CC BY
7
© Коллектив авторов, 2024
Коненков В.И.1, Прокофьев В.Ф.1, Шевченко А.В.1, Королева Е.Г.2, Тимофеева Ю.С.2, Айдагулова С.В.2, Маринкин И.О.2
Характеристики состояния фрагмента цитокиновой сети (ФНО-ИЛ-1-ИЛ-4-ИЛ-6-ИЛ-8-ИЛ-10-УЕСР) в периферической крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой
1 Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Министерство науки и высшего образования Российской Федерации, 630060, г. Новосибирск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 630091, г. Новосибирск, Российская Федерация
Резюме
Введение. Согласно одной из аксиом иммунологии, многочисленные цито-кины, хемокины и ростовые факторы функционируют в рамках единой цитокиновой сети, поэтому актуально их исследование не в изолированном виде, а в виде плеяд, т. е. взаимодействующих элементов.
Цель - оценка изменений взаимозависимых концентраций группы цитокинов ФНО-ИЛ-1-ИЛ-4-ИЛ-6-ИЛ-8-ИЛ-10-УБ0Б в сыворотке крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой матки (ЛМ).
Материал и методы. Проведено наблюдательное исследование «случай-контроль» с участием 109 женщин в возрасте от 23 лет до 61 года с ЛМ и 92 практически здоровых женщин аналогичного возраста без данной патологии. Всем женщинам проводили общеклинические, стандартные инструментальные и лабораторные обследования. Концентрации цитокинов в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Для обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена с последующей графической визуализацией и анализом структуры корреляционных связей методом корреляционных графов с помощью биоинформационной программной платформы СуЮБсаре 3.10.2.
Результаты. Наличие миоматозных узлов в матке сопровождается значительным (в разы) повышением концентраций ФНО, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в периферической крови на фоне снижения концентрации УБОБ. Получены три варианта корреляционных плеяд: группа общих (неспецифических) корреляций и две группы ортогональных кор-релограмм. Из них одна характерна только для группы сравнения, а вторая - специфична только для пациенток с ЛМ.
Заключение. Доброкачественный опухолевый процесс миометрия существенно влияет на характер функциональных связей в исследованном фрагменте общей цитокиновой сети, что наглядно иллюстрируется изменениями графических элементов в корреляционном графе с выделением двух альтернативных ортогональных групп корреляционных плеяд, выявляемых у пациенток с миоматозными узлами по отношению к группе сравнения.
Ключевые слова: цитокиновая сеть; ФНО; ИЛ-1; ИЛ-4; ИЛ-6; ИЛ-8; ИЛ-10; УБОБ; ИФА; корреляционные графы; лейомиома матки
Статья получена: 12.04.2024. Принята в печать: 08.05.2024.
Для цитирования: Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Королева Е.Г, Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Характеристики состояния фрагмента цитокиновой сети (ФНО-ИЛ-1-ИЛ-4-ИЛ-6-ИЛ-8-ИЛ-10-УБ0Б) в периферической крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой. Иммунология. 2024; 45 (3): 312-320. Б01: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-3-312-320
Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания НИИКЭЛ - филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России на проведение фундаментальных научных исследований - FWNR-2022-0009 (номер государственного учета НИР 1021060908897-3). Публикация результатов исследования в открытой печати разрешена.
Для корреспонденции
Коненков Владимир Иосифович -академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической иммуногенетики НИИ КЭЛ - филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: vikonenkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Коненков В.И., Маринкин И.О.; сбор и обработка первичного материала - Королева Е.Г., Тимофеева Ю.С.; анализ данных литературы - Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В.; проведение иммуноферментного анализа - Шевченко А.В.; статистическая обработка и анализ данных - Прокофьев В.Ф.; написание и редактирование текста - Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Айдагулова С.В.
Konenkov V.I.1, Prokofiev V.F.1, Shevchenko A.V.1, Koroleva E.G.2, Timofeeva Yu.S.2, Aidagulova S.V.2, Marinkin I.O.2
Characteristics of the cytokine network fragment (TNF-IL-1-IL-4-IL-6-IL-8-IL-10-VEGF) in the peripheral blood of healthy women and patients with leiomyoma
1 Research Institute of Clinical and Experimental ЬушрЬо1о^ - Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 630060, Novosibirsk, Russian Federation
2 Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 630091, Novosibirsk, Russian Federation
Abstract
Introduction. The axiom of immunology is the opinion that numerous cytokines, chemokines and growth factors act within the single cytokine network, which suggests the relevance of their research not in an isolated form, but in the form of interacting elements - pleiades. Aim - to evaluate changes in the interdependent of the TNF-IL-1-IL-4-IL-6-IL-8-IL-10-VEGF cytokine group serum levels in healthy women and patients with uterine leiomyoma. Material and methods. Using the observational version «case-control» study, 109 women 23 to 61 years old with leiomyoma (LM) and 92 women of the same age without this pathology were examined. All women underwent general clinical, standard instrumental and laboratory examinations. Cytokines levels were determined by the ELISA using «Vector Best» test systems (Russia). To detect the relationship between the studied markers, the correlation analysis was performed using the Spearman correlation coefficient, followed by graphical visualization and analysis of the structure of correlation relationships with the correlation graph method by Cytoscape 3.10.2. Results. It was found that the development of uterine leiomyoma was accompanied by a significant (in fold) up-regulation of TNF, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 serum levels, in combination with the VEGF serum level down-regulation. Three variants of correlation pleiades were obtained - a group of general (nonspecific) correlations and two groups of orthogonal correlograms - one of them is characteristic only for the comparison group, and the second group is specific only for patients with LM. Conclusion. The benign tumor process of the myometrium significantly affects the nature of functional connections in the studied fragment of the general cytokine network, which is clearly illustrated by changes in graphic elements in the correlation graph with the allocation of two alternative orthogonal groups of correlation galaxy, which are detected in healthy women and in patients with uterine leiomyoma.
Keywords: cytokine network; TNF; IL-1; IL-4; IL-6; IL-8; IL-10; VEGF; ELISA; correlation graphs; uterine leio-myoma
Received: 12.04.2024. Accepted: 08.05.2024.
For citation: Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Shevchenko A.V., Koroleva E.G., Timofeeva Yu.S., Aidagulova S.V, Marinkin I.O. Characteristics of the cytokine network fragment (TNF-IL-1-IL-4-IL-6-IL-8-IL-10-VEGF) in the peripheral blood of healthy women and patients with leiomyoma. Immunologiya. 2024; 45 (3): 312-20. DOI: https:// doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-3-312-320 (in Russian)
Funding. The work was carried out within the framework of the State Assignment of RICEL - Branch of the FRC IC&G SB RAS of the MSHE of Russia for basic scientific research - FWNR-2022-0009 (state registration number R&D 1021060908897-3). Open publication of the research results is allowed.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The concept and design of the study - Konenkov V.I., Marinkin I.O.; collection and processing of primary material - Koroleva E.G., Timofeeva Yu.S.; analysis of literature data - Timofeeva Yu.S., Aidagu-lova S.V.; conducting enzyme-linked immunosorbent assay - Shevchenko A.V.; statistical data processing - Prokofiev V.F.; writing and editing text - Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Aidagulova S.V
For correspondence
Vladimir I. Konenkov -Academician of RAS, MD, PhD, Professor, Head of Clinical Immunogenetics Laboratory, RICEL - Branch of the FRC IC&G, SB of RAS, MSHE of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: vikonenkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Введение
Суперсемейство цитокинов и хемокинов представляет собой группу растворимых низкомолекулярных секреторных белков, регулирующих развитие ноду-лярной и сосудистой лимфоидной ткани, течение иммунных и воспалительных реакций, контролирующих рост, дифференцировку и активацию различных клеток.
Цитокины - это неструктурные плейотропные белки или гликопротеины, которые оказывают сложное регуляторное влияние на воспаление и иммунитет, на неоангиогенез, лимфоангиогенез и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса.
Хемокины - большое семейство низкомолекулярных гепарин-связывающих хемотаксических цитокинов, которые регулируют транспорт, пролиферацию и диф-ференцировку лейкоцитов, а также ангиогенез, фибро-генез, остеогенез и кроветворение [1, 2].
Ангиогенные СХС-хемокины СХСЬ2, СХСЬ3 и СХСЬ5 взаимодействуют с рецептором CXCR2 и активируют соответствующий сигнальный путь в эндотелиальных клетках. Ангиостатические хемо-кины СХСЬ4 и СХСЬ10 связываются с рецептором CXCR3 и являются мощными хемоаттрактантами для мононуклеарных лейкоцитов.
Цитокины, такие как ФНО (а и в), семейство интер-лейкинов 1 (ИЛ-1 а, ИЛ-1 в, антагонист рецепторов ИЛ-1 (1Ь-1га) иИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23 и ИЛ-24, интерфероны (а, в и у), ТФРв продуцируются различными типами клеток, включая мононуклеарные фагоциты, Т- и В-лимфоциты, клетки Лангерганса, полиморфноядерные нейтрофилы и тучные клетки. Свойства цитокинов определяются продуцирующими их клетками - Трег, ТЫ, Тк2 и ТЫ7. Так, цитокины, продуцируемые Th1, Тк2 и Трег, модулируют ангиогенез, клеточные и гуморальные иммунные реакции, а ТЫ7-цитокины регулируют воспалительные и аутоиммунные реакции [3].
Все эти многочисленные регуляторные факторы обладают множественными плейотропными функциями и связаны сложными сетевыми взаимодействиями [4, 5], что ставит задачи их комплексной оценки.
Велика роль этих гуморальных факторов и в канцерогенезе. Например, цитокины/хемокины и факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста (БОБ), ИЛ-1 а, ИЛ-1 в, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ТФРв, RANTES (ССЬ5), фактор роста фибробластов (ФРФ), моноци-тарный хемоаттрактантный белок 1 (МСР-1), ФНО, гра-нулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор роста эндотелия сосудов (УБвБ) и фактор роста гепатоцитов (ИвБ), активируются в микроокружении опухоли и участвуют в ее про-грессировании и метастазировании [1, 6].
Не менее важную роль играет цитокиновая сеть при контроле аналогичных процессов в мышечной ткани [7]. Существует даже концепция «миокинов», исходя из их функционала при влиянии на состояние
мышечной ткани [8, 9]. Идентификация новых миокинов и их специфической роли может привести к выявлению новых терапевтических мишеней [7].
Оставив в стороне гипотезы о целительной роли «миокинов», генерирующихся при физических упражнениях, в борьбе с основными социально значимыми заболеваниями, необходимо признать значимое влияние компонентов цитокиновой сети в регуляции клеточных процессов в мышечной ткани. Одной из природных моделей для исследования этих процессов может являться миома матки, или лейомиома (ЛМ) - доброкачественная опухоль, развивающаяся из миометрия у значительной доли женщин [10].
Исходя из этого определена цель исследования -провести анализ характера изменений взаимосвязи ряда компонентов цитокиновой сети, циркулирующих в кровеносном русле, у пациенток с доброкачественными миоматозными опухолями миометрия в сопоставлении с нормативными показателями женщин без данной патологии.
Материал и методы
Пациенты и дизайн исследования. Исследование носило наблюдательный характер по типу «случай-контроль» и включало 201 женщину. 1-ю (основную) группу составили 109 пациенток в возрасте 23-61 года (39,7 ± 6,5) с наличием анамнестически, физикально и инструментально (УЗИ, МРТ) подтвержденной ЛМ, верифицированной при последующем оперативном лечении и гистологическом исследовании. У 74 (67,9 %) пациенток выявлялись одиночные миома-тозные узлы диаметром от 12 до 300 мм; у остальных 35 (32,1 %) пациенток - множественные узлы от 20 до 100 мм. Наиболее часто встречались узлы диаметром от 40-60 до 80 мм, на их долю приходилось до 50,8 % от всех наблюдаемых вариантов размеров узлов. Наиболее частой локализацией узлов была интрамуральная (у 90 пациенток, 82,6 %), ау 19 (17,4 %) пациенток узлы локализовались субмукозно.
Группа сравнения формировалась из числа 92 практически здоровых женщин, сопоставимых по возрасту -от 22 лет до 61 года (34,0 ± 6,3), при диспансерном обследовании которых по результатам физикального обследования и УЗИ не выявлено признаков ЛМ и других гинекологических заболеваний, требующих лечения.
Критерии исключения для обеих обследованных групп: беременность, сахарный диабет, острые воспалительные, острые инфекционные и аутоиммунные заболевания, прием гормональных препаратов по различным показаниям, а также отказ от подписания информированного согласия на участие в исследовании.
Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта исследования» (WMA Declaration of Hel-
Таблица 1. Сравнительный уровень цитокинов в сыворотке крови у здоровых женщин и пациенток с лейомиомой матки (в пкг/мл)
Показатель Пациентки с лейомиомой матки (n = 109) Группа сравнения (n = 92) Р
ФНО 13,57 (10,83-16,10) 5,00 (3,54-6,93) < 0,001
ИЛ-1 51,43 (39,66-62,50) 9,00 (6,32-12,96) < 0,001
ИЛ-4 4,09 (2,36-6,94) 2,42 (0,97-5,86) < 0,001
ИЛ-6 8,93 (4,95-14,11) 1,93 (0,95-3,00) < 0,001
ИЛ-8 6,76 (4,82-8,24) 3,18 (2,24-4,83) < 0,001
ИЛ-10 7,76 (5,43-10,78) 8,18 (5,33-10,65) 0,804
VEGF 344,74 (247,52-462,41) 496,84 (372,93-624,96) < 0,001
Примечание. Данные представлены как медианы и интерквартильный размах: Ме @025-^07); р — статистическая значимость по и-критерию Манна-Уитни (двусторонняя).
sinki - Ethical Principies for Medical Research Involving Human Subjects, 64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013) и было одобрено локальным Этическим комитетом по биомедицинской этике НИИ КЭЛ - филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России и ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Все участники исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании и согласие на обработку персональных данных.
Методы определения цитокинов. Для исследований использовали сыворотку периферической крови, взятой из локтевой вены утром натощак. Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе для планшетов ELx800 (BioTek, Тайвань) в лунках при длине волны 450 нм с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента и стандартизованных наборов для выявления ФНО, ИЛ-1 в, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и VEGF-A производства АО «Вектор-Бест» (Россия) по протоколу производителя. Концентрацию исследуемых цитокинов выражали в пкг/мл.
Статистические методы анализа. Обработку и статистический анализ полученных результатов проводили с использованием IBM SPSS Statistics версия 23 (IBM Corp., США). Применяли дескриптивный статистический анализ и методы непараметрической статистики. Проверку на нормальность закона распределения проводили с помощью ^-критерия Шапиро-Уилка. Для количественных непрерывных показателей при нормальном распределении производился расчет средних значений и стандартного отклонения с представлением в формате М ± SD. При отсутствии нормального распределения рассчитывали медиану и интерквартильный размах с представлением в формате Me (Q025-Q075). Для сравнения количественных показателей в независимых группах применяли ранговый ^/-критерий Манна-Уитни. Для обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена с последующей графической визуализацией и анализом структуры корреляционных связей методом
корреляционных графов с помощью биоинформационной программной платформы с открытым исходным кодом Су1^саре 3.10.2 (МЯМБ, США). Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.
Результаты
Результаты сравнительного анализа данных по концентрациям анализируемых цитокинов в сыворотках крови женщин основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1. Из них следует, что гиперплазия миометрия при развитии ЛМ сопровождается статистически значимым возрастанием сывороточных концентраций цитокинов ФНО, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и хемокина ИЛ-8 с высоким уровнем значимости различий с группой сравнения (р < 0,001). Обращает на себя внимание, что среди этой группы регуляторных факторов содержатся цитокины с различным и зачастую альтернативным характером воздействия на интенсивность процессов воспаления, ангиогенеза, фиброгенеза и ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Скорее всего, это свидетельствует о сложном характере нарушений в балансе регуляторных процессов цитокиновой сети при гиперплазии трансформированных клеток миометрия.
Не подчиняется этой общей тенденции стабильный уровень сывороточной концентрации ИЛ-10 (р = 0,804) -цитокина с выраженными противовоспалительными свойствами [11]. Своим закономерностям подчиняются и изменения концентрации УБвр уровень которого значимо снижен у пациенток с ЛМ по отношению к группе сравнения (Ме = 344,74 и 496,84 пкг/мл соответственно). На наш взгляд, это может свидетельствовать о стремлении системы регуляции ограничить кровоснабжение новых миоматозных узлов с центрами пролиферативной активности миоцитов и препятствовать неограниченной прогрессии заболевания. Это предположение подтверждается при сравнении сывороточной концентрации УБвР среди пациенток с единичным миоматозным узлом с концентрацией этого фактора среди женщин с множественными миоматозными узлами. В этом
ФНО ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10 УБОБ
Рис. 1. Индексы изменений концентраций цитокинов в сыворотке крови пациенток с лейомиомой матки относительно здоровых женщин
Красная линия (уровень 1 по оси абсцисс) - показатель значений медиан концентраций цитокинов среди здоровых женщин.
случае концентрация УБвР значимо возрастала с 315,63 (218,94-397,25) до 383,78 (266,39-482,48) пкг/мл (р = 0,035).
С целью создания общей сравнительной картины динамики изменений уровней концентрации всех исследованных семи цитокинов, нами использован метод расчета индексов изменений их значений, представляющий собой частное от деления медианных значений, выявленных в группе пациентов с ЛМ, на аналогичный показатель, характерный для группы сравнения. Этот условный индекс показывает, во сколько раз меняется исследуемый показатель при развитии ЛМ, и позволяет на одной диаграмме сопоставить степень и направленность изменений для целого ряда признаков (рис. 1).
Из данных, представленных на рис. 1, хорошо видно, что максимальный уровень преобладания концентрации сывороточных цитокинов отмечается для цитокинов с активационными функциями (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6 и хемокин ИЛ-8), тогда как концентрация цитокинов с противовоспалительной активностью меняется незначительно (ИЛ-10).
Помимо количественных характеристик уровня концентрации цитокинов в сыворотке крови, значительной информативностью обладают показатели взаимосвязей между измеряемыми параметрами, являющимися
показателями сетевого характера функциональной активности цитокинов и хемокинов. Наибольшей информативностью в этом плане обладают показатели корреляционного анализа (табл. 2).
При таком анализе обращают на себя внимание тесные корреляционные отношения между концентрациями цитокинов с провоспалительной активностью у здоровых женщин. Так, показатели концентрации ФНО тесно коррелируют с концентрациями ИЛ-1 и ИЛ-6 (КЯ = 0,551 и 0,446 соответственно, р < 0,01); два последних показателя тесно связаны между собой (ЯЯ = 0,584; р < 0,01). Столь же тесно коррелируют между собой концентрации цитокинов с противовоспалительной активностью ИЛ-4 и ИЛ-10 (ЯЯ = 0,698; р < 0,01). Для концентрации УБвБ характерно отсутствие статистически значимых корреляционных отношений с большинством показателей исследованных цитокинов. Выявленные тесные корреляционные отношения обладают выраженной устойчивостью и повторяются с небольшими вариациями и в группе пациенток с ЛМ.
Для сравнительного анализа структуры корреляционных связей концентраций цитокинов в сыворотке крови здоровых женщин и пациенток с ЛМ нами проведена графическая визуализация корреляционных матриц, представленных в табл. 2, в виде двух корреляционных графов (рис. 2) с последующим выделением из них групп тесно коррелирующих факторов (плеяд), характерных для обеих выборок обследованных и ортогональных (не коррелирующих между собой) информативных функциональных агрегаций, специфичных для каждой альтернативной группы обследованных.
Обе коррелограммы представлены в виде расширенной до сети «звезды» с дополнительными боковыми связями, но принципиально разными центральными элементами: при ЛМ это концентрация провоспали-тельного цитокина ИЛ-1, а у здоровых женщин - концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (см. рис. 2).
Так как корреляционные связи между концентрациями цитокинов образуют разнообразные фигуры графов, непосредственный сравнительный анализ корреляционных матриц представляет значительную трудность. Для выделения главных зависимостей, на наш взгляд, целесообразно прибегнуть к такому методу
Таблица 2. Результаты непараметрического корреляционного анализа концентраций цитокинов в сыворотке крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой матки
Показатель ФНО ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10 УЕСЕ
ФНО 1,000 0,797** 0,193 0,664** 0,328** 0,149 -0,211
ИЛ-1 0,551** 1,000 -0,041 0,634** 0,335** 0,042 -0,281*
ИЛ-4 0,686** 0,536** 1,000 0,191 -0,008 0,422** -0,094
ИЛ-6 0,446** 0,584** 0,465** 1,000 0,411** 0,248* -0,194
ИЛ-8 0,033 0,235* 0,226* 0,112 1,000 0,107 0,203
ИЛ-10 0,608** 0,680** 0,698** 0,549** 0,046 1,000 -0,162
УБОР -0,009 0,208 0,082 0,283** -0,016 0,165 1,000
Примечание. Значения выше диагонали представляют собой коэффициенты корреляций у пациенток с лейомиомой матки, а ниже диагонали - у здоровых женщин; * - корреляция статистически значима на уровне < 0,05; ** - науровне < 0,01.
многомерной статистики, как метод корреляционных плеяд, позволяющий сократить размерность факторного пространства корреляционной матрицы.
Используя метод выделения максимальных взаимосвязей между признаками в корреляционном графе, нам удалось получить три варианта корреляционных плеяд -группу корреляций, общих для женщин основной группы и группы сравнения, представленных шестью парами положительных корреляций (ИЛ-1-ИЛ-6; ИЛ-1-ИЛ-8; ИЛ-4-ИЛ-10; ИЛ-6-ИЛ-10; ФНО-ИЛ-1; ФНО-ИЛ-6) со значениями коэффициента ранговой корреляции Спир-мена от 0,34 до 0,80 ^ < 0,01). Наряду с этим получены две группы ортогональных коррелограмм - одна характерна только для здоровых женщин (6 уникальных положительных корреляций: ИЛ-1-ИЛ-4; ИЛ-1-ИЛ-10; ИЛ-4-ИЛ-6; ИЛ-4-ФНО; ИЛ-6 - УБвБ; ИЛ-10-ФНО) с диапазоном значений rs в пределах 0,30-0,69 (р < 0,01), а вторая группа специфична только для пациенток с ЛМ [3 разнонаправленные корреляции: ИЛ-6-ИЛ-8 = 0,41, p < 0,01), ФНО-ИЛ-8 = 0,33, p < 0,01) и ИЛ-1-УБвР = -0,30,p < 0,05)].
Важной особенностью представленных выше двух ортогональных групп корреляционных плеяд является их различная функциональная направленность - все парные корреляции у здоровых женщин представлены комбинациями про- и противовоспалительных цито-кинов (сбалансированные пары), тогда как для миомы матки характерны комплексы из коррелирующих пар только провоспалительных цитокинов (разбалансиро-ванные пары).
Обсуждение
Одним из наиболее значимых результатов проведенного исследования является установление факта значительного повышения при ЛМ сывороточной концентрации ИЛ-6, которая в 4,5 раза превышает медианное значение этого показателя, характерного для здоровых женщин. Обычно данные такого рода трактуют как свидетельство усиления провоспалительной активности цитокиновой сети. Однако необходимо напомнить, что ИЛ-6 обладает достаточно широким воздействием на течение таких процессов в организме, как метаболизм и регенерация тканей, ремоделирование кроветворения и костной ткани, липидный баланс, поляризация макрофагов из М1- в М2-фенотип, пролиферация кишечного эпителия и т. д. [12]. Вероятно, с этим отчасти связаны неоднозначные результаты терапевтического применения многочисленных препаратов с анти-ИЛ-6-активностью: клазакизумаб, сирукумаб, силтуксимаб, олокизумаб и т. п. [13].
Еще более выраженное возрастание концентрации ИЛ-1 в сыворотке крови установлено среди пациенток с ЛМ. Его медианное значение превышает условно «нормативные» значения более чем в 5 раз. Члены семейства ИЛ-1 играют центральную роль в иммунной системе. Они активно участвуют в регуляции реакций врожденного иммунитета и индукции реакций адаптивного иммунитета. Целая группа цитокинов, рецепторов
/ илА /ИЛ-10
ИЛ-8 ИЛ-1 ФНО\\Н
Рис. 2. Корреляционный граф положительных (красные линии) и отрицательных (желтые линии) связей концентраций цитокинов в сыворотке крови здоровых женщин (А) и пациенток с лейомиомой матки (Б)
и вспомогательных белков составляют это сложное семейство. Их активация и экспрессия уравновешиваются различными регуляторными механизмами, нарушение которых приводит к патологическим воспалительным реакциям. Образующаяся провоспалительная среда включает ИЛ-1 в, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-6, ФНО, CCL1, CXCL1, CXCL2, CXCL8 и ГМ-КСФ. В отличие от других цитокинов семейства ИЛ-1, цитокины ИЛ-36 продуцируются в качестве предшественников, но не содержат сайта расщепления каспазой. После секреции они активируются протеазами, присутствующими во внеклеточных нейтрофильных ловушках, такими как эластаза, катепсин G и протеиназа 3, а также катепси-ном S. Кроме того, секретируются ингибиторы протеазы а1-антитрипсин и а1-антихимотрипсин (кодируемые генами SERPINA1 и SERPINA3), которые ингибируют процессинг цитокинов ИЛ-36 нейтрофильными проте-азами и, таким образом, регулируют воспалительную реакцию [14].
Возрастание сывороточной концентрации ФНО в группе пациенток с ЛМ почти в 3 раза также является значимым моментом. Функциональная значимость этого цитокина чрезвычайно широка и одним из заметных ее проявлений является опосредование выживания клеток и провоспалительного ответа TNFR-I через NF-kB и белок-активатор (AP)-1. Кроме того, ФНО инициирует сигнальные пути гибели клеток, опосредованные Fas и каспазой.
Для обеспечения инфильтрации иммунных клеток в локальный очаг воспаления, например, при травматическом повреждении, необходима вазодилатация. Мощными вазодилататорами являются NO и проста-гландины, такие как простагландин (PG)I2 или PGE2, который может быть индуцирован ФНО через iNOS и способствовать повышению уровня циклооксиге-назы 2 типа (ЦОГ-2). Кроме того, экспрессия молекул адгезии Е-селектина или ICAM-1, которая способствует экстравазации моноцитов и нейтрофилов, регулируется ФНО. Антагонисты ФНО (этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб) оказались высокоэффективными для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, болезнь Крона или ревматоидный артрит [15, 16].
В группе пациенток с ЛМ в 2 раза повышена концентрация хемокина ИЛ-8. ИЛ-8 (CXCL8) представляет собой провоспалительный хемокин, член семейства CXC-хемокинов, продуцируемый при воспалительных состояниях. Наиболее заметная роль ИЛ-8 заключается в привлечении нейтрофилов к местам воспаления, а также в содействии росту и дифференцировке моноцитов-макрофагов, выживанию эндотелиальных клеток, пролиферации и ангиогенезу. Биологические эффекты ИЛ-8 индуцируются при взаимодействии с его трансмембранными рецепторами CXCR1 и CXCR2, связанными с G-белком, и активации воспалительных путей, опосредованных Akt/протеинкиназой B, митоген-активируемой протеинкиназой.
ИЛ-6, ИЛ-8 и соответствующие им рецепторы экспрессируются в эндометрии на протяжении всего менструального цикла. ИЛ-6 и ИЛ-8 преимущественно локализуются в эпителиальных и железистых клетках эндометрия. IL-6R и gp130 экспрессируются в железистых клетках эндометрия, а CXCR1 и CXCR2 локализуются на поверхности эпителия эндометрия, железистых клетках эндометрия и, в меньшей степени, на стро-мальных клетках. И ИЛ-6, и ИЛ-8 демонстрируют паттерн экспрессии, зависящий от менструального цикла, что указывает на их роль в физиологии эндометрия. Сочетанные изменения сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО могут служить биомаркером развития патологического процесса, связанного не только с развитием патологии эндометрия матки, но и рака яичника, а также с инициацией развития гепатоцеллю-лярной карциномы [17, 18, 19, 20].
Что касается изменений концентраций цитокинов с противоспалительной активностью, их изменения при ЛМ или небольшие (ИЛ-4), или незначимы (ИЛ-10).
Не совсем объяснимы результаты, показывающие достоверное снижение концентрации в сыворотке крови стимулятора ангиогенеза VEGF при ЛМ (p < 0,001). При нарастании мышечной массы матки и формировании миоматозных узлов следовало бы ожидать появления признаков усиления неоангиогенеза, формирования новых сосудистых сетей и увеличения площади сосудистого эндотелия. Это предположение подтверждается при сравнении сывороточной концентрации VEGF среди пациенток с единичным выявленным миома-тозным узлом и концентрации этого фактора у женщин с множественными миоматозными узлами. В этом
■ Литература
1. Nisar S., Yousuf P., Masoodi T., Wani N.A., Hashem S., Singh M., Sageena G., Mishra D., Kumar R., Haris M., Bhat A.A., Macha M.A. Chemokine-Cytokine Networks in the Head and Neck Tumor Microenvironment. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (9): 4584. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms22094584
2. Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1843 (11): 2563-82. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbamcr.2014.05.014
3. Akdis M., Burgler S., Crameri R., Eiwegger T., Fujita H., Gomez E., Klunker S., Meyer N., O'Mahony L., Palomares O., Rhyner C., Ouaked N.,
случае концентрация УБвр как было показано выше, значимо возрастает с 315,63 (218,94-397,25) до 383,78 (266,39-482,48) пкг/мл (р = 0,035). Однако вопрос о причинах снижения концентрации УБвБ в сыворотке крови во всей группе пациенток с ЛМ остается открытым. Дальнейшего анализа требует и отсутствие статистически значимых позитивных корреляционных связей изменений концентраций УБвБ со всеми исследованными цитокинами.
Одной из гипотез, возможно проясняющей этот момент, может служить наличие в структуре рецептора УБвРЯ! короткого растворимого белка бИЫ, способного захватывать УБвБ и подавляющего ангиогенез, связывая РЮр экспрессия которого возрастает при опухолевом росте [21, 22]. Данные по экспрессии РЮБ при ЛМ нами в литературе не обнаружены.
Уровень сывороточного УБвБ значительно возрастает при саркоме матки, что является основанием для включения его в перечень сывороточных биомаркеров дифференциального диагноза с ЛМ [23].
Заключение
Результаты проведенного исследования показывают значительные изменения таких значимых параметров функционирования цитокиновой сети, как концентрации исследуемых цитокинов в сыворотке крови при миоматозной трансформации миометрия. Значительное повышение концентраций ряда цитокинов выявлено непосредственно в периферической крови. Вероятно, это косвенно свидетельствует о системном характере нарушений регуляции синтеза цитокинов, но и об изменении характера их регуляторного воздействия на функционал многочисленных клеток взаимодействующих тканевых структур матки.
Помимо этого, результаты настоящего исследования указывают на то, что развитие опухолевых процессов в мышечной ткани сопровождается значительным (в разы) повышением концентраций цитокинов в кровеносном русле, что существенным образом влияет на характер функциональных связей в исследованном фрагменте общей цитокиновой сети, что наглядно иллюстрируется изменениями графических элементов в корреляционном графе с выделением двух альтернативных ортогональных групп корреляционных плеяд, выявляемых у здоровых женщин и у пациенток с ЛМ.
Schaffartzik A., Van De Veen W., Zeller S., Zimmermann M., Akdis C.A. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-gamma: receptors, functions, and roles in diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (3): 701-21.e1-70. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2010.11.050
4. Bellingacci L., Canonichesi J., Mancini A., Parnetti L., Di Filip-po M. Cytokines, synaptic plasticity and network dynamics: a matter of balance. Neural Regen. Res. 2023; 18 (12): 2569-72. DOI: https://doi. org/10.4103/1673-5374.371344
5. Zipp F., Bittner S., Schafer D.P. Cytokines as emerging regulators of central nervous system synapses. Immunity. 2023; 56 (5): 914-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.011.
6. Qin R., Ren W., Ya G., Wang B., He J., Ren S., Jiang L., Zhao S. Role of chemokines in the crosstalk between tumor and tumor-associated macrophages. Clin. Exp. Med. 2023; 23 (5): 1359-73. DOI: 10.1007/ s10238-022-00888-z
7. Severinsen M.C.K., Pedersen B.K., Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines. Endocr. Rev. 2020; 41 (4): 594-609. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa016
8. Yang M., Luo S., Yang J., Chen W., He L., Liu D., Zhao L., Wang X. Myokines: Novel therapeutic targets for diabetic nephropathy. Front. Endocrinol. 2022; 13: 1014581. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2022.1014581
9. Dumond Bourie A., Potier J.B., Pinget M., Bouzakri K. Myokines: Crosstalk and Consequences on Liver Physiopathology. Nutrients. 2023; 15 (7): 1729. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15071729
10. Миома матки. Клинические рекомендации. Одобрены НПС Минздрава РФ 16.10.2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/257_1; https://rd4.infomed39.ru/upload/iblock/640/mioma-matki_2020.pdf
11. Wang H., Wang L.L., Zhao S.J., Lin X.X., Liao A.H. IL-10: A bridge between immune cells and metabolism during pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2022; 154: 103750. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jri.2022.103750
12. McElvaney O.J., Curley G.F., Rose-John S., McElvaney N.G. Interleukin-6: obstacles to targeting a complex cytokine in critical illness. Lancet Respir. Med. 2021; 9 (6): 643-54. DOI: https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(21)00103-X
13. Karkhur S., Hasanreisoglu M., Vigil E., Halim M. S., Hassan M., Plaza C., Nguyen N.V., Afridi R., Tran A.T., Do D.V., Sepah Y.J., Nguyen Q.D. Interleukin-6 inhibition in the management of non-infectious uveitis and beyond. J. Ophthalmic Inflamm. Infect. 2019; 9 (1): 17. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12348-019-0182-y
14. Iznardo H., Puig L. IL-1 Family Cytokines in Inflammatory Dermatoses: Pathogenetic Role and Potential Therapeutic Implications. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (16): 9479. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23169479
15. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. J. Pathol. 2008; 214: 149-60. DOI: https://doi.org/10.1002/path.2287
16. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in Inflammatory Disease. Int. J. Mol Sci. 2019; 20 (23): 6008. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20236008
17. Vilotic A., Nacka-Aleksic M., Pirkovic A., Bojic-Trbojevic Z., Dekanski D., Krivokuca M.J. IL-6 and IL-8: An Overview of Their Roles in Healthy and Pathological Pregnancies. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (23): 14574. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232314574
18. Sahibzada H.A., Khurshid Z., Khan R.S., Naseem M., Siddi-que K.M., Mali M., Zafar M.S. Salivary IL-8, IL-6 and TNF-a as Potential Diagnostic Biomarkers for Oral Cancer. Diagnostics (Basel). 2017; 7 (2): 21. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics7020021
19. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекату-нов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., Стилиди И.С. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45 (2): 183-192. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192
20. Агаев Т., Титерина Е.К., Хорева М.В., Кольцова Е.К., Ганков-ская Л.В. Анализ влияния рецептора интерлейкина-27 на инициацию развития гепатоцеллюлярной карциномы. Иммунология. 2024; 45 (2): 193-202. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-193-202
21. Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction - A brief update. Vasc. Pharmacol. 2016; 86: 14-17. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.vph.2016.05.011
22. Di Stasi R., De Rosa L., D'Andrea L.D. Structure-Based Design of Peptides Targeting VEGF/VEGFRs. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16 (6): 851. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16060851
23. Glorie N., Baert T., Van Den Bosch T., Coosemans A.N. Circulating Protein Biomarkers to Differentiate Uterine Sarcomas from Leiomyomas. Anticancer Res. 2019; 39 (8): 3981-89. DOI: https://doi.org/10.21873/ anticanres.13553
■ References
1. Nisar S., Yousuf P., Masoodi T., Wani N.A., Hashem S., Singh M., Sageena G., Mishra D., Kumar R., Haris M., Bhat A.A., Macha M.A. Chemokine-Cytokine Networks in the Head and Neck Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021; 22 (9): 4584. DOI: https://doi.org/10. 3390/ijms22094584
2. Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1843 (11): 2563-82. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbamcr.2014.05.014
3. Akdis M., Burgler S., Crameri R., Eiwegger T., Fujita H., Gomez E., Klunker S., Meyer N., O'Mahony L., Palomares O., Rhyner C., Ouaked N., Schaffartzik A., Van De Veen W., Zeller S., Zimmermann M., Akdis C.A. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-gamma: receptors, functions, and roles in diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (3): 701-21.e1-70. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2010.11.050
4. Bellingacci L., Canonichesi J., Mancini A., Parnetti L., Di Filip-po M. Cytokines, synaptic plasticity and network dynamics: a matter of balance. Neural Regen Res. 2023; 18 (12): 2569-72. DOI: https://doi. org/10.4103/1673-5374.371344
5. Zipp F., Bittner S., Schafer D.P. Cytokines as emerging regulators of central nervous system synapses. Immunity. 2023; 56 (5): 914-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.011.
6. Qin R., Ren W., Ya G., Wang B., He J., Ren S., Jiang L., Zhao S. Role of chemokines in the crosstalk between tumor and tumor-associated macrophages. Clin Exp Med. 2023; 23 (5): 1359-73. DOI: 10.1007/ s10238-022-00888-z
7. Severinsen M.C.K., Pedersen B.K., Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines. Endocr Rev. 2020; 41 (4): 594-609. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa016
8. Yang M., Luo S., Yang J., Chen W., He L., Liu D., Zhao L., Wang X. Myokines: Novel therapeutic targets for diabetic nephropathy. Front Endocrinol. 2022; 13: 1014581. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2022.1014581
9. Dumond Bourie A., Potier J.B., Pinget M., Bouzakri K. Myokines: Crosstalk and Consequences on Liver Physiopathology. Nutrients. 2023; 15 (7): 1729. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15071729
10. Uterine fibroids. Clinical recommendations. Approved by the NPS of the Ministry of Health of the Russian Federation on October 16, 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/257_1; https://rd4.infomed39. ru/upload/iblock/640/mioma-matki_2020.pdf (in Russian)
11. Wang H., Wang L.L., Zhao S.J., Lin X.X., Liao A.H. IL-10: A bridge between immune cells and metabolism during pregnancy. J Reprod Immunol. 2022; 154: 103750. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jri.2022.103750
12. McElvaney O.J., Curley G.F., Rose-John S., McElvaney N.G. Interleukin-6: obstacles to targeting a complex cytokine in critical illness. Lancet Respir Med. 2021; 9 (6): 643-54. DOI: https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(21)00103-X
13. Karkhur S., Hasanreisoglu M., Vigil E., Halim M. S., Hassan M., Plaza C., Nguyen N.V., Afridi R., Tran A.T., Do D.V., Sepah Y.J., Nguyen Q.D. Interleukin-6 inhibition in the management of non-infectious uveitis and beyond. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2019; 9 (1): 17. DOI: https://doi.org/10.1186/s12348-019-0182-y
14. Iznardo H., Puig L. IL-1 Family Cytokines in Inflammatory Dermatoses: Pathogenetic Role and Potential Therapeutic Implications. Int J Mol Sci. 2022; 23 (16): 9479. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms 23169479
15. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol. 2008; 214: 149-60. DOI: https://doi.org/10.1002/path.2287
16. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019; 20 (23): 6008. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms20236008
17. Vilotic A., Nacka-Aleksic M., Pirkovic A., Bojic-Trbojevic Z., Dekanski D., Krivokuca M.J. IL-6 and IL-8: An Overview of Their Roles in Healthy and Pathological Pregnancies. Int J Mol Sci. 2022; 23 (23): 14574. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232314574
18. Sahibzada H.A., Khurshid Z., Khan R.S., Naseem M., Siddi-que K.M., Mali M., Zafar M.S. Salivary IL-8, IL-6 and TNF-a as Potential Diagnostic Biomarkers for Oral Cancer. Diagnostics (Basel). 2017; 7 (2): 21. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics7020021
19. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N., Tsekatunov D.A., Kushlinskiy D.N., Alferov A.A., Kuzmin Yu.B., Shvedova A.D., Klima-
nov I.A., Stilidi I.S. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunologiya. 2024; 45 (2): 183-92. DOI: https://doi. org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192 (in Russian)
20. Aghayev T., Titerina E.K., Khoreva M.V., Koltsova E.K., Gankovs-kaya L.V. Analysis of the influence of the interleukin-27 receptor on the initiation of the hepatocellular carcinoma development. Immunologiya. 2024; 45 (2): 193-202. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-193-202 (in Russian)
Сведения об авторах
Коненков Владимир Иосифович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. клинической иммуно-генетики НИИ КЭЛ - филиал ФГБНУ ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: vikonenkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Прокофьев Виктор Федорович - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. клинической иммуногенетики НИИ КЭЛ - филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобр-науки России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: vprok@ngs.ru https://orcid.org/0000-0001-7290-1631
Шевченко Алла Владимировна - д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. клиничеcкой иммуногенетики НИИ КЭЛ - филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобр-науки России, Новосибирск, Российская Федерация, E-mail: shalla64@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Королева Елена Георгиевна - врач - акушер-гинеколог, младший научный сотрудник лаборатории клеточной биологии и фундаментальных основ репродукции ЦНИЛ, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: korlex71@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8522-4382
Тимофеева Юлия Сергеевна - канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: dr.j.timofeeva@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-5379-9296
Айдагулова Светлана Владимировна - д-р биол. наук, проф., зав. лаб. клеточной биологии и фундаментальных основ репродукции ЦНИЛ, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: asvetvlad@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-7124-1969
Маринкин Игорь Олегович - д-р мед. наук, проф., заслуженный врач РФ, зав. каф. акушерства и гинекологии, ректор ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: rector@ngmu.ru https://orcid.org/0000-0002-9409-4823
21. Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction - A brief update. Vasc Pharmacol. 2016; 86: 14-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vph.2016.05.011
22. Di Stasi R., De Rosa L., D'Andrea L.D. Structure-Based Design of Peptides Targeting VEGF/VEGFRs. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16 (6): 851. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16060851
23. Glorie N., Baert T., Van Den Bosch T., Coosemans A.N. Circulating Protein Biomarkers to Differentiate Uterine Sarcomas from Leiomyomas. Anticancer Res. 2019; 39 (8): 3981-89. DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.13553
Authors' information
Vladimir I. Konenkov - Acad. of RAS, MD, PhD, Prof., Head of the of Clinical Immunogenetics Lab., RICEL -Branch of the FRC IC&G, SB of RAS, MSHE of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: vikonenkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Viktor F. Prokof'ev - PhD, Senior Researcher, Clinical Immunogenetics Lab., RICEL - Branch of the FRC IC&G, SB of RAS, MSHE of Russia, Novosibirsk, Russian Federation
E-mail: vprok@ngs.ru https://orcid.org/0000-0001-7290-1631
Alla V. Shevchenko - Dr.Sci., PhD, Leader Researcher, Clinical Immunogenetics Lab., RICEL - Branch of the FRC IC&G, SB of RAS, MSHE of Russia, Novosibirsk, Russian Federation
E-mail: shalla64@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Elena G. Koroleva - Physician - Obstetrist-Gynecologist, Junior Researcher, Cellular Biology and Fundamental Basis of Reproduction Lab., CSRL, NSMU of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: korlex71@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8522-4382
Yulia S. Timofeeva - PhD, Assistant of the Obstetrics and Gynecology Chair, NSMU of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: dr.j.timofeeva@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-5379-9296
Svetlana V. Aidagulova - Dr.Sci., PhD, Prof., Head of Cellular Biology and Fundamental Bases of Reproduction Lab., CSRL, NSMU of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation
E-mail: asvetvlad@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-7124-1969
Igor' O. Marinkin - MD, PhD, Prof., Head of the Obstetrics and Gynecology Chair, Rector of NSMU of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: rector@ngmu.ru https://orcid.org/0000-0002-9409-4823
