ 13а-АНАЛОГОВ СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ
Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Разработан метод синтеза рацемических 13а-аналогов эстрогенов путём ионного гидрирования эстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов под действием триэтилсилана и трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, а также превращение таких аналогов в стероиды с кето-группой в кольце D. Исследование биологических свойств полученных модельных соединений позволило обнаружить в ряду этих соединений вещества, практически не обладающие гормональной активностью. Наиболее перспективным из них является ацетат 3-метилового эфира 2-метил-13а-эстрадиола, не имеющий, в отличие от других веществ, гипертриглицери-демической активности. Это открывает возможность для поиска на его основе ингибиторов метаболизма стероидных гормонов, необходимых в качестве потенциальных средств заместительной гормональной терапии и лечения онкологических заболеваний. Библиогр. 32 назв. Ил. 3. Табл. 2.
Ключевые слова: стероидные эстрогены, спектроскопия ЯМР, ингибиторы метаболизма стероидных гормонов.
S. N. Morozkina, S. I. Selivanov, N. D. Eschenko, A. G. Shavva
SYNTHESIS, INVESTIGATION OF STRUCTURE AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF 13a-ANALOGUES OF STEROID ESTROGENS
St. Petersburg State University, 199034, St. Petersburg, Russian Federation
The article discusses the method of synthesis of racemic 13a-analogues of steroid estrogens using ionic hydrogenation reaction of estra-1,3,5(10),8,14-pentaenes under the action of triethylsi-lane and trifluoroacetic acid in dichloromethane, and the conversion of such analogues into steroids with keto-group in ring D. The investigation of biological properties of obtained target compounds allowed to find within this series the compounds which almost do not possess hormonal activity. Most perspective analogue is acetate of 3-methoxy-2-methyl-13a-estradiol, which, in contrast to other compounds, has not hypertriglyceredemic activity. This opens up a possibility for the search for the inhibitors of steroid hormone metabolism which is necessary as medications in hormonal replacement therapy and treatment of oncological diseases. Rafs 32. Figs 3. Tables 2.
Keywords: steroid estrogens, NMR spectroscopy, inhibitory of metabolism of steroid estrogens.
Посвящается 100-летию со дня рождения профессора В. Ф. Мартынова
Введение. Стероидные эстрогены играют важную роль в функционировании организмов животных и человека. Так, по мере старения содержание этой группы гормонов в организме женщины значительно снижается, что сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, нейродегенеративных болезней [1-4]. Поэтому применение эстрогенов в качестве средств заместительной гормональной терапии казалось вполне обоснованным, тем более что результаты исследования влияния эстрогенов в различных модельных экспериментах на животных поддерживали предположение о высокой защитной функции эстрогенов [5-8]. Однако широкомасштабные клинические исследования подтвердили лишь остеопротекторный эффект эстрогенов
[9]. Более того, длительное применение эстрогенов приводит к риску различных заболеваний, наиболее серьёзными из них являются онкологические (злокачественные опухоли молочной железы, эндометрия, яичников) [10-12].
В настоящее время считают, что канцерогенность эстрогенов реализуется по двум основным механизмам — промоторному и генотоксическому (мутагенному) [13, 14]. Первый из них связан с активацией а-рецепторов эстрогенов, второй — с повышенным метаболическим гидроксилированием эстрогенов в положение 4 [15, 16]. Образующиеся 4-гидроксиэстрогены превращаются в соответствующие о-хиноны, способные повреждать ДНК. Гидроксилирование по С-16 также представляет серьёзную опасность для индукции гормонозависимых опухолей. 16а-Гидроксиэстрон образует ковалентные связи с гистонами и ДНК, что приводит к пролонгации эстрогенного действия [17].
Таким образом, представляет интерес поиск стероидных эстрогенов и их модифицированных аналогов, сохранивших благоприятные биологические свойства и обладающих потенциально пониженной канцерогенностью.
Обсуждение результатов. На основании данных литературы можно заключить, что поиск модифицированных стероидных эстрогенов целесообразно проводить в ряду соединений с ^ис-сочленением колец С и D, поскольку их метаболизм и специфичность к рецепторам может отличаться от аналогичных свойств природных гормонов [18]. В частности, 13а^-гомоэстрон 1 проявляет селективность к рецепторам эстрогенов, что авторы статьи [18] считают важным для фармакологии.
Авторы работы [19] сравнили свойства стероидов 2—5 в отношении связывания с а-рецепторами эстрогенов, их утеротропную активность и влияние на рост раковых клеток линий MCF-7 и T-47D, имеющих а-рецепторы эстрогенов. Надёжно показано, что эстрогенные свойства и влияние на рост опухолевых клеток изменяются в следующем порядке: 2 ^ 3 > 5 > 4. Повышенную активность стероида 5 по сравнению с аналогом 4 посчитали неожиданной, для объяснения этого провели наложение структур 2—5, считая, что кольца А этих веществ занимают одно и то же пространственное положение. Конкретного объяснения различий в активности авторы не представили. Важно, однако, что на основании экспериментальных данных они пришли к заключению о возможности поиска новых ингибиторов ферментов, осуществляющих метаболизм стероидных гормонов, в ряду 13а-аналогов эстрогенов, указав, что такие ингибиторы должны обладать низкой гормональной активностью либо она должна отсутствовать.
Учитывая отмеченное выше, представлял интерес синтез и изучение биологических свойств 13а-аналогов стероидных эстрогенов, имеющих заместители, препятствующие гидроксилированию в положение 4. Не менее интересно и введение заместителей в положение 2, которые также могут блокировать депуринизацию ДНК [20].
1
2. И.1 = ОН, И2 = Н 4. И.1 = ОН, И2 = Н
3. И1 = Н, И2 = ОН 5. И1 = Н, И2 = ОН
к1
сн3о
ОАс
О
к2
сн3о
о
^ X нн
к1
сн3о
оАс
к
к2
6. И1 = И2 = Н, п = 1
7. И1 = СН3, И2 = Н, п = 1
8. И1 = Н, И2 = СН3, п
9. И1 = И2 = Н, п = 2
1
10. И = Н, п = 1
11. И1 = СН3, п = 1
12. И = Н, п = 2
13. И1
14. И1
15. И1
16. И1
И2 = Н, п =1 СН3, И2 = Н, п =1 Н, И2 = СН3, п = 1 И2 = Н, п = 2
Ранее на кафедре химии природных соединений СПбГУ были синтезированы 13а-аналоги стероидных эстрогенов 6—12 [21, 22]. Исследована утеротропная активность и влияние на содержание холестерина в сыворотке крови крыс линии Wistar стероидов 6—11, свойства аналога 12 не изучали. Для оценки перспективности таких веществ представлялось важным усовершенствовать методы получения соединений 6—12, исследовать особенности их структуры в растворах, получить новые данные о биологических свойствах этой группы аналогов.
В работах [21, 22] ацетаты 6—9 получали восстановлением эстрапентаенов 13—16 действием триэтилсилана и трифторуксусной кислоты в бензоле, кетостероиды 10—12 синтезировали после гидролиза ацетильных производных 6, 8 и 9 с последующим окислением продукта гидролиза реактивом Саретта.
Недостатком использованной схемы синтеза является проведение ионного гидрирования в бензоле. Мы усовершенствовали стадию ионного гидрирования эстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов с пятичленным кольцом D, проводя реакцию под действием трифторуксусной кислоты и триэтилсилана в хлористом метилене, для очистки целевых соединений использовали хроматографию на колонке с силикагелем. Это позволило повысить выход целевых стероидов на 5-7 %.
После гидролиза ацетатов 6, 8 и 9 продукты реакции окисляли хромовым ангидридом в пиридине, существенным отличием в реакциях окисления от работ [21, 22] было использование реактива Саретта, который готовили за 7 ч до начала реакции. Такой реагент обладал пониженной реакционной способностью, что понизило вероятность протекания побочных реакций и привело к повышению выхода целевых стероидов.
Для выяснения конформации стероида 12 в растворе мы провели полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С этого соединения, используя методики DQF-COSY, NOESY, HNQC, COLOC, как было предложено ранее для исследования структуры модифицированных эстрогенов с неприродным сочленением колец [23-25]. Анализ спектров DQF-COSY и NOESY позволил определить значения КССВ, необходимые для установления конформации соединения 12 в растворе (рис. 1). Как и у стероида 6, метильная группа при С-13 занимает квазиэкваториальное положение, что определяет положение кетогруппы при С-17а.
Биологические свойства аналогов 6, 7, 10 и 12 исследованы на модели овариэк-томированных крыс линии Sprague-Dowley [26], результаты представлены в табл. 1. Эталоном служил 17а-этинилэстрадиол. Утеротропная активность у соединений 7, 10 и 12, о которой судили по влиянию на увеличение веса матки и содержание рецепторов прогестерона, отсутствовала. Это косвенно подтверждается и отсутствием остеопро-текторного действия, о котором судили по соотношению веса золы от бедренной кости
)
Рис. 1. Схема скалярного связывания протонов кольца D: цифрами указаны значения констант, Гц
к влажному весу бедренной кости и неспособности нормализовать содержание холестерина в сыворотке крови [26].
Стероид 6 обладает небольшим утеротропным действием, гипохолестеринемической активностью, но не остеопротекторными свойствами. Гипертриглицеридемическую активность, которую проявляют аналоги 6, 10 и 12, рассматривают в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Поэтому только соединение 7 можно рекомендовать для создания на его основе ингибиторов ферментов метаболизма стероидных гормонов.
Для объяснения полученных результатов мы решили провести докинг соединений 6, 7, 10 и 12 в лигандсвязывающий участок а-рецептора эстрогенов, как это сделано в работе [28]. Поэтому было необходимо выяснить, какие методы молекулярного моделирования можно применять для оценки особенностей структуры 13а-аналогов стероидных эстрогенов. Этот этап работы необходим для моделирования связывания различных лигандов с соответствующими рецепторами [29], тем более, что при использовании расчётных методов не всегда удаётся определить преобладающую конформацию молекулы [22]. В случае 13а-аналогов стероидных эстрогенов ситуация осложняется тем, что такие соединения могут существовать в двух конформациях, каждая из которых может преобладать, в зависимости от наличия заместителей в кольце D [30, 31]. Поскольку ранее был проведён рентгеноструктурный анализ стероида 6, мы определили межпротонные расстояния в этом соединении в кристалле и в растворе, а также сопоставили полученные данные с результатами расчётов тех же расстояний в вакууме методами о,Ь тИю (базис 6-3Ю) и неограниченной молекулярной механики для конформаций (табл. 2).
Главным различием конформаций 1 (рис. 2) и 2 (рис. 3) является расположение метильной группы при С-13. В конформации 1 эта группа имеет псевдоэкваториальное положение, которое не влияет на конформацию кольца С (кресло). В энергетически менее выгодной конформации 2 указанная метильная группа псевдоаксиальна, кольцо С имеет форму искажённой ванны. С другой стороны, расстояние между атомами кислорода в кольцах А и D в конформации 2 гораздо ближе к «идеальному» — 10,93 А [32], которое характерно для природного эстрадиола. Представленные результаты ясно показывают, что конформации стероида 6 в кристалле и растворе одинаковы и могут быть охарактеризованы методами о,Ь тИю и ММ+.
Учитывая отмеченное выше, мы осуществили докинг модельных соединений в гор-монсвязывающий участок а-рецептора эстрогенов, оценив эффективность связывания методом ММ+. Наиболее перспективное соединение 7 в наиболее выгодной
Таблица 1
Влияние 13а-аналогов стероидных эстрогенов на некоторые биохимические параметры овариэктомированных крыс
Группа подопытных крыс (доза препарата, мг/кг массы тела в сутки) Число животных в группе Утеротропная активность Масса золы от бедренной кости/«влажная» масса бедренной кости Содержание холестерина в сыворотке крови, мг/дл Содержание триглицери-дов в сыворотке крови, мг/дл
Масса матки, мг/100 г массы тела Содержание рецепторов прогестерона, фмоль/мг белка
Ложноопе-рированные 15 170 ± 10** 59 ±5** 0,423 ±0,005* 47,0 ± 1,6* 58,2 ± 3,6
Овариэкто-мированные 15 35 ±4 19 ±3 0,394 ± 0,004 65,4 ± 1,4 49,4 ± 3,9
Овариэкто- мирован- ные, получавшие 17а-этинил-эстрадиол (0.1) 15 122 ± 13** 104 ± 11** 0,425 ±0,005* 29,6 ± 1,5** 112,0 ± 15,3**
Овариэкто- мирован- ные, получавшие стероид в (5) 20 66,8 ±4,0* 36 ±5* 0,399 ±0,005 41,4 ± 2,8* 64,7 ± 2,8*
Овариэкто- мирован- ные, получавшие стероид 7 (3) 20 38,6 ±3,1 18 ±3 0,401 ± 0,006 60,1 ± 3,2 55,6 ± 4,2
Овариэкто- мирован- ные, получавшие стероид 10 (3) 20 43 ±4 23 ±3 0,394 ± 0,005 62,2 ±3,0 66,6 ± 4,1*
Овариэкто- мирован- ные, получавшие стероид 12 (5) 20 41 ±4 24 ±3 0,403 ± 0,006 68,5 ±4,3 66,9 ± 4,7*
* Достоверное различие по сравнению с группой (4-критерий Стьюдента).
** Достоверное различие по сравнению с группой (4-критерий Стьюдента).
овариэктомированных животных, p < 0,05 овариэктомированных животных, p < 0,01
TO6AU^ 2
Кон^ормацнн coegHHeHHa 6
MejKnpoTOHHbie paccToamia KoH(J)opMan;Ha 1 KoH^opManua 2
PC A 5IMP Ab initio MM+ (OAc-i{uc) Ab initio MM+
Hl-Hlla 1,99 2,15 1,82 2,10 2,59 2,46
Hl-Hlip 3,08 3,00 3,19 2,41 2,67
HI—H9a 2,99 2,94 2,90 2,88 2,92
H6a—H7a 2,44 2,42 2,43 2,46 2,44 2,43
H6|3—H8|3 2,50 2,49 2,60 2,48 2,55 2,55
H7a—H7|3 1,78 1,78 1,77 1,80 1,75 1,78
H7a—H9a 2,51 2,41 2,59 2,49 2,60 2,62
H7|3—H15|3 2,12 1,86 2,15 2,78 2,81
H8|3—Hll|3 2,45 2,40 2,48 2,93 2,93
H8|3—H17|3 2,44 2,29 2,45 2,39 3,55 3,59
H9a—H14a 2,56 2,58 2,62 2,43 2,54
H9a—H12|3 2,50 2,53 2,51 3,86 3,87
Hll|3—H12|3 2,47 2,37 2,52 2,47 3,01 3,02
Hll|3—H17|3 2,31 2,27 2,26 2,26 4,48 4,48
H12a—H14a 2,96 3,03 2,94 4,16 4,21
H12|3—H17|3 2,82 2,92 2,71 2,82 2,28 2,24
03-017, A 10,19 10,23 10,08 11,00 11,08
PUC. 2. KoH^opManua 1 CTeponga 6
PUC. 3. KoH^opManua 2 CTeponga 6
конформации не вписывается в рецептор, так как метоксильная группа при С-3 и ме-тильная группа при С-2 препятствуют образованию важных водородных связей с кластером Glu353—вода—Arg394, а кислородсодержащий заместитель при С-17 находится вдали от His524.
Таким образом, полученные результаты открывают возможность целенаправленного поиска 13а-аналогов стероидных эстрогенов с избирательным биологическим действием.
Экспериментальная часть. Все синтезированные соединения — рацемические. Чистоту всех соединений проверяли методом ТСХ на пластинах «Силуфол» в системах растворителей гексан—этилацетат (6 : 1), (4 : 1) и (3 : 1). Масс-спектры снимали на приборе MX-1321 при температуре ионизационной камеры 200-210 °С и энергии ионизации 70 эВ. Спектры ЯМР получали при 295 К на спектрометре DPX-300 фирмы «Брукер» с рабочими частотами 300,130 и 75,468 МГц для ядер 1H и 13C. Для регистрации спектров 1H ЯМР использовали растворы 5-7 мг вещества в 0,6 мл CDCI3, и 30-50 мг для 13C ЯМР в том же объёме. Химические сдвиги измерены по отношению к TMS путём присвоения сигналу растворителя (CDCl3/CHCl3 99,9/0,1) стандартных значений 7,26 м. д. (1H) и 76,90 м. д. (13C) с точностью не хуже 0,002 и 0,01 м. д. соответственно. Гомоядерные КССВ измерены с точностью 0,02 Гц из спектров 1H ЯМР, полученных после дополнительной обработки сигнала свободной индукции с помощью лоренц-гауссова преобразования и процедуры прямого линейного предсказания, а также увеличения спектрального цифрового разрешения с помощью дополнения нулями. Для получения корреляционных спектров был использован пакет программ импульсных последовательностей и процедур обработки соответствующих двумерных спектров фирмы «Брукер».
17а-Ацетокси-3-метокси-13а-эстра-1,3,5(10)-триен (6). К раствору 2 г эстра-пентаена 13 [21] в 30 мл хлористого метилена добавляли 4 мл триэтилсилана и 10 мл трифторуксусной кислоты, реакционную смесь оставляли на 4 сут при комнатной температуре, а затем выливали в 100 мл воды. Органический слой отделяли, водный экстрагировали этилацетатом (4 х 50 мл). Объединённые органические фазы дважды промывали равным объёмом насыщенного раствора ацетата натрия, а затем водой. Органические вытяжки сушили сульфатом натрия, растворители удаляли в вакууме. Остаток наносили на колонку с 10 г силикагеля, элюировали смесью этилацетат—гексан (1 : 10). После обычной обработки целевое соединение получали после кристаллизации из этанола. Выход 1,07 г (53 %), т. пл. 123,5-125,5 °С (лит. 123-125 °С). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [21].
17а-Ацетокси-2-метил-3-метокси-13а-эстра-1,3,5(10)-триен (7) получали из 0,8 г ацетата 14 в тех же условиях, что и соединение 6. Выход 0,40 г (49 %), т. пл. 132-133,5 °С (лит. 132-133 °С [21]). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [21]. Спектры ЯМР 1H сравниваемых веществ одинаковы.
17а-Ацетокси-4-метил-3-метокси-13а-эстра-1,3,5(10)-триен (8) получали из 0,8 г ацетата 15 в тех же условиях, что и соединение 6. Выход 0,42 г (52 %), т. пл. 132-133,5 °С (лит. 132-133 °С [21]). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [21]. Спектры ЯМР 1H сравниваемых веществ одинаковы.
Метиловый эфир D-гомо-13a-эстрона (12). К раствору 0,3 г вещества 9 в 10 мл бензола прибавляли раствор 1,0 г NaOH в 10 мл метанола и кипятили на
водяной бане 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл воды, водную фазу экстрагировали 50 мл хлороформа. Органическую фазу отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 15 мл пиридина. К раствору прибавляли реактив Саретта, приготовленный за 7 ч до окисления из 0,25 г СгОз и 5 мл пиридина. Полученную смесь оставляли на сутки. Добавляли к смеси 20 мл этанола, отфильтровывали коричневый осадок, промывали его 150 мл хлороформа на фильтре Шотта. Фильтрат разбавляли 60 мл 3н HCl, водную фазу отделяли и экстрагировали хлороформом. Полученное после удаления растворителя в вакууме масло разбавляли этанолом. Выпадали кристаллы, которые кристаллизовали из этанола. Получали 0,238 г (91 %) соединения 12, т. пл. 139-141 °С. Спектр ЯМР XH, 5, м. д.: 7,19 (H1), 6,70 (H2), 6,60 (H3), 2,79 (2H, Н6а и Н6|3), 1,25 (Н7а), 2,08 (Н7|3), 1,22 (н8|3), 2,30 (Н9а), 2,23 (Н11а), 1,41 (Н11|3), 1,14 (Н12а), 2,45 (Н12|3), 1,68 (Н14а), 2,09 (Н15а), 1,98 (Н15|3), 1,87 (Н16а), 1,81 (н16|з), 2,58 (Н17а), 2,22 (н17|3), 3,77 (СНзО). Спектр ЯМР 13С, 5, м. д.: 126,6 (С1), 111,5 (С2), 157,3 (С3), 113,1 (С4), 137,5 (С5), 30,0 (С6), 25,8 (С7), 39,1 (С8), 42,4 (С9), 132,5 (С10) 28,0 (C11), 34,9 (C12), 49,5 (C13), 49,7 (C14), 21,2 (C15), 20,9 (C16), 37,7 (C17), 214,9 (C17a), 27,8 (С18), 55,1 (СН3О).
Найдено, %: С 80,47; Н 8,87. С20Н26О2. Вычислено, %: С 80,50; Н 8,78.
Метиловый эфир 13а-эстрона (10) получали из 0,5 г ацетата 6 в условиях синтеза стероида 12, выход 0,303 г (70 %), т. пл. 122-123 °С (лит. 121,5-122,5 °С [21]). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [21]. Спектры ЯМР 1H сравниваемых веществ одинаковы.
Метиловый эфир 4-метил-13а-эстрона (11) получали из 0,3 г ацетата 8 в условиях синтеза стероида 12, выход 0,16 г (61 %), т. пл. 167-168 °С (лит. 167-168 °С [21]). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [21]. Спектры ЯМР 1H сравниваемых веществ одинаковы.
Физико-химические исследования проведены в Ресурсных центрах «Методы анализа состава вещества» и «Магнитно-резонансные методы исследования».
Литература
1. Blair J. A. Analysis of estrogen in serum and plasma for postmenopausal women: Past, present, and future // Steroids. 2010. Vol. 75, N 4-5. P. 298-306.
2. SuminoH., Ichikawa S., Kasama S. et al. Different effects of oral conjugated estrogen and transdermal estradiol on arterial stiffness and vascular inflammatory markers in postmenopausal women // Atherosclerosis. 2006. Vol. 189, N 2. P. 436-442.
3. GieraadD., Conradt C., Jesinger D., Bakowski M. Clinical study comparing the effects of sequential hormone replacement therapy with estradiol/dydrogesterone and conjugated equine estrogen/norgestrel on lipides and symptoms // Gynecol. Obstetrics. 2006. Vol. 274, N 2. P. 246-253.
4. РиггзБ.Л., МелтонЛ. Д., 3-й. Остеопороз. М.: Бином, 2000. 558 с.
5. HodginJ. B., MaedaN. Minirewiew: Estrogen and mouse models of atherosclerosis // Endocrinology. 2002. Vol. 143, N 12. P. 4495-4501.
6. Bjarnason N. H., Haarbo J., Byrjalsen I. et al. Raloxifen and estrogen reduces progression of advanced atherosclerosis — A study in ovariectomized, cholesterol-fed rabbits // Atherosclerosis (Shannon, Irel). 2001. Vol. 154, N 1. P. 97-102.
7. Amantea D., RussoR., Bagetta G., CorasanitiM. From clinical evidence to molecular mechanisms underlying neuroprotection afforded by estrogens // Pharmacological Research. 2005. Vol. 52, N 2. P. 119-132.
8. Martin-Milan M., Almeida M., Ambrogini E. et al. Estrogen receptor-a in osteoclasts mediates the protective effects of estrogen on cancellous but not cortical bone // Mol. Endocrinol. 2010. Vol. 24, N 2. P. 323-334.
9. Nelson E. R., Wardell S. E., McDonnell D. P. The molecular mechanisms underlying the pharmacological actions of estrogens, SERMs and oxysterols: Implication to treatment and prevention of osteoporosis // Bone. 2013. Vol. 54, N 1. P. 42-50.
10. Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study // Lancet. 2003. Vol. 362, N 9382. P. 419-427.
11. Beral V., BullD., Reeves G. Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in Million Women Study // Lancet. 2005. Vol. 365, N 9469. P. 1543-1551.
12. Persson J. Estrogens in the causation of breast, endometrial and ovarian cancers — evidence and hypotheses from epidemiological findings //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000. Vol. 74, N 5. P. 357-364.
13. БерштейнЛ. М. Онкоэндокринология. СПб.: Наука, 2004. 343 с.
14. Yue W., Yager J. D., Wang J.-P. et al. Estrogen receptor-dependent and independent mechanisms of breast cancer carcinogenesis // Steroids. 2013. Vol. 78, N 2. P. 161-170.
15. Bolton J., Thatcher G. R. J. Potential mechanisms of estrogen quinone carcinogenesis // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21, N 1. P. 93-101.
16. Zhang Q., AftR. L., Gross M. L. Estrogen carcinogenesis: Specific identification of estrogen-modified nucleobase in breast tissue from women // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21, N 8. P. 1509-1513.
17. Sepkovic D. W., Bradlow H. L. Estrogen hydroxylation — The good and the bad // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009. Vol. 1155. P. 57-67.
18. Wolfling J., Mernyak E., FrankE. et al. Synthesis and receptor-binding examinations of the normal and 13-epi-D-homoestrones and their 3-methyl ethers // Steroids. 2003. Vol. 68, N 3. P. 277-288.
19. AyanD., Roy J., Maltais R., Poirier D. Impact of estradiol structural modifications (18-methyl and/or 17-hydroxy inversion of configuration) on the in vitro and in vivo activity //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2011. Vol. 127, N 3-5. P. 324-330.
20. Kolbanovskiy A., KuzminV., Shastry A. Base selectivity and effects of sequence and DNA secondary structure on the formation of covalent adducts derived from the equine estrogen metabolite 4-hydroxyequilenin // Chem. Res. Toxicol. 2005. Vol. 18, N 11. P. 1737-1747.
21. Каменева И. Ю., Селиванов С. И., Старова Г. Л. и др. Синтез и исследование строения и биологической активности 13-изоаналогов стероидных эстрогенов // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 4: Физика, химия. 2001. Вып. 1. С. 78-84.
22. Егоров М. С. Синтез и свойства модифицированных эстренов: дис. ... канд. хим. наук. СПб.: СПбГУ, 2002.
23. Селиванов С. И., Соловьёв А. Ю., Морозкина С. Н., ШавваА. Г. Изучение конформационной подвижности 7а-метил-8а-аналогов стероидных эстрогенов // Биоорг. химия. 2007. Т. 33, № 3. C. 324-331.
24. Глуздиков И. А., Егоров М. С., Селиванов С. И., ШавваА. Г. Новые аналоги D-гомоэквиленина, содержащие заместители в кольце D // Журн. орган. химии. 2006. Т. 42. Вып. 11. С. 1687-1694.
25. Selivanov S. I., Morozkina S. N., ShavvaA. G. Synthesis and molecular structure study of 3-methoxy-7a-methyl-6-oxa-9|3, 14|3-estra-1,3,5(10)-trien-17-one in solution // Chem. Heterocyclic Comp. 2012. Vol. 48, N 5. P. 704-714.
26. Белов В. Н., ДудкинВ.Ю., Урусова Е. А. и др. Синтез, исследование структуры и биологических свойств некоторых 8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 // Биоорг. химия. 2007. Т. 33, № 3. С. 315-323.
27. McBride P. E. Triglycerides and risk of coronary heart disease // JAMA. 2007. Vol. 298, N 3. P. 336-338.
28. ШавваА. Г., Власова К. В., Цогоева С. Б. и др. Изучение связывания эстрадиола и 8-изо-эстрадиола с а-рецептором эстрогенов методом молекулярного моделирования // Биоорг. химия. 2002. Т. 28, № 3. С. 236-241.
29. KayserF., MaesD., WynsL. et al. A comparative structural study on the steroids [1,2,5]-oxadi-azolo[3', 4' : 3, 4]-5a-pregn-16-en-20-one oxime (HS998), [1,2,5]oxadiazo-lo[3', 4' : 3, 4]-5a-pregn-16-en-20-one (HS974) and 1,2,5-oxadiazolo[3', 4' : 3, 4]-5|3-pregn-16-en-20-one HS973 by NMR, molecular modeling, and X-rays investigations // Steroids. 1995. Vol. 60, N 10. P. 713-719.
30. Schonecker B., LangeC., Kotteritzsch M. et al. Conformational design for 13a-steroids //J. Org. Chem. 2000. Vol. 65, N 18. P. 5487-5497.
31. Schwarz S., Schonecker B., Fritsche K. et al. Synthesis and conformation of four 16,17-diols in the 3-methoxy-13a-estra-1,3,5(10)-triene series // Steroids. 2003. Vol. 68, N 1. P. 113-123.
32. AnsteadG.M., Carlson K. E., Katzenellenbogen J. A. The estradiol pharmacophore: ligand structure-estrogen receptor binding affinity relationships and a model for receptor binding site // Steroids. 1997. Vol. 62, N 3. P. 269-303.
Статья поступила в редакцию 30 июня 2013 г.
Контактная информация
Морозкина Светлана Николаевна — старший научный сотрудник; e-mail: [email protected] Селиванов Станислав Иванович — доцент; e-mail: [email protected] Ещенко Наталья Дмитриевна — профессор; e-mail: [email protected] Шавва Александр Григорьевич — профессор; e-mail: [email protected]
Morozkina Svetlana N. — Senior Researcher; e-mail: [email protected] Selivanov Stanislav I. — Associate Professor; e-mail: [email protected] Eschenko Natalia D. — Professor; e-mail : [email protected] Shavva Alexander G. — Professor; e-mail: [email protected]
