CC BY
16
© Коллектив авторов, 2023
Сотникова Н.Ю.1' 2, Малышкина Д.А.1' 2, Воронин Д.Н.1
Особенности продукции цитокинов, регулирующих активность натуральных киллеров, у женщин с лейомиомой матки
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 153045, г. Иваново, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 153462, г. Иваново, Российская Федерация
Резюме
Введение. Естественные киллеры (НК) играют важную роль в регуляции роста опухолей. Контроль активности НК во многом осуществляется микроокружением, в котором главную роль играют цитокины.
Цель исследования - оценить влияние ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35, регулирующих функцию НК, у пациенток с лейомиомой матки (ЛММ).
Материал и методы. В исследовании принимали участие 51 пациентка репродуктивного возраста с симптомной интрамуральной ЛММ и 12 практически здоровых женщин без данной патологии. Методом иммуноферментного анализа оценивали уровни ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35 в сыворотке периферической крови, лизатах тканей эндометрия и мио-матозных узлов.
Результаты. У женщин с ЛММ содержание ИЛ-18 в сыворотке крови было ниже в сравнении с женщинами без ЛММ. ИЛ-27 в сыворотке детектировался только у 20/51 (39,2%) пациенток с ЛММ. У женщин репродуктивного возраста с ЛММ было характерно более высокое содержание ИЛ-27 в тканях эндометрия, чем у женщин без ЛММ. В тканях миоматозных узлов выявлялись более низкие уровни всех изучавшихся цитоки-нов, регулирующих активность НК, в сравнении с таковым в эндометрии.
Заключение. Наличие миоматозных узлов влияет на продукцию цитокинов, регулирующих активацию НК в тканях эндометрия, однако в тканях самих миоматозных узлов продукция цитокинов, как с активирующей, так и с ингибирующей активностью, участвующих в регуляции функции НК, остается сравнительно низкой.
Ключевые слова: лейомиома матки; цитокины; ИЛ-18; ИЛ-27; ИЛ-35; естественные киллеры
Статья получена 27.01.2023. Принята в печать 03.03.2023.
Для цитирования: Сотникова Н.Ю., Малышкина Д.А., Воронин Д.Н. Особенности продукции цитокинов, регулирующих активность естественных киллеров, у женщин с лейомиомой матки. Иммунология. 2023; 44 (2): 202-208. Б01: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-202-208
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Сотникова Н.Ю.; сбор и обработка материала - Малышкина Д.А., Воронин Д.Н.; статистическая обработка - Сотникова Н.Ю., Малышкина Д.А., Воронин Д.Н.; написание текста - Сотникова Н.Ю., Воронин Д.Н; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - Сотникова Н.Ю., Малышкина Д. А., Воронин Д.Н.
Для корреспонденции
Воронин Дмитрий Николаевич -кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России, Иваново, Российская Федерация E-mail: niimid.immune@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-2836-8694
Sotnikova N.Yu.1' 2, Malyshkina D.A.1' 2, Voronin D.N.1
The type of cytokines production that regulate NK activity in women with uterine leiomyoma
1 Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood by V.N. Gorodkov of the Ministry of Health of Russian Federation, 153045, Ivanovo, Russian Federation
2 Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of Russian Federation, 153045, Ivanovo, Russian Federation
Abstract
Introduction. Natural killer cells (NK) play an important role in the regulation of tumor growth. The control of NK activity is largely carried out by the microenvironment, in which cytokines play the main role.
The aim of the study was to evaluate the effect of IL-18, IL-27 and IL-35 regulating NK function in women with uterine leiomyoma (LMM).
Material and methods. The study involved 51 womens of reproductive age with symptomatic intramural LMM and 12 practically healthy women without this pathology. The level of cytokines IL-18, IL-27 and IL-35 in peripheral blood serum, endometrial tissue and myomatous nodes lysates was assessed by enzyme immunoassay.
Results. In women with LMM, the serum IL-18 level was lower compared to women without LMM. IL-27 in serum was detected only in 20/51 (39.2%) women with LMM. Women of reproductive age with LMM were characterized by a higher level of IL-27 in endometrial tissues than women without LMM. In the tissues of myomatous nodes, lower levels of all studied cytokines regulating the activity of NK were detected in comparison with those in the endometrium.
Conclusion. The presence of myomatous nodes affects the production of cytokines regulating the activation of NK in endometrial tissues, however, in the tissues of the myomatous nodes themselves, the production of cytokines, both with activating and inhibitory activity involved in the regulation of NK function, remains relatively low. Keywords: uterine leiomyoma; cytokines; IL-18; IL-27; IL-35; natural killers
Received 27.01.2023. Accepted 03.03.2023.
For citation: Sotnikova N.Yu., Malyshkina D.A., Voronin D.N. The type of cytokines production that regulate NK activity in women with uterine leiomyoma. Immunologiya. 2023; 44 (2): 202-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-202-208 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The concept and design ofthe study - Sotnikova N.Yu.; collection and processing of material -Malyshkina D.A., Voronin D.N.; statistical processing - Sotnikova N.Yu., Malyshkina D.A., Voronin D.N.; writing the text - Sotnikova N.Yu., Voronin D.N.; editing, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - Sotnikova N.Yu., Malyshkina D.A., Voronin D.N.
For correspondence
Voronin Dmitriy Nikolaevich -PhD, Senior Researcher of Ivanovo RIMC by V.N. Gorodkov, MOH of Russia, Ivanovo, Russian Federation E-mail: niimid.immune@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-2836-8694
Введение
Натуральные киллеры (НК) обладают уникальной способностью напрямую лизировать опухолевые, трансформированные, вирус-инфицированные и находящиеся в состоянии стресса клетки без стадии предварительной сенсибилизации и без ограничений по антигенам I класса главного комплекса гистосов-местимости (МНС) [1]. В связи с этим НК играют ведущую роль в противоопухолевом иммунном надзоре. Уровень их цитотоксичности в отношении измененных клеток организма во многом определяется репертуаром мембранных рецепторов [2, 3]. НК являются важными эффекторными клетками врожденного иммунитета [4]. В периферической крови преобладает популяция СВ16+СВ56аш-НК-клеток. Меньшая иммунорегуля-торная субпопуляция СВ16-СБ56Ы8И-НК-клеток экс-прессирует КЖб и перфорин лишь в небольшом количестве, обладает слабой цитотоксичностью, однако экспрессирует различные цитокиновые и хемокиновые рецепторы, что свидетельствует о важной роли цитоки-нов в жизнедеятельности НК, а именно в переходе НК с одной стадии дифференцировки в другую. Эти клетки являются основными продуцентами цитокинов в ответ на стимуляцию ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-15 и, таким образом,
могут регулировать иммунный ответ [5, 6]. После взаимодействия с клетками-мишенями СБ16+-НК-клетки начинают продуцировать большие количества цитокинов, включая ИФН-у. Регуляция активации НК в значительной степени определяется микроокружением, в котором находятся клетки, и одним из главных звеньев формируемого микроокружения миоматозного узла являются цитокины, напрямую влияющие на функции НК. Престимуляция НК-клеток различными цитокинами, включая ИЛ-12, ИЛ-18 и ИЛ-15, обеспечивает эффект памяти, который проявляется усилением функциональной активности после рестимуляции [7]. НК-клетки, инфильтрирующие опухоли, часто имеют сниженную функциональную активность. Последние данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки продуцируют многие супрессивные факторы, в том числе цитокины и другие медиаторы, негативно влияющие на НК-клетки.
Иммуносупрессивные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста в (ТФРР), ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-35, угнетают НК-клетки непосредственно и опосредовано за счет влияния на антиген-представля-ющие клетки (APC), регуляторные T-лимфоциты (Treg) и супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) [8].
Нарушенную за счет микроокружения функцию опухолевых НК-клеток можно восстановить, воздействуя стимулирующими цитокинами: ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-21 и ИФН-а. Некоторые из стимулирующих НК-цитокинов, например ИЛ-18 и ИЛ-12, могут оказывать кооперативный эффект [1]. Другие цитокины, такие как ИЛ-23 и ИЛ-27, могут усиливать или угнетать функцию НК в зависимости от действия дополнительных факторов, например острого или хронического воспаления [9].
В то же время действие таких важнейших цитоки-нов, как ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35, влияющих на функцию НК-клеток, при лейомиоме матки (ЛММ) до сих пор мало изучено. Данная патология - наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль половых органов у женщин репродуктивного возраста, которая оказывает неблагоприятное влияние на здоровье женщины, приводя к репродуктивным потерям и бесплодию. Понимание важной роли и характера действия каждого цитокина в регуляции противоопухолевого иммунитета является ключевым моментом для разработки новых иммунотерапевтических подходов к лечению ЛММ, включающих методы активации НК-клеток.
Материал и методы
Характеристика пациентов. Исследование проводилось на базе ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России. Все обследуемые женщины подписывали информированное согласие. Основная группа состояла из 51 женщины репродуктивного возраста [33,5 (30,0-36,0) лет] с симптомной интрамуральной ЛММ. 12 практически здоровых женщин сопоставимого возраста [33,5 (32,536,5) лет] составили группу сравнения. Исследование проведено в соответствии Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (WMA Declaration of Helsinki -Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013), Протоколом Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине (1999 г.) и действующими в Российской Федерации нормативными документами, регламентирующими порядок проведения исследований с привлечением добровольцев. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 2 от 01.11.2021).
Оценка концентрации цитокинов. Материалом для исследования цитокинов, влияющих на активность НК, служили образцы сыворотки периферической крови, биоптаты эндометрия и тканей миоматозных узлов, полученные от женщин репродуктивного возраста с ЛММ.
Периферическую венозную кровь у пациенток забирали при их поступлении в хирургическое отделение в первую фазу менструального цикла, а у женщин из группы сравнения периферическую венозную кровь забирали в рамках рутинного обследования, также в первую фазу менструального цикла.
Периферическую венозную кровь выдерживали до формирования полноценного сгустка, после чего кровь
центрифугировали при 1500 об/мин 10 мин. Сыворотку переносили в отдельную пробирку и хранили при -80 °С до проведения иммуноферментного анализа (ИФА).
У женщин с ЛММ образцы эндометрия были взяты из зоны проекции миоматозного узла во время оперативного вмешательства (на 5-7-й день менструального цикла) при раздельном диагностическом выскабливании на операционном столе. Фрагменты миоматозных узлов были получены от тех же женщин с ЛММ во время планового оперативного вмешательства.
У женщин группы сравнения эндометрий был взят во время пайпель-биопсии в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла (на 5-7-й день), проведенной в рамках обследования по поводу нарушения репродуктивной функции или с целью подбора метода контрацепции.
Биоптаты эндометрия и миоматозных узлов отмывали от крови, взвешивали и гомогенизировали с использованием гомогенизатора до полного растворения с буфером для лизиса клеток (Elisa cloud-clone, США) в соотношении 1 : 1 по весу. Полученные лизаты тканей маркировали и хранили при -80 °С до проведения ИФА.
В соответствии с инструкциями производителей проводили исследование содержания цитокинов в сыворотках крови, лизатах эндометрия и тканей миоматозных узлов методом ИФА: ИЛ-18 (Termo Fisher Scientific, Австрия), ИЛ-27 (Termo Fisher Scientific, Австрия), ИЛ-35 (Elisa cloud-clone, Австрия).
Статистический анализ. Полученные данные по концентрации цитокинов представлены в виде медианы, 25 и 75% процентилей [Me (Q25-Q75)], в сыворотке периферической крови в пг/мл. Показатели концентрации цитокинов в тканях эндометрия и миоматозных узлов пересчитывали в соответствии с разведением на 1 г ткани (пг/г ткани).
Уровень статистической значимости различий оценивали по критерию Манна-Уитни. Уровень статистической значимости различий между концентрациями цитокинов в эндометрии и миоматозных узлах оценивали по критерию Вилкоксона для зависимых групп для больших выборок. Сравнение качественных показателей проводилось по х2 с расчетом точного критерия Фишера. Корреляционные связи между показателями оценивали с помощью коэффициента Спирмена (г). Силу корреляционной связи оценивали по шкале Чеддока. Различия между показателями рассматривались как статистически значимые прир < 0,05.
Результаты
Было проведено исследование цитокинового профиля, влияющего на активность НК, на системном и локальном уровнях у женщин репродуктивного возраста с ЛММ. Результаты сравнительного анализа сывороточного содержания ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35 представлены в табл. 1.
Содержание ИЛ-18 было больше в сыворотке женщин без ЛММ в сравнении с пациентками с миома-тозными узлами (р = 0,006). ИЛ-27 детектировался в
Таблица 1. Концентрация цитокинов, регулирующих активность НК-клеток, в сыворотке периферической крови у женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки (ЛММ)
Показатель, пг/мл Женщины с ЛММ (n = 51) Женщины без ЛММ (n = 12)
ИЛ-18 0,2 (0,0-1,1) 21,0 (1,0-133,0), р = 0,006
ИЛ-27 0,0 (0,0-1,7) 0,0 (0,0-0,0), р = 0,01
ИЛ-35 55,7 (11,5-129,2) 41,4 (17,8-78,5), р = 0,35
Примечание. Здесь и в табл. 2: р - коэффициент статистической значимости различия показателей по критерию Манна-Уитни.
Таблица 2. Концентрация цитокинов, регулирующих активность естественных киллеров, в тканях эндометрия у женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки (ЛММ)
Показатель, пг/г ткани Женщины с ЛММ (n = 51) Женщины без ЛММ (n = 12)
ИЛ-18 282,2 (8,9-3191,0) 21,0 (13,8-121,8), р = 0,2
ИЛ-27 62,4 (33,9-104,0) 21,6 (8,5-36,2), р = 0,001
ИЛ-35 183,2 (81,9-357,8) 261,3 (35,0-697,8), р = 0,77
сыворотке только у 20/51 (39,2%) пациенток с ЛММ (р = 0,006). Соответственно в группе женщин с ЛММ значение верхнего порога данного показателя было выше, чем у женщин без ЛММ (р = 0,01). Мы не выявили значимых различий в сывороточном содержании ИЛ-35 между группами женщин репродуктивного возраста с ЛММ и без нее.
В эндометриальной ткани выявлялись более высокие уровни цитокинов, регулирующих активность НК, в сравнении с системным уровнем (табл. 2). Не выявлено значимых различий в содержании ИЛ-18 и ИЛ-35 в эндометрии женщин репродуктивного возраста с ЛММ и без нее. Отличительной особенностью женщин с ЛММ было более высокое содержание в ткани эндометрия ИЛ-27 (р = 0,001). У женщин с ЛММ также выявлена высокая корреляционная связь между содержанием ИЛ-18 и ИЛ-27 (0,87) в тканях эндометрия (р = 0,000).
В тканях миоматозных узлов выявлялись более низкие уровни всех изучавшихся цитокинов, регулирующих активность НК, в сравнении с таковым в эндометрии (табл. 3), а также была выявлена умеренная корреляционная связь (0,45) между содержанием ИЛ-27 в сыворотке периферической крови и тканях миоматоз-ных узлов (р = 0,000).
Обсуждение
Накапливающиеся данные литературы свидетельствуют о том, что цитокины играют очень важную роль в регуляции функциональной активности НК [10]. В нашем исследовании мы оценивали содержание цитокинов,
активирующих, угнетающих и способных двояко влиять на активность НК. У женщин репродуктивного возраста с ЛММ в сыворотке периферической крови были выявлены более низкие, чем у женщин без ЛММ, уровни ИЛ-18. Для женщин репродуктивного возраста с ЛММ было характерно более высокое содержание ИЛ-27 в эндометрии, чем в этой ткани у женщин без ЛММ.
ИЛ-18 является провоспалительным и иммунорегуля-торным цитокином семейства ИЛ-1, который продуцируется НК-клетками, макрофагами, дендритными клетками, фибробластами, активированными Т- и В-лимфоцитами [1]. Установлено, что ИЛ-18 может усиливать продукцию ИФН-у T- и НК-клетками [11]. В отличие от других цитокинов, передающих сигнал через сигнальный путь Jak/STAT, IL-18R в основном передает сигнал через адапторы MyD88 и TRAF6, ведущие к активации MAPK и NF-kB, хотя отмечена небольшая активация STAT3 [12]. В связи с этим ИЛ-18 обладает противоопухолевой активностью за счет индукции экспрессии Fas НК-клетками, а также продукции хемокинов и цитоки-нов, что ведет к локальному рекрутированию и активации дендритных клеток и эффекторных Т-лимфоцитов. ИЛ-18 индуцирует пролиферацию НК-клеток, а также экспрессию хемокиновых рецепторов, что позволяет им мигрировать во вторичные лимфоидные органы, ингибируя лимфогенное распространение опухолевых клеток [1]. В то же время некоторые исследования свидетельствуют о том, что ИЛ-18 может способствовать росту опухолей, усиливая инвазивность опухолевых клеток, ангиогенез и иммуносупрессию [13].
Таблица 3. Концентрация цитокинов, регулирующих активность естественных киллеров, в тканях миоматозных узлов у женщин репродуктивного возраста лейомиомой матки (ЛММ)
Показатель, пг/г ткани Миоматозные узлы (n = 51) Эндометрий (n = 51)
ИЛ-18 10,68 (6,17-21,58) 282,2 (8,9-3191,0), р = 0,0002
ИЛ-27 27,73 (0,00-70,83) 62,4 (33,9-104,0), р = 0,005
ИЛ-35 6,09 (2,24-85,14) 183,2 (81,9-357,8), р = 0,001
Примечание. р - коэффициент статистической значимости разности по критерию Вилкоксона для зависимых групп для больших выборок.
ИЛ-27 проявляет про- или противовоспалительные функции благодаря активации STAT1 или STAT3, соответственно. Стимулирующий эффект ИЛ-27 на НК-клетки требует взаимодействия с другими цитокинами, секретируемыми антиген-представляющими клетками, а именно ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-18 [1].
При противоопухолевом ответе ИЛ-27 примирует НК-клетки для воздействия ИЛ-18. В частности, ИЛ-27 индуцирует экспрессию Tbet, основного транскрипционного фактора, регулирующего продукцию ИФН-у НК-клетками, таким образом усиливая ИЛ-18-опосредованную секрецию ИФН-у [13, 14].
Повышенная секреция ИФН-у повышает экспрессию молекулы адгезии ICAM-1 клетками-мишенями, еще больше усиливая цитотоксическую активность НК-клеток [15]. В то же время, взаимодействуя с ИЛ-18, ИЛ-27 может усиливать противоопухолевую активность НК-клеток [16]. Наши данные о наличии выраженной прямой корреляционной связи между ИЛ-18 и ИЛ-27 также свидетельствуют о наличии единого ре-гуляторного механизма в контроле продукции данных цитокинов на уровне эндометрия. С другой стороны, имеются данные, что ИЛ-27 может оказывать опухоле-стимулирующий эффект за счет индукции супрессор-ных Tr1-клеток и стимулировать продукцию иммуно-супрессивных молекул, таких как ИЛ-10, T-клеточный иммуноглобулиновый и муциновый домен (TIM)-3, индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), CD39 и PD-L1 [17]. Эти данные подтверждают двойственную роль ИЛ-27 в противоопухолевом иммунитете. Выявленная умеренная корреляционная связь между содержанием ИЛ-27 в сыворотке периферической крови и тканях миоматоз-ных узлов скорее всего предполагает эффект, усиливающий рост опухоли, при ЛММ.
ИЛ-35 является членом семейства ИЛ-12 и, в отличие от других цитокинов, относится к чисто им-муносупрессивным молекулам, которые в основном экспрессируются Treg-клетками [18]. ИЛ-35 состоит из p35- и ЕЫ3-субъединиц. Связывание этого цитокина со своим рецептором IL-35R, состоящим из субъединиц IL-12RP2 и gp130, обеспечивает передачу сигналов через STAT1 и STAT4 [19].
Главным механизмом супрессивного действия ИЛ-35 является его способность угнетать пролиферацию и эффекторную активность Т-лимфоцитов [20]. В модели на мышах показано, что ИЛ-35 способствует индукции Treg [21]. Более того, ИЛ-35-индуцированные Treg в опухолевом микроокружении угнетают противоопухолевую активность CD4-, CD8- и НК-клеток за счет усиления продукции ТФРр и ИЛ-10.
У человека ИЛ-35 также способствует образованию индуцибельных Treg [22]. ИЛ-35 усиливает рост опухолей и их метастазирование за счет секреции макро-
фагами ИЛ-6 и гранулоцитарного колониестимулиру-ющего фактора (Г-КСФ) на фоне угнетения продукции ИФН-у, а также в результате участия во взаимодействии опухолевых и иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию иммуносупрессивного микроокружения [23].
В соответствии с этими наблюдениями было показано, что повышенный уровень ИЛ-35 в плазме пациентов с острой миелоидной лейкемией [24] и раком легких [25] ассоциируется с прогрессией заболевания. Учитывая иммуносупрессивную роль этого цитокина, блокада его гипотетически может служить основой для разработки терапевтических подходов в лечении опухолей [1]. Однако мы не отмечали существенных изменений в содержании ИЛ-35 ни в сыворотке крови, ни в эндометрии пациенток с ЛММ. Собранные данные согласуются с ранее полученными результатами о сдвиге в активации эндометриальных НК у пациенток с ЛММ [26].
Таким образом, стимулированные цитокинами НК могут иметь повышенную цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток. Однако микроокружение обычно содержит цитокины с различными свойствами, по-разному влияющими на активацию, пролиферацию, выживание и эффекторные функции НК-клеток.
Взаимодействие цитокинов может напрямую усиливать противоопухолевую активность НК-клеток с вовлечением как цитокинового, перфоринового, так и Fas-опосредованного апоптоза, а также комплексного взаимодействия ТЫ-лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов [27-29]. В то же время при разработке методов лечения опухолей с использованием цитокинов следует учитывать комбинированное действие иммуно-супрессивных факторов в отношении НК, продуцируемых опухолевым микроокружением [30, 31].
Мы можем предположить наличие специфического микроокружения, характерного для миоматозных узлов, которое влияет на функционирование иммунокомпе-тентных клеток, в первую очередь на локальном уровне. Для НК данные процессы более выражены на уровне эндометрия, расположенного в проекции миоматозного узла, чем непосредственно в тканях миоматозных узлов. Расширение наших представлений об эффектах и взаимодействии цитокинов поможет лучше понять патогенез ЛММ и обосновать подходы к разработке новых методов лечения.
Заключение
Наличие миоматозных узлов влияет на продукцию цитокинов, регулирующих активацию НК в тканях эндометрия, однако в тканях самих миоматозных узлов продукция цитокинов как с активирующей, так и с ингиби-рующей активностью остается сравнительно низкой.
■ Литература
1. Konjevio G.M., Vuletk A.M., Мщаск Martinovk K.M., mor environment. Cytokine. 2019; 117: 30-40. DOI: https://www.doi. Jurisic V.B. The role of cytokines in the regulation of NK cells in the tu- org/10.1016/j.cyto.2019.02.001
2. Хаматова А.А., Чеботарева Т.А., Балмасова И.П. Тканерези-дентные натуральные киллеры: особенности функционирования в матке и децидуальной оболочке. Иммунология. 2021; 42 (5): 574-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-5-574-580
3. Barrow A.D., Edeling M.A., Trifonov V., Luo J. et al. Natural Killer Cells Control Tumor Growth by Sensing a Growth Factor. Cell. 2018; 172 (3): 534-48. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.037
4. Montaldo E., Vacca P., Vitale C., Moretta F., et al. Human innate lymphoid cells. Immunol Lett. 2016; 179: 2-8. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.imlet.2016.01.007
5. Lanier L.L., Le A.M., Civin C.I., Loken M.R. et al. The relationship of CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression on human peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes. J Immunol. 1986; 136 (12): 4480-6. DOI: https://www.doi.org/doi.org/10.4049/jim-munol.136.12.4480
6. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. Review. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology. 2001; 22 (11): 633-40. DOI: https://www.doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9
7. Min-Oo G., Kamimura Y., Hendricks D.W., Nabekura T., et al. Natural killer cells: walking three paths down memory lane. Trends Immunol. 2013; 34 (6): 251-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.it.2013.02.005
8. Stojanovic A., Correia M.P., Cerwenka A. Shaping of NK cell responses by the tumor microenvironment. Cancer Microenviron. 2013; 6 (2): 135-46. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s12307-012-0125-8
9. Zwirner N.W., Domaica C.I. Cytokine regulation of natural killer cell effector functions. Biofactors. 2010; 36 (4): 274-88. DOI: https:// www.doi.org/10.1002/biof.107
10. Khalil M., Wang D., Hashemi E., Terhune S.S. et al. Implications of a 'Third Signal' in NK Cells. Cells. 2021; 10 (8): 1955. DOI: https:// www.doi.org/10.3390/cells10081955
11. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T., Yutsudo M. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. Nature. 1995; 37 8(6552): 88-91. DOI: https://www.doi.org/10.1038/378088a0
12. Lee J.K., Kim S.H., Lewis E.C., Azam T. et al. Differences in signaling pathways by IL-1beta and IL-18. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101 (23): 8815-20. DOI: https://www.doi.org/10.1073/pnas.0402 800101
13. Terme M., Ullrich E., Aymeric L., Meinhardt K. et al. Cancer-induced immunosuppression: IL-18-elicited immunoablative NK cells. Cancer Res. 2012; 72 (11): 2757-67. DOI: https://www.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-3379
14. Zwirner N.W., Ziblat A. Regulation of NK cell activation and effector functions by the IL-12 family of cytokines: The Case of IL-27. Front Immunol. 2017; 8: 25. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fim-mu.2017.00025
15. Wang R., Jaw J.J., Stutzman N.C., Zou Z. et al. Natural killer cell-produced IFN-y and TNF-a induce target cell cytolysis through up-regulation of ICAM-1. J Leukoc Biol. 2012; 91 (2): 299-309. DOI: https://www. doi.org/10.1189/jlb.0611308
16. Choi Y.H., Lim E.J., Kim S.W., Moon Y.W. et al. IL-27 enhances IL-15/IL-18-mediated activation of human natural killer cells. J Immuno-ther Cancer. 2019; 7 (1): 168. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s40425-019-0652-7
17. Pot C., Apetoh L., Awasthi A., Kuchroo V.K. Induction of regulatory Tr1 cells and inhibition of T(H)17 cells by IL-27. Semin Immunol. 2011; 23 (6): 438-45. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.smim.2011.08.003
18. Mirlekar B., Pylayeva-Gupta Y. IL-12 Family cytokines in cancer and immunotherapy. Cancers (Basel). 2021; 13 (2): 167. DOI: https:// www.doi.org/10.3390/cancers13020167
19. Collison L.W., Delgoffe G.M., Guy C.S., Vignali K.M. et al. The composition and signaling of the IL-35 receptor are unconventional. Nat Immunol. 2012; 13 (3): 290-9. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ni.2227
20. Collison L.W., Vignali D.A. Interleukin-35: odd one out or part of the family? Immunol Rev. 2008; 226: 248-62. DOI: https://www.doi. org/10.1111/j.1600-065X.2008.00704.x
21. Olson B.M., Sullivan J.A., Burlingham W.J. Interleukin 35: a key mediator of suppression and the propagation of infectious tolerance. Front Immunol. 2013; 4: 315. DOI: https://www.doi.org/10.3389/ fimmu.2013.00315
22. Zhang N., Dai H., Dong X., Liu W. et al. Level of interleukin-35 in patients with idiopathic membranous nephropathy and its predictive value for remission time. Frontiers in Immunology. 2022; 926: 368-81. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2022.926368
23. Liu K., Huang A., Nie J., Tan J. et al. IL-35 Regulates the Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021; 12: 683332. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2021.683332
24. Wu H., Li P., Shao N., Ma J. et al. Aberrant expression of Treg-associated cytokine IL-35 along with IL-10 and TGF-p in acute myeloid leukemia. Oncol Lett. 2012; 3 (5): 1119-23. DOI: https://www.doi. org/10.3892/ol.2012.614
25. Gu X., Tian T., Zhang B., Liu Y. et al. Elevated plasma inter-leukin-35 levels predict poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Tumour Biol. 2015; 36 (4): 2651-6. DOI: https://www.doi. org/10.1007/s13277-014-2887-8
26. Малышкина А.И., Воскресенская Д.Л., Воронин Д.Н., Анциферова Ю.С., и др. Иммунные механизмы регуляции роста миомы матки. Акушерство и гинекология. 2020; 2: 111-15. DOI: https://www. doi.org/dx.doi.org/10.18565/aig.2020.2.111-115
27. Fehniger T.A., Cooper M.A. Harnessing NK cell memory for cancer immunotherapy. Trends Immunol. 2016; 37 (12): 877-88. DOI: https:// www.doi.org/10.1016/j.it.2016.09.005
28. Ames E., Murphy W.J. Advantages and clinical applications of natural killer cells in cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63 (1): 21-8. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00262-013-1469-8
29. Romee R., Rosario M., Berrien-Elliott M.M., Wagner J.A. et al. Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2016; 8 (357): 357ra123. DOI: https://www.doi.org/10.1126/scitranslmed.aaf2341
30. Vacchelli E., Bloy N., Aranda F., Buquye A. et al. Trial Watch: Immunotherapy plus radiation therapy for oncological indications. Onco-immunology. 2016; 5 (9): e1214790. DOI: https://www.doi.org/10.1080Z2 162402X.2016.1214790
31. Setrerrahmane S., Xu H. Tumor-related interleukins: old validated targets for new anti-cancer drug development. Mol Cancer. 2017; 16 (1): 153. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12943-017-0721-9. PMID: 28927416
■ References
1. Konjevic G.M., Vuletic A.M., Mirjacic Martinovic K.M., Juri-sic V.B. The role of cytokines in the regulation of NK cells in the tumor environment. Cytokine. 2019; 117: 30-40. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.cyto.2019.02.001
2. Khamatova A.A., Chebotareva T.A., Balmasova I.P. Tissue-resident natural killer cells: features of functioning in the uterus and deci-dual membrane. Immunologiya. 2021; 42 (5): 574-80. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-5-574-580 (in Russian)
3. Barrow A.D., Edeling M.A., Trifonov V., Luo J., et al. Natural Killer Cells Control Tumor Growth by Sensing a Growth Factor. Cell. 2018; 172 (3): 534-48. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.037
4. Montaldo E., Vacca P., Vitale C., Moretta F., et al. Human innate lymphoid cells. Immunol Lett. 2016; 179: 2-8. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.imlet.2016.01.007
5. Lanier L.L., Le A.M., Civin C.I., Loken M.R., et al. The relationship of CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression on hu-
man peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes. J Immunol. 1986; 136 (12): 4480-6. DOI: https://www.doi.org/doi.org/10.4049/jim-munol.136.12.4480
6. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. Review. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology. 2001; 22 (11): 633-40. DOI: https://www.doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9
7. Min-Oo G., Kamimura Y., Hendricks D.W., Nabekura T., et al. Natural killer cells: walking three paths down memory lane. Trends Immunol. 2013; 34 (6): 251-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016Zj.it2013. 02.005
8. Stojanovic A., Correia M.P., Cerwenka A. Shaping of NK cell responses by the tumor microenvironment. Cancer Microenviron. 2013; 6 (2): 135-46. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s12307-012-0125-8
9. Zwirner N.W., Domaica C.I. Cytokine regulation of natural killer cell effector functions. Biofactors. 2010; 36 (4): 274-88. DOI: https:// www.doi.org/10.1002/biof.107
10. Khalil M., Wang D., Hashemi E., Terhune S.S., et al. Implications of a Third signal in NK cells. Cells. 2021; 10 (8): 1955. DOI: https://www. doi.org/10.3390/cells10081955
11. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T., Yutsudo M. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. Nature. 1995; 37 8 (6552): 88-91. DOI: https://www.doi.org/10.1038/378088a0
12. Lee J.K., Kim S.H., Lewis E.C., Azam T., et al. Differences in signaling pathways by IL-1beta and IL-18. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101 (23): 8815-20. DOI: https://www.doi.org/10.1073/pnas.0402800101
13. Terme M., Ullrich E., Aymeric L., Meinhardt K., et al. Cancer-induced immunosuppression: IL-18-elicited immunoablative NK cells. Cancer Res. 2012; 72 (11): 2757-67. DOI: https://www.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-3379
14. Zwirner N.W., Ziblat A. Regulation of NK cell activation and effector functions by the IL-12 family of cytokines: The Case of IL-27. Front Immunol. 2017; 8: 25. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2017.00025
15. Wang R., Jaw J.J., Stutzman N.C., Zou Z., et al. Natural killer cell-produced IFN-y and TNF-a induce target cell cytolysis through up-regulation of ICAM-1. J Leukoc Biol. 2012; 91 (2): 299-309. DOI: https:// www.doi.org/10.1189/jlb.0611308
16. Choi Y.H., Lim E.J., Kim S.W., Moon Y.W. et al. IL-27 enhances IL-15/IL-18-mediated activation of human natural killer cells. J Immuno-ther Cancer. 2019; 7 (1): 168. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s40425-019-0652-7
17. Pot C., Apetoh L., Awasthi A., Kuchroo V.K. Induction of regulatory Tr1 cells and inhibition of T(H)17 cells by IL-27. Semin Immunol. 2011; 23 (6): 438-45. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.smim.2011.08.003
18. Mirlekar B., Pylayeva-Gupta Y. IL-12 Family cytokines in cancer and immunotherapy. Cancers (Basel). 2021; 13 (2): 167. DOI: https:// www.doi.org/10.3390/cancers13020167
19. Collison L.W., Delgoffe G.M., Guy C.S., Vignali K.M., et al. The composition and signaling of the IL-35 receptor are unconventional. Nat Immunol. 2012; 13 (3): 290-9. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ni.2227
20. Collison L.W., Vignali D.A. Interleukin-35: odd one out or part of the family? Immunol Rev. 2008; 226: 248-62. DOI: https://www.doi. org/10.1111/j.1600-065X.2008.00704.x
21. Olson B.M., Sullivan J.A., Burlingham W.J. Interleukin 35: a key mediator of suppression and the propagation of infectious tolerance.
Сведения об авторах
Сотникова Наталья Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. клинической иммунологии ФГБУ «ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России; проф. кафедры патофизиологии и иммунологии ФГБОУ ВО ИГМА Минздрава России, Иваново, Российская Федерация
E-mail: niimid.immune@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-0608-0692
Малышкина Дарья Андреевна - аспирант каф. акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «ИвНИИ МиД им. В.Н. Город-кова» Минздрава России; ассистент кафедры акушерства и гинекологии, медицинской генетики ФГБОУ ВО ИГМА Минздрава России, Иваново, Российская Федерация
E-mail: niimid.immune@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1200-3570
Воронин Дмитрий Николаевич - канд. мед. наук, старший научный сотр. лаб. клинической иммунологии ФГБУ «ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России, Иваново, Российская Федерация E-mail: niimid.immune@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-2836-8694
Front Immunol. 2013; 4: 315. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu. 2013.00315
22. Zhang N., Dai H., Dong X., Liu W., et al. Level of interleukin-35 in patients with idiopathic membranous nephropathy and its predictive value for remission time. Frontiers in Immunology. 2022; 926: 368-81. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2022.926368
23. Liu K., Huang A., Nie J., Tan J., et al. IL-35 Regulates the Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021; 12: 683332. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2021.683332
24. Wu H., Li P., Shao N., Ma J., et al. Aberrant expression of Treg-associated cytokine IL-35 along with IL-10 and TGF-p in acute myeloid leukemia. Oncol Lett. 2012; 3 (5): 1119-23. DOI: https://www.doi. org/10.3892/ol.2012.614
25. Gu X., Tian T., Zhang B., Liu Y., et al. Elevated plasma inter-leukin-35 levels predict poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Tumour Biol. 2015; 36 (4): 2651-6. DOI: https://www.doi. org/10.1007/s13277-014-2887-8
26. Malyshkina A.I., Voskresenskaya D.L., Voronin D.N., Antsifero-va Y.A., et al. Immune mechanisms of regulating the growth of uterine leiomyoma. Akusherstvo i Ginekologiya. 2020; 2: 111-115. DOI://dx.doi. org/10.18565/aig.2020.2.111-115. (in Russian)
27. Fehniger T.A., Cooper M.A. Harnessing NK cell memory for cancer immunotherapy. Trends Immunol. 2016; 37 (12): 877-88. DOI: https:// www.doi.org/10.1016/j.it.2016.09.005
28. Ames E., Murphy W.J. Advantages and clinical applications of natural killer cells in cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63 (1): 21-8. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00262-013-1469-8
29. Romee R., Rosario M., Berrien-Elliott M.M., Wagner J.A., et al. Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2016; 8 (357): 357ra123. DOI: https://www.doi.org/10.1126/scitranslmed.aaf2341
30. Vacchelli E., Bloy N., Aranda F., Buquye A., et al. Trial Watch: Immunotherapy plus radiation therapy for oncological indications. Onco-immunology. 2016; 5 (9): e1214790. DOI: https://www.doi.org/10.1080Z2 162402X.2016.1214790
31. Setrerrahmane S., Xu H. Tumor-related interleukins: old validated targets for new anti-cancer drug development. Mol Cancer. 2017; 16 (1): 153. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12943-017-0721-9. PMID: 28927416
Authors' information
Sotnikova Natalia Yurjevna - MD, PhD, Prof., Head of the Clinical Immunology Lab., Ivanovo RIMC by VN. Gorodkov, MOH of Russia; Prof. of the Pathophysio-logy and Immunology Chair, ISMA, MOH of Russia, Ivanovo, Russian Federation E-mail: niimid.immune@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-0608-0692
Malyshkina Daria Andreevna - Postgraduate Student of the Obstetrics and Gynecology, Neonatology, Ane-sthesiology and Resuscitation Chair, Ivanovo RIMC by V.N. Gorodkov, MOH of Russia; Assistant of the Obstetrics and Gynecology, Medical Genetic Chair, ISMA, MOH of Russia, Ivanovo, Russian Federation E-mail: niimid.immune@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1200-3570
Voronin Dmitry Nikolaevich - PhD, Senior Researcher of the Clinical Immunology Lab., Ivanovo RIMC by VN. Gorodkov, MOH of Russia, Ivanovo, Russian Federation E-mail: niimid.immune@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-2836-8694
